Предикторы клинического течения и эффективности лечения акромегалии (по материалам Московского регистра)

Резюме

Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество продолжительность жизни пациентов. Сложность курации акромегалии обусловлена множественностью патоморфологических вариантов аденом гипофиза, секретирующих гормон роста, отличающихся по степени клеточной специализации, агрессивности интракраниального роста и чувствительности к назначенному лечению. Отсутствие дифференцированного подхода при выборе лечебной стратегии существенно снижает эффективность лечебных мероприятий. В связи с этим актуален поиск клинико-лабораторных предикторов, позволяющих прогнозировать клиническое течение и эффективность лечения акромегалии.

Цель исследования - анализ отдаленных результатов первичной (ПМТ) и вторичной медикаментозной терапии (ВМТ) с выделением клинико-лабораторных маркеров, определяющих особенности течения заболевания и влияющих на эффективность лечебных мероприятий, включая долговременное использование аналогов соматостатина 1-й генерации (АС1).

Материал и методы. Обследованы 484 пациента (138 мужчин и 346 женщин), включенных в Московский регистр больных акромегалией. ПМТ использовали у 217 (42 мужчин и 175 женщин), ВМТ - у 267 (96 мужчин и 171 женщины) пациентов в среднем через 4 (6) лет после нерадикальной трансназальной аденомэктомии. В качестве фармакотерапии применяли АС1 (пролонгированные формы ланреотида и октреотида у 252 и 191 пациента соответственно), а также селективный агонист дофамина каберголин в качестве первичной или комбинированной медикаментозной терапии (МТ). Средняя длительность МТ составила 68 (48) мес [М (s)] с максимумом до 187 мес (16 лет). Адекватность фармакотерапии оценивали по снижению уровня инсулиноподобного ростового фактора1 (ИРФ1) на фоне лечения, времени наступления биохимической ремиссии [снижения уровня ИРФ1 до или ниже верхней возрастной нормы (ВВН)], а также по длительности эффективного и неэффективного лечения. Контрольными точками чувствительности к АС1 были величина и процент снижения ИРФ1 от исходного уровня через 3 и 12 мес лечения АС1. На основании полученных данных был проведен ретроспективный анализ исходных клинических, лабораторных и функциональных признаков с целью выявления валидных маркеров, позволяющих прогнозировать эффективность МТ.

Результаты и обсуждение. В результате проведенного лечения совокупный ИРФ1 индекс (ИРФ1/ВВН) снизился в сторону безопасных значений [с 2,6 (1,2) до 1,1 (0,7) М (s), р=0,001]. Однако стойкая биохимическая ремиссия (ИРФ1 индекс 1) была достигнута лишь у 242 (49,3%) больных (при ПМТ и ВМТ в 46 и 54% случаев соответственно). Выявлено, что возраст установления диагноза, мужской пол, исходные уровни гормона роста и ИРФ1, размер аденомы гипофиза, чувствительность к кратковременному лечению АС1 являются прогностическими факторами эффективности длительной фармакотерапии. Установлено, что величина снижения уровня ИРФ1 через 3 мес лечения коррелирует с уровнем ИРФ1 через 12 мес, итоговым ИРФ1 индексом, а также с длительностью эффективного и неэффективного лечения АС1. Предложенная балльная шкала клинико-лабораторных предикторов позволяет оценить характер течения заболевания и перспективность длительной МТ.

Заключение. Использование отрезных точек (содержание ИРФ-1 через 3 и 12 мес лечения АС1), а также предикторной шкалы позволяет прогнозировать отдаленные результаты МТ и проводить своевременную коррекцию лечебного пособия.

Ключевые слова:акромегалия, соматотропиномы, медикаментозное лечение, аналоги соматостатина, прогностические маркеры

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Пронин Е.В., Пронин В.С. Предикторы клинического течения и эффективности лечения акромегалии (по материалам Московского регистра) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. C. 26-38. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-3-26-38

Акромегалия представляет собой хроническое полиорганное заболевание, при котором качество и продолжительность жизни пациентов непосредственно зависят от своевременной диагностики и адекватности проводимого лечения. Скрытое течение и запоздалая диагностика повышают экспозицию патологической гиперсекреции гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), способствуя развитию в организме необратимых системных и метаболических изменений, негативно влияющих на выживаемость [1, 2]. Существовавшее ранее упрощенное представление об этиопатогенезе акромегалии (одно заболевание - одна опухоль) в настоящее время подвергается активной ревизии, поскольку достоверно доказана множественность патоморфологических, а следовательно, и клинических вариантов опухолевого развития. На сегодняшний день установлено, что акромегалия представляет собой синдром, включающий различные наследственные и спорадические морфологические формы ГР-секретирующих опухолей гипофиза (соматотропином), отличающиеся по степени клеточной специализации, агрессивности интракраниального роста и чувствительности к назначенному лечению [3, 4]. В силу синдромальной полиэтиологичности акромегалии эффективность ее лечения зависит от учета возрастных, клинических и патоморфологических особенностей заболевания, определяющих логистику мультидисциплинарного подбора персонализированных лечебных мероприятий.

Среди ГР-секретирующих аденом выделяют густогранулированные опухоли, состоящие из эозинофильных клеток; слабогранулированные опухоли, образующиеся из хромофобных клеток; смешанные ГР-пролактин-секретирующие (сома-топролактиномы, маммосоматотропиномы), а также семейство низкодифференцированных аденом (опухоли из ацидофильных стволовых клеток, плюригормональные аденомы I и II типов, атипичные аденомы и т.д.). Проведенные клинико-патологические исследования показали, что каждый морфотип отличается определенным клиническим сценарием опухолевого развития, степенью агрессивности интракраниального роста и чувствительностью к традиционному лечению. Наиболее проблемными для курации остаются агрессивные опухоли, составляющие примерно 10% всех гипофизарных неоплазий и характеризующиеся радиологическими и гистопатологическими признаками инвазии, повышенной пролиферативной активностью, резистентностью к стандартной терапии и рецидивирующим течением [5, 6].

Современная методология лечения акромегалии включает в приоритетной последовательности 3 различные модальности: транссфеноидальную хирургию, медикаментозное лечение и лучевую терапию, причем, как правило, доминируют комбинированные схемы лечения. По сравнению с клиническими рекомендациями 1980-х гг. отмечаются кардинальные изменения в лечебной парадигме акромегалии, проявляющиеся в существенном сокращении вклада лучевого пособия (с 70 до 8%) и поступательном увеличении числа больных (до 40-54%), получающих первичную медикаментозную терапию (ПМТ). Во многом это произошло благодаря внедрению в клиническую практику аналогов соматостатина (АС) 1-й генерации (АС1), доля которых среди используемых при акромегалии лекарственных препаратов в настоящее время составляет около 81%. Изменилась и схема вторичной медикаментозной терапии (ВМТ), в которой доля комбинированного использования АС1 с пэгвисомантом увеличилась с 20 до 54% [7, 8].

Эндоскопическая транссфеноидальная аденомэктомия является приоритетным методом лечения акромегалии, эффективность которого зависит от размеров и степени инвазивности гипофизарных опухолей в кавернозный синус, квалификации нейрохирурга и оснащенности лечебного учреждения. Радикальная аденомэктомия, способствующая полной ремиссии акромегалии, наблюдается в среднем в 34-85% случаев (75-90% при микроаденомах и 45-70% при макроаденомах) и реже наблюдается у молодых пациентов с инвазивной макроаденомой и высокой секреторной активностью. По данным Французского регистра, пропорция пациентов с нормальным послеоперационным уровнем ИРФ-1 у больных с микро- и макроаденомами составляет 60 и 42% соответственно [9].

Хирургическое пособие является более эффективным средством, чем первичная фармакотерапия с процентом ремиссии до 67 против 45. При этом возможность электронномикроскопического и иммуногистохимического изучения послеоперационного материала может дать дополнительную информацию о морфологическом строении и рецепторном фенотипе опухоли, что полезно для выбора персонализированной программы вторичного лечебного пособия. К негативным прогностическим факторам нейрохирургического вмешательства относятся молодой возраст при постановке диагноза, высокое исходное содержание ГР и ИРФ-1, большие размеры опухоли и ее ускоренный рост, инвазия в твердую мозговую оболочку и кавернозный синус, эрозия дна турецкого седла, выявление при гистологическом исследовании слабогранулированной опухоли. Даже при квалифицированном оперативном лечении рецидивирующий рост у данной категории пациентов через 5 и 10-15 лет наблюдается в 5 и 10% случаев соответственно, что указывает на необходимость пожизненного динамического контроля. Как показывает клиническая практика, около половины прооперированных пациентов с эндоэкстраселлярными опухолями гипофиза нуждаются во вторичной медикаментозной или лучевой терапии в связи с наличием остаточной опухолевой ткани и сохраняющейся активностью заболевания [8].

Медикаментозная терапия. Первичная фармакотерапия рекомендуется пациентам с плохой хирургической перспективой и высоким периоперационным риском. В последнем случае нередко используется предоперативное медикаментозное лечение для улучшения соматического статуса пациента и снижения рисков анестезиологических осложнений (отек гортани, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия и т.д.). Однако, как правило, используется ВМТ, схема и длительность которой определяются эффективностью, переносимостью и доступностью лекарственных препаратов.

На сегодняшний день известны 3 класса фармакологических препаратов, использующихся при лечении акромегалии. К 1-му классу относятся синтетические АС, воздействующие непосредственно на соматостатиновые рецепторы аденоматозных клеток, способствуя супрессии секреции ГР и уменьшению опухолевого объема. Наиболее распространенные препараты этого класса (октреотид и ланреотид), входящие в группу АС1, преимущественно воздействуют на 2-й подтип соматостатино-вых рецепторов (ССР). Другой задействованный в клинической практике мультилигандный препарат пасиреотид относится к АС 2-й генерации (АС2) и преимущественно связывается с 5-м подтипом ССР. Фармакологическое подавление 2-го и/или 5-го подтипов ССР блокирует секреторную и пролиферативную активность опухолевых клеток, предотвращая прогрессирование масс-эффекта.

Как показали проспективные наблюдения, эффективность использования АС непосредственно зависит от рецепторного фенотипа опухолевых клеток различных ГР-секретирующих аденом гипофиза. Наибольшая чувствительность к АС1 наблюдается в опухолях, состоящих из густогранулированных эозинофильных клеток с доминирующим наличием 2-го подтипа ССР. Меньшая представленность ССР 2-го типа и соответственно меньшая чувствительность к АС1 регистрируется при промежуточном морфологическом типе, при котором стойкая нормализация гормональной секреции требует повышенных доз АС1. Напротив, опухоли, состоящие из слабогранулированных хромофобных клеток, а также смешанные опухоли отличаются резистентностью к АС1, поскольку преимущественно экспрессируют 5-й подтип ССР и в силу особенности рецепторного фенотипа проявляют чувствительность к АС2. При использовании АС1 в качестве первичной или вторичной фармакотерапии биохимический контроль достигается в среднем в 30-60% случаев. Значимое уменьшение объема опухоли (≥20%) наблюдается у 63-79% больных, в большей степени при ПМТ. Описана прямая корреляция между биохимической чувствительностью к АС1 и уменьшением объема опухолевой ткани. Исходное высокое содержание ГР и ИРФ-1, а также большие размеры опухоли указывают на низкую чувствительность к АС1. В связи с этим предварительная субтотальная хирургическая резекция может считаться дополнительной мерой для повышения чувствительности к препаратам. Как показали сравнительные исследования, эффективность использования АС существенно повышается после хирургической резекции, что проявляется в увеличении доли больных с безопасным уровнем ИРФ-1 с 42 до 89%. Успешное комбинирование хирургического и медикаментозного пособий способствовало существенному повышению продолжительности жизни пациентов [10-13].

Использование синтетического АС2 пасиреотида рекомендуется в случае резистентности к АС1. В отличие от октреотида, пасиреотид в 7 раз меньше влияет на активность 2-го и в 40-100 раз больше - на активность 5-го подтипа ССР. По итогам клинического исследования PAOLA было показано, что перевод пациентов, резистентных к АС1, на пасиреотид ЛАР способствовала достижению биохимического контроля у 54% больных. К показаниям для назначения пасиреотида относятся: резистентность к АС1 (или их непереносимость); наличие клинически агрессивной опухоли (особенно у молодых пациентов); интолерантность монотерапии пэгвисомантом; выраженная краниалгия. В вышеупомянутом исследовании PAOLA уменьшение объема >25% наблюдалось у 15% пациентов. Негативным побочным эффектом препарата было ухудшение углеводного обмена у 63% больных, это потребовало дополнительной коррекции (использование метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа или агонистов глюкагоноподобного пептида 1-го типа) [14].

Агонист дофамина (аД) каберголин также оказывает супрессивное действие на секрецию ГР. Поскольку препарат направленно подавляет продукцию пролактина, одной из фармакологических ниш его использования при акромегалии являются смешанные (ГР-пролактин-секретирующие опухоли). Также монотерапия каберголином рекомендуется при соматотропиномах с небольшой гормональной активностью, при этом контроль наблюдается в 36% случаев. По данным Bollerslev и соавт., при комбинации каберголина с АС1 безопасный уровень ГР и ИРФ-1 достигается в 75 и 55% случаев [7, 9].

В последние годы возможности фармакотерапии синдрома акромегалии были расширены благодаря появлению принципиально нового лекарственного препарата - пэгвисоманта, способного блокировать биологическое действие нативного ГР, обеспечивая стойкую биохимическую ремиссию заболевания. Препарат представляет собой генно-инженерный аналог эндогенного ГР человека с 9 мутациями. Произведенные аминокислотные замены способствуют разнонаправленному изменению связывания с различными субъединицами рецептора ГР (повышению аффинности с одной субъединицей и блокированию связывания с другой), препятствуя, таким образом, процессу димеризации рецептора и внутриклеточной трансдукции сигнала. В итоге путем конкурентного ингибирования препарат блокирует биологическое действие ГР в периферических тканях и органах, способствуя, несмотря на сохраняющееся повышенное содержание ГР в крови, стойкому снижению уровня ИРФ-1 и профилактике осложнений. В связи с периферическим действием титрация дозы препарата осуществляется по уровню ИРФ-1.

Использование пэгвисоманта рекомендуется больным акромегалией с агрессивным течением заболевания после нерадикальной аденомэктомии, неэффективной лучевой терапии, при наличии резистентности к АС1 и АС2. Своевременное добавление препарата позволяет избежать повторного оперативного вмешательства, радиохирургического лечения или назначения избыточно высоких доз АС. Совместное использование пегвисоманта с АС (или аД) дает возможность повысить эффективность и уменьшить суммарную терапевтическую дозу препаратов. В редких случаях при невозможности или наличии противопоказаний к операции препарат может использоваться в качестве первичной терапии. При монотерапии пэгвисомантом нормализация уровня ИРФ-1 наблюдалась в 75% случаев [15].

Лучевая терапия является 3-й линией лечения акромегалии, используемой при неэффективности, неперспективности, непереносимости или недоступности иных методов контроля. Ее целью является деструкция опухолевых клеток для предотвращения их секреторной и пролиферативной активности. При стереотаксической радиохирургии кумулятивная ремиссия через 6, 12, 24 и 60 мес после облучения наблюдалась у 14, 23, 50 и 88% больных соответственно. Прогностическими факторами успешной лучевой терапии являются пациент-зависимые (старший возраст, малый промежуток между хирургическим и лучевым лечением, наличие густогранулированных аденом, временное прекращение супрессивного лечения до сеанса облучения) и лучевые (высокая пограничная доза радиации, высокая максимальная доза, облучение всего турецкого седла и кавернозного синуса) маркеры. Среди осложнений данного пособия упоминаются ятрогенный гипопитуитаризм, оптическая нейропатия, вторичные опухоли, цереброваскулярные заболевания, лучевые некрозы и нейрокогнитивные расстройства, заведомо снижающие качество и продолжительность жизни. По данным Cohen-Inbar и соавт. [16], через 3, 5 и 10 лет после стереотаксической радиохирургии постлучевая гипофизарная недостаточность наблюдается у 2, 12 и 26% облученных больных соответственно. Лучевая терапия не показана при больших инвазивных аденомах и для опухолей, прилежащих к хиазме [17].

Наиболее эффективные способы и схемы лечения акромегалии, включающие комбинированное использование хирургического, медикаментозного и лучевого пособий, закреплены в международных консенсусных соглашениях, следование которым способствовало увеличению числа больных, достигших контроля заболевания, до 75%. Однако, несмотря на использование современных технологий, сохраняется относительно высокий процент больных, не достигших контроля акромегалии и имеющих высокий риск прогрессирования системных осложнений. Недостаточная эффективность лечебных мероприятий, не учитывающих клинико-патологическое разнообразие ГР-секретирующих аденом, в первую очередь касается АС1, результативность применения которых в неселективной выборке обычно не превышает 50% [11, 18].

Скромные итоги отнюдь не компрометируют сами препараты, а лишь указывают на ошибочность использования единого шаблона при их назначении. Если эффективность действия пролонгированных форм октреотида и ланреотида зависит от выраженности экспрессии 2-го подтипа ССР, наивно ждать положительных результатов в случаях, когда данный подтип полностью отсутствует на поверхности опухолевых клеток. Такая практика только повышает длительность активной стадии, создавая условия для развития осложнений и дальнейшего снижения качества жизни. Неслучайно, что в селективных (чувствительных к АС1) группах эффективность фармакотерапии намного выше.

Следует подчеркнуть, что основная масса больных акромегалией состоит из лиц среднего и пожилого возраста, имеющих вследствие, как правило, запоздалой диагностики дополнительный набор системных и метаболических нарушений, что априори снижает прогноз полного восстановления утраченного здоровья. Важно учитывать и то обстоятельство, что в силу возрастных и соматических обстоятельств, особенностей опухолевого роста и, наконец, желания больного немалая их часть будет нуждаться в пожизненной ПМТ, адекватность которой напрямую зависит от степени чувствительности опухолевых клеток к супрессивному действию АС1. Последнее представляется также важным при использовании АС1: пролонгированных форм октреотида и ланреотида - в качестве предоперационного лечения (с целью уменьшения размера опухоли, создания условий для интубации, улучшения соматического статуса). Во всех этих случаях неправильный выбор препарата (без предварительного учета чувствительности) будет нивелировать реальные преимущества лечебного пособия [6, 18, 19].

Качественная диагностика акромегалии, являющаяся залогом эффективного лечения, должна предоставлять клиницисту наиболее полную информацию не только о конкретном пациенте, но и об особенностях опухолевого морфотипа, определяющего сценарий развития заболевания и лечебную стратегию.

Пациент-ориентированная диагностика включает клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.

1. Клиническое обследование: [возраст (паспортный, диагноза, дебюта)], пол, жалобы, анамнез заболевания [включая исходные уровни ГР, ИРФ-1, размеры (объем), направление экстраселлярного роста опухоли гипофиза, состояние зрительных функций, характер и эффективность предшествующего лечения], длительность активной стадии, выраженность соматических и обменных нарушений.

2. Лабораторное обследование: повторное определение уровня ИРФ-1, наименьшей величины уровня ГР в процессе проведения орального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (ГР-надир), содержание тропных и периферических гормонов (для исключения сочетанных опухолей, синдромов МЭН 1 и МЭН 4, а также парциальной гипофизарной недостаточности вследствие интракраниальной компрессии), биохимическое обследование для оценки метаболического статуса. С учетом возрастных колебаний физиологического уровня ИРФ-1 для унификации сравнительных клинических данных у больных акромегалией предложено использовать показатель превышения уровня ИРФ-1 верхней возрастной нормы (ВВН), вычисляемый по формуле: концентрация ИРФ-1/ВВН. W. Liu и соавт. предложили именовать этот показатель "ИРФ-1 индекс" [12].

3. Инструментальное обследование: МРТ с контрастным усилением [размер (объем) аденомы, расположение (эндоселлярное, эндоэкстраселлярное) и направление опухолевого роста (супралатероинфраселлярное)], офтальмологическое обследование (глазное дно, периметрия).

На основании полученной информации можно получить представление об истории развития заболевания, выраженности секреторной и пролиферативной активности опухоли, характере локальных и системных нарушений, что является важным для принятия решений о срочности патогенетической и симптоматической терапии и оценки периоперационного риска.

Прямое или опосредованное определение опухолевого морфотипа требует привлечения более сложных технологий, среди которых активно обсуждаются:

■ определение интенсивности опухолевого сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях (гипо-, изо-, гиперинтенсивное);

■ гистологический и иммуногистохимический анализ удаленного материала: степень гранулирования, наличие фибриновых отложений, характер экспрессии соматостатиновых и дофаминовых рецепторов, величина индекса пролиферации Ki-67 и т.д.;

■ прогностическая значимость оценочных проб [внутривенное или внутримышечное введение октреотида (или сигнифора)] с определением величины ГР или ИРФ-1-надира для косвенной оценки характера рецепторной экспрессии.

Установление конкретного фенотипа соматотропиномы необходимо, поскольку он определяет степень агрессивности развития опухолевого процесса и эффективность программы персонализированного лечения. Исследования, посвященные изучению ассоциации между особенностями рецепторной экспрессии и терапевтической эффективностью АС1, показали достоверно большую клиническую чувствительность у пациентов с высокой экспрессией 2-го подтипа ССР (50-53%) по сравнению с пациентами, обладающими умеренной (15-20%) или негативной (0%) экспрессией. Эти особенности чувствительности не зависели от первичного или вторичного характера медикаментозной терапии (МТ). Результаты оценочного теста с октреотидом также были наиболее убедительными при высокой экспрессии 2-го подтипа ССР по сравнению с низкой. Таким образом, проведенные исследования подтверждают, что отсутствие или низкий уровень экспрессии 2-го подтипа ССР имеет сильную корреляцию с неэффективностью лекарственной терапии, в то время как его высокая экспрессия коррелирует с удачными результатами лечения [6, 20].

В последние годы было показано, что с помощью МРТ можно проводить межвидовую диагностику гипофизарных аденом, коррелирующую с различной чувствительностью к АС1. Отмечено, что большинство густогранулированных опухолей, экспрессирующих 2-й подтип ССР, показывают гипоинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МР изображениях, тогда как большинство наиболее агрессивных слабогранулированных опухолей характеризуется изо- или гиперинтенсивностью по отношению к сигналу от коры головного мозга. Последнее связано с присутствием в опухоли множественных фиброзных тел, искажающих сигнал. Как следует из работы I. Potorac и соавт. [21], у пациентов с Т2-гипоинтенсивными аденомами на фоне лечения отмечалось более выраженное снижение уровней ГР и ИРФ-1 (на 88 и 59% соответственно), что статистически достоверно отличалось от Т2 изо- (36 и 33%) и гиперинтенсивных (23 и 19%) аденом, p<0,001. Уменьшение объема опухолевой ткани на фоне лечения было в большей степени выражено в Т2-гипоинтенсивной группе (38%) по сравнению с Т2 изо- и гиперинтенсивной группами (8 и 3% соответственно, p<0,001). Таким образом, чувствительность к АС1 коррелировала с вычисленной Т2-интенсивностью: чем ниже Т2-взвешенная интенсивность, тем выраженнее антисекреторная и антипролиферативная активность фармакопрепарата. Полученные данные свидетельствуют, что гистологическая структура опухолевой ткани и ее радиологическая характеристика являются манифестными проявлениями определенного клеточного фенотипа, тесно ассоциированного с эффективностью АС. Авторы заключают, что сочетание 2-го подтипа ССР и гипоинтенсивности сигнала на Т2-взвешенных МР изображениях характеризуется как соматостатин-чувствительный морфологический фенотип [22, 23].

К сожалению, представленная выше межвидовая опухольориентированная диагностика еще не получила широкого клинического распространения в России и носит скорее научный характер, поэтому в условиях диагностической неопределенности использование ПМТ или ВМТ, как правило, проводится методом ex juvantibus, при котором положительный результат назначенной фармакотерапии не всегда очевиден. Негативными следствиями такого подхода являются высокий процент отрицательных результатов, необоснованное сокращение времени дожития и ощутимые медикоэкономические затраты. По данным Московского регистра больных акромегалией, контроль заболевания при первичной и вторичной медикаментозной терапии АС1(нередко с подключением каберголина) достигается лишь в 46 и 54% случаев соответственно. При этом длительность неэффективной фармакотерапии достигает 38 (39) и 44 (45) мес (s)], с максимумом до 187 и 174 мес, что негативно отражается на качестве жизни пациентов и экономической целесообразности такого лечения. В этой ситуации актуальны совершенствование прогностической базы и поиск маркеров, позволяющих определять степень агрессивности течения заболевания и перспективность длительного лечения АС1.

Среди клинических, биохимических и функциональных маркеров агрессивного и рецидивирующего развития опухолевого процесса, а также низкой чувствительности к АС1 выделяют мужской пол, дебют в молодом возрасте, большие размеры и скорость опухолевого роста, высокую секреторную активность (величина превышения уровня ИРФ-1 верхней возрастной нормы >2,7), низкий ответ на пробу с октреотидом (<30%), гистопатологические характеристики опухолевых клеток (Ki-67), экспрессию 2-го подтипа ССР, степень гранулирования, экспрессию β-аррестина, интенсивность опухолевого сигнала на Т2-взвешенных МР изображениях. Напротив, на доброкачественное течение заболевания указывают такие показатели, как поздний возраст дебюта (старше 60 лет), малые размеры эндоселлярной аденомы, небольшое превышение уровня ИРФ-1, хорошая чувствительность при проведении пробы с октреотидом (снижение > 70%) [16, 24, 25].

Цель данной работы - поиск и определение валидности клинико-лабораторных маркеров, определяющих особенности течения заболевания и влияющих на эффективность лечебных мероприятий, включая долговременное использование АС1.

Материал и методы

В работе представлены сопоставительные данные эффективности долговременной ПМТ или ВМТ у 484 пациентов, включенных в Московский регистр больных акромегалией, в зависимости от выраженности клинических, биохимических и фармакологических маркеров опухолевого процесса.

ПМТ использовали у 217 пациентов (42 мужчин и 175 женщин), ВМТ - у 267 (96 мужчин и 171 женщины) в среднем через 4 (6) лет после нерадикальной трансназальной аденомэктомии. В качестве фармакотерапии применяли АС1 (продленные формы ланреотида и октреотида у 252 и 191 пациента соответственно), а также селективный аД каберголин в качестве первичной или комбинированной МТ (в 46 и 163 случаях соответственно). 70% больных получали максимальные дозы АС1 и каберголина [Соматулин® Аутожель® 120 мг/28 дней, подкожно, пролонгированные формы октреотида (Сандостатин® ЛАР, Октреотид-Депо®, Октреотид-Лонг®) 30-40 мг/28 дней, внутримышечно; каберголин 3-3,5 мг/нед, per os]. Средняя длительность МТ составила 68 (48) мес [М (s)] с максимумом до 187 мес (16 лет).

Адекватность фармакотерапии оценивали по величине снижения уровня ИРФ-1 на фоне проводимого лечения, времени наступления биохимической ремиссии (стойкого снижения уровня ИРФ-1 до или ниже ВВН), а также длительности эффективного и неэффективного лечения. Контрольными точками чувствительности к АС1 были величина и процент снижения ИРФ-1 от исходного уровня через 3 мес лечения АС1, а также содержание ИРФ-1 через 12 мес от начала лечения. Полученные отдаленные результаты сопоставляли с показателями предварительно проведенной оценочной пробы с октреотидом [26]. На основании полученных данных был проведен ретроспективный анализ исходных клинических, лабораторных и функциональных признаков с целью выявления валидных маркеров, позволяющих прогнозировать эффективность МТ.

Статистический анализ проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 (Stat Soft, 2001). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Меры центральной тенденции и дисперсии количественных признаков представлены в виде среднего арифметического (М) и среднего квадратического отклонения (s). При сравнении 2 связанных групп использовали критерий Вилкоксона. Анализ зависимостей проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для выявления прогностических факторов использовали множественный регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Если говорить о совокупной эффективности ПМТ и ВМТ, то по итогам последнего визита ИРФ-1 индекс снизился с 2,6 (1,2) до 1,1 (0,7) [М (s)] и достоверно сместился в сторону безопасных значений (р=0,001). Тем не менее, несмотря на использование современных лекарственных препаратов и активное динамическое наблюдение, стойкая биохимическая ремиссия (ИРФ-1 индекс < 1) была достигнута лишь у 242 (49,3%) больных (при ПМТ и ВМТ в 46 и 54% случаев соответственно). Ниже анализируется изолированная и совокупная прогностическая сила клинических и лабораторных маркеров, ассоциированных с результативностью ПМТ или ВМТ.

Возраст установки диагноза. В обследуемой когорте средний возраст установления диагноза составил 49 (14) лет, с размахом от 10 до 80 лет. Для оценки возрастных различий в клиническом течении заболевания нами был проведен сравнительный анализ 2 подгрупп больных: возраст установления диагноза менее 40 лет (1-я группа) и старше 60 лет (2-я группа). Как показали результаты, в молодой возрастной группе отмечаются: а) более высокая пролиферативная активность [объем аденомы 5,8 (7,7) против 1,4 (3,4) см3, р=0,003]; б) большая частота выявленных макроаденом (76 против 57%, р=0,001); в) меньшая чувствительность к АС1 [снижение ИРФ-1 через 3 мес лечения на 32 (24) против 49 (23)%, р=0,0000] и большая длительность неэффективного лечения [52 (48) против 34 (27) мес, р=0,027]. Следует отметить, что нормализация гормонального статуса у молодых пациентов требовала более агрессивного лечения заболевания по сравнению со старшей группой. Так, хирургическое и лучевое лечение было проведено у 82 и 38% больных против 32 и 5% соответственно (р=0,0000).

Напротив, у пациентов с поздним дебютом заболевания, как правило, наблюдается замедленный интраселлярный рост опухолевой массы, а также большая чувствительность к АС1. Последнее подтверждается наличием прямой корреляционной связи умеренной силы между процентом снижения уровня ИРФ-1 как при проведении оценочной пробы с октреотидом, так и через 3 мес приема октреотида, с одной стороны, и эффективностью медикаментозного лечения, с другой (R=0,52 и R=0,33; р=0,0369 и р=0,0152 соответственно). Таким образом, возраст установления диагноза акромегалии можно считать прогностическим маркером течения заболевания и чувствительности к АС1.

Гендерные различия. Согласно международным данным, гендерные особенности акромегалии проявляются большим представительством женщин во всех возрастных диапазонах. По данным Московского регистра, средний паспортный возраст и возраст диагноза у мужчин и женщин составили 57 (15) против 62 (13) лет и 44 (12) против 50 (13) лет (р=0,0003 и р=0,0000) соответственно. При сходстве исходных уровней ГР и ИРФ-1 у женщин отмечается несколько лучшая чувствительность к АС1, которая проявляется: а) большей величиной снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения [42 (25) против 34 (23)%, р=0,0014]; б) относительно ранним сроком наступления ремиссии [40 (44) против 51 (47) мес, р=0,0371]; в) большей длительностью эффективного лечения [28 (40) против 20 (33) мес, р=0,0416]; г) большим числом больных, достигших биохимической ремиссии (54 против 39%, р=0,0029). С другой стороны, у мужчин отмечаются: а) большие размеры аденомы гипофиза [5,1 (6,7) против 2,3 (4,4) см3, р=0,0010]; б) более высокий процент оперативных вмешательств (71 против 52%, р=0,0001) и лучевой терапии (23 против 17% (р=0,12); в) большая частота развития ятрогенного гипопитуитаризма (28 против 12%, р=0,0000). Последнее указывает на более агрессивное течение акромегалии с резистентностью к предъявляемому лечению у лиц мужского пола.

Секреторная активность. Как следует из опыта международных национальных регистров, исходно высокая гормональная активность опухоли является негативным маркером в плане достижения скорого контроля заболевания. При сравнительном исследовании подгрупп больных с умеренно и значительно повышенным ИРФ-1 индексом: <2,0 (1-я подгруппа) и >2,7 (2-я подгруппа) - нами был ожидаемо выявлен относительно более высокий процент макроаденом во 2-й подгруппе (57 против 74%). При сходной хирургической активности (операции проведены у 58 и 55% больных соответственно) и относительно большей дозе АС1 во 2-й подгруппе с повышенной секреторной активностью выявлена относительно низкая результативность лечения. Показатель ИРФ-1 индекса на фоне проведенного лечения в подгруппах 1 и 2 составил 1,0 (0,45) против 1,3 (0,81) соответственно, р=0,0001. Таким образом, высокая секреторная активность, опосредованная, как правило, большими размерами соматотропином, может считаться прогностическим фактором агрессивного и резистентного течения акромегалии.

Размер аденомы. В обследуемой выборке (n=484) микроаденома была выявлена у 172 (36%), макроаденома - у 312 (64%) больных. Как и предполагалось, макроаденомы наблюдались у больных с относительно ранним возрастом диагноза [47 (14) против 52 (13) лет, р=0,0001] и отличались более высокой гормональной активностью [величина ИРФ-1 индекса составила 2,7 (1,2) против 2,3 (1,0), р=0,0002]. Понятно, что лечение макроаденом требовало более агрессивного лечения. Хирургическое вмешательство было проведено у 64% пациентов с макроаденомами против 47% больных с микроаденомами (р=0,0003), лучевая терапия - у 24 против 7% (р=0,0000) соответственно. Несмотря на эти различия, итоговый результат у больных с макроаденомами гипофиза оказался хуже, чем у пациентов с микроаденомами: ИРФ-1 индекс составил 1,25 (0,77) против 1,08 (0,56) соответственно (р=0,0137). Эти данные подтверждают выводы других авторов, что размер аденомы является прогностическим фактором эффективности лечебного пособия.

Чувствительность к АС1. Решение вопроса о чувствительности к АС1 и перспективности пожизненной терапии связано с выделением отрезных точек, характеризующих соматостатин-чувствительный (нечувствительный) морфотип опухолевых клеток. В качестве одной из таких точек предлагается величина снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес от начала лечения АС1. В табл. 1 представлены сравнительные результаты ПМТ и ВМТ в общей (1-я группа) и селективной выборке с величиной снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения АС1 более 70% (2-я группа).

Как следует из табл. 1, при равных исходных возрастных, гендерных и гормональных показателях в селективной группе (со снижением уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения >70%) по сравнению с общей, как при ПМТ, так и при ВМТ, отмечается более высокий процент больных, достигших стойкого биохимического контроля (87 против 46% и 78 против 54% соответственно, р=0,000). Это указывает на диагностическую значимость данного показателя.

Таблица 1. Эффективность использования аналогов соматостатина 1-й генерации у больных неселективной (1-я группа) и селективной (2-я группа) выборки при первичной и вторичной медикаментозной терапии

Эффективность длительного использования аналогов соматостатина 1-й генерации в зависимости от степени чувствительности к препаратам (проценту снижения уровня ИРФ1 через 3 мес от начала лечения)

Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

В качестве второй отрезной точки адекватности МТ предлагается использовать содержание ИРФ-1 через 12 мес от начала лечения. В табл. 2 представлены корреляционные связи между величиной снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения и эффективностью ПМТ и ВМТ у 168 и 245 больных соответственно. Как следует из табл. 2, независимо от характера МТ выявляется корреляционная связь умеренной силы между степенью (%) снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения, промежуточным (через 12 мес) и итоговым (при последнем визите) содержанием ИРФ-1, а также длительностью эффективного лечения (р=0,0001), что указывает на прогностическое значении данного показателя. Также обращает внимание наличие прямой корреляции между величинами снижения уровня ИРФ-1 через 3 мес лечения и при проведении оценочной пробы с октреотидом (R=0,73 и R=0,54 соответственно, р=0,0000), что доказывает адекватность данной диагностической процедуры до начала фармакотерапии (см. табл. 2). На рисунке представлена эффективность длительного использования АС1 в зависимости от степени чувствительности к препаратам.

Таблица 2. Наличие корреляционной связи между величиной снижения уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) через 3 и 12 мес лечения, а также эффективностью многолетнего использования аналогов соматостатина 1-й генерации в качестве первичной и вторичной медикаментозной терапии (р=0,0000)

Продолжая тему прогностических маркеров, следует подчеркнуть наличие умеренной корреляции между процентом снижения уровня ИРФ-1 при проведении оценочной пробы с октреотидом, с одной стороны, а также сроком наступления ремиссии (R= -0,54 и R= -0,35) и длительностью эффективного лечения АС1 (R=0,53 и R=0,39) при ПМТ и ВМТ соответственно, р=0,0000).

На основании проведенного ретроспективного анализа результативности первичной или вторичной фармакотерапии акромегалии авторами предлагается для обсуждения рабочая клиническая таблица суммарных клинико-лабораторных и фармакологических признаков, выраженность которых (согласно балльной шкале) может оказаться полезной в качестве прогностических и экспертных маркеров, характеризующих агрессивность клинического течения акромегалии, особенность рецепторной экспрессии опухолевых клеток и адекватность проводимых лечебных мероприятий.

Предлагаемая балльная таблица (табл. 3) содержит прогностическую (выделена цветом) и экспертную части. Первая включает ранее анализированные клинические и опухолевые маркеры агрессивного течения заболевания и результаты краткосрочного лечения (прогностические баллы), тогда как 2-я часть эмпирически подтверждает наличие характерного опухолевого фенотипа, чувствительного (или резистентного) к АС1. Среди прогностических факторов, влияющих на течение заболевания и эффективность лечебных мероприятий, оценивали возрастные и гендерные различия, объем опухоли, высокую секреторную активность, величину снижения уровня ИРФ-1 на фоне пробного (3-месячного) лечения АС1. Экспертная часть позволяет сформировать мнение о характере рецепторного фенотипа опухоли и адекватности проводимых лечебных мероприятий. Так, сведения, касающиеся окончательной лечебной дозы АС1, необходимости дополнительного подключения к терапии каберголина, и недельная доза последнего могут рассматриваться не только с позиций адекватности лекарственной терапии, но и являться дополнительной информацией для уточнения представления о рецепторном фенотипе опухоли, степени чувствительности к АС1 и необходимости пересмотра лечебной тактики.

Таблица 3. Балльная таблица маркеров агрессивного течения акромегалии и резистентности к аналогам соматостатина 1-й генерации

В табл. 4 представлено суммарное число прогностических и общих баллов у больных с различным итоговым содержанием ИРФ-1 индекса. Стойкая биохимическая ремиссия (ИРФ-1 индекс ≤1) наблюдается у больных, имеющих наименьшее число прогностических и общих баллов. Выявлено, что сумма прогностических баллов положительно (и отрицательно) коррелирует с длительностью неэффективной (и эффективной) медикаментозной терапии (R=0,33 и R= -0,31 соответственно, р=0,001). Также выявлена сильная прямая корреляция между прогностическими и общими баллами (R=0,9, р=0,001), подтверждающая степень агрессивности течения заболевания и рецепторной восприимчивости супрессивной терапии АС1. Сумма общих баллов более 13 указывает на необходимость коррекции (или смены) лечебного пособия.

Таблица 4. Сумма прогностических и общих баллов у больных с различным итоговым индексом инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1)

По итогам множественного регрессионного анализа прогностической статистической модели наиболее значимыми независимыми признаками, ассоциированными с эффективностью ПМТ и ВМТ, являются: уровень ИРФ-1 через 3 мес лечения (β=0,52; р=0,000), исходный ИРФ-1 индекс (β=0,17; р=0,045) и возраст диагноза (β=0,09; р=0,034).

В табл. 5 представлены клинико-лабораторные данные больных, набравших менее 10 (1-я подгруппа) и более 13 (2-я подгруппа) общих баллов. В 1-й подгруппе 97 больных [среди них 3 (3,7%) мужчин], во 2-й подгруппе 132 пациента [62 (47%) мужчины]. Сумма прогностических и общих баллов в 1-й и 2-й подгруппах составила 7,0 (0,9) и 9,3 (0,9) против 11,2 (0,9) и 14,9 (0,9) соответственно.

Таблица 5. Исходные данные и результативность первичной и вторичной медикаментозной терапии у больных, набравших менее 10 (1-я подгруппа) и более 13 (2-я подгруппа) общих баллов

*р1-2=0,0000.

Как следует из табл. 5, у больных 2-й подгруппы с высоким риском активного течения акромегалии (изначально повышенным числом прогностических баллов) при всех равных условиях лечения отмечаются худшие результаты длительного медицинского пособия по сравнению с пациентами низкого риска. При сходной продолжительности ПМТ или ВМТ [67 (47) против 74 (51) мес] в 1-й подгруппе отмечается более раннее наступление биохимической ремиссии и большая длительность эффективного лечения. У подавляющего числа больных 2-й подгруппы, несмотря на повышенную дозу АС1 и каберголина, контроль акромегалии так и не был достигнут. Коэффициент адекватности многолетней фармакотерапии (длительность эффективного лечения/общая длительность МТ) в выделенных группах составил 0,7 против 0,16 (р=0,0000). Это указывает на низкую клиническую и фармакоэкономическую эффективность длительной ПМТ или ВМТ у больных, резистентных к АС1. Показательно сходство между величинами снижения уровня ИРФ-1 на фоне пробы с октреотидом и через 3 мес от начала терапевтического приема АС1 (57 и 58%), что подтверждают доминирование 2-го подтипа ССР и прогностические возможности оценочной пробы.

Обсуждение

В последние годы клинические исследования как in vitro, так и in vivo, фокусируются на факторах, способных модулировать чувствительность к АС1 с выявлением потенциальных клинических, гистопатологических и молекулярных маркеров резистентности. Доказано, что такие клинические детерминанты, как пол, возраст и исходное содержание ГР и ИРФ-1, коррелируют с чувствительностью к АС1. Молодые пациенты, больные с исходно повышенной секреторной активностью характеризуются резистентностью к традиционной терапии.

Напротив, у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдаются малые размеры опухоли и меньшая соматотропная активность, что указывает на относительно доброкачественное течение заболевания [6, 27].

Следует подчеркнуть, что полученные при анализе Московского регистра сведения полностью сопоставимы с данными других регистров. Также отмечено, что возраст дебюта и диагноза акромегалии находится в обратной корреляции с активностью заболевания. По-видимому, это обстоятельство обусловлено более высоким физиологическим содержанием в молодом возрасте ГР и ИРФ-1 как ведущего пролиферативного вектора, влияющего в том числе и на скорость увеличения опухолевой массы. По данным S. Petersenn и соавт. [27], возраст дебюта акромегалии является наиболее важным независимым фактором риска, ассоциированным с содержанием ГР и ИРФ-1, величиной ГР-надир, индексом массы тела, размерами аденомы и частотой развития гипопитуитаризма. Авторы также обращают внимание, что у мужчин заболевание диагностируется раньше, чем у женщин, и отличается более высокой секреторной и пролиферативной активностью. При этом размеры опухоли являются независимым фактором риска содержания ГР и ИРФ-1 [28, 29].

Отмечено, что старший возраст дебюта (диагноза) акромегалии, женский пол, низкая величина ГР-надира при проведении острого теста с октреотидом, положительная реакция на пробное лечение ассоциированы с повышенной чувствительностью к АС1. К этому следует добавить исходный уровень ИРФ-1, являющийся предиктором коморбидности и смертности при акромегалии. По данным S. Bhayana и соавт., чувствительные к АС1 пациенты (респондеры) отличаются незначительно повышенным исходным уровнем ИРФ-1 [30].

Важной темой является продолжительность допустимого периода лечения АС1 для оценки чувствительности к препаратам и прогноза их многолетнего использования. В ряде случаев в силу субъективных и объективных причин наблюдается искусственное затягивание сроков неэффективного медикаментозного лечения в надежде на антипролиферативное действие препарата. Однако, как показали клинические наблюдения, значимое уменьшение объема опухолевой ткани наблюдается лишь в случае достижения стойкого медикаментозного контроля. Сохраняющаяся же на фоне лечения повышенная секреторная и митотическая активность является залогом продолженного опухолевого роста и прогрессирования полиорганных осложнений без заметного уменьшения масс-эффекта. Касаясь реальной клинической практики, следует отметить, что рекомендуемая в консенсусных соглашениях приоритетная фармакотерапия АС1 способом exjuvantibus не предполагает пожизненного использования неэффективного препарата, а нуждается в определении отрезных временных точек, позволяющих судить о перспективности дальнейшего лечения и необходимости его коррекции. По нашим данным, длительность МТ имеет очень слабую обратную корреляцию с ее эффективностью (R= -0,18, р=0,0001), что с фармакоэкономических позиций свидетельствует о высокой стоимости лечения и низкой эффективности затраченных средств. Предложенные нами отрезные точки в 3 и 12 мес являются вполне достаточными для прогноза отдаленной результативности проводимого лечения.

Хотелось бы отметить, что представленные нами данные полностью соответствуют результатам проведенного post hoc анализа клинического исследования PRIMARYS, в котором изучали эффективность ланреотида Аутожель® 120 мг у 90 вновь выявленных больных акромегалией с макроаденомами. Статистический анализ показал, что содержание гормонов через 12 нед лечения (ГР <1,2 мкг/л и ИРФ-1 <110% ВВН) является маркером эффективности 12-месячного курса лечения. Как показало исследование, старший возраст, женский пол и небольшое превышение ИРФ-1 ассоциируются с повышенной вероятностью достижения гормонального контроля (ГР ≤2,5 мкг/л и нормализация уровня ИРФ-1 в возрастных пределах). Авторы полагают, что данные маркеры могут являться предикторами эффективного лечения ланреотидом Аутожель® 120 мг. Снижение ИРФ-1 менее 110 и 125% ВВН через 12 нед являлось предиктором адекватного и стойкого гормонального контроля. Представленные результаты могут иметь практическое значение как для клиницистов, так и для пациента, поскольку позволяют на раннем этапе лечения прогнозировать отдаленную эффективность использования ланреотида [30].

На прогностическое свойство результатов 3-месячного лечения указывают и другие авторы. Согласно данным A.M. Colao и соавт., уровни ГР, ИРФ-1 и степень уменьшения объема аденомы через 3 мес лечения Октреотидом ЛАР® могут являться предиктором дальнейшего снижения опухолевого объема через 12 мес. Аналогичные данные были получены M. Mercado и соавт., изучавшими эффективность Октреотида ЛАР® в течение 48 нед. Авторы отметили, что большинство пациентов показали биохимическую чувствительность со снижением ГР и ИРФ-1 на 12-й неделе лечения. Таким образом, можно сделать вывод, что показатели секреторной активности соматотропиномы через 12 нед супрессивного лечения имеют пороговое значение для долговременного прогноза контроля акромегалии [10, 31]. Тем не менее следует отметить, что для уверенного долгосрочного прогноза эффективности лечения желательно учитывать и другие опухоль-ориентированные маркеры (данные иммуногистохимического обследования удаленного материала и определение интенсивности опухолевого сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях).

Таким образом, в условиях ограниченной информации относительно опухолевого фенотипа следует оперативно анализировать динамику гормональных показателей в течение первого года лечения АС1 для своевременной коррекции терапии. В этом плане использование прогностической шкалы, а также отрезных точек может оказать помощь практическому врачу в выборе наиболее адекватной тактики лечения.

Современные схемы оперативной коррекции лечения при установлении резистентности к АС1 предложены в международных рекомендациях [32]. В случае если биохимический контроль не достигается на фоне максимальных доз АС1 и каберголина, эксперты рекомендуют индивидуализированное лечение с учетом наличия (или отсутствия) клинических признаков остаточной ткани или состояния углеводного обмена. Если остаточная опухоль не подходит для резекции, рекомендуется перевод пациента на АС2 (пасиреотид). При наличии симптоматического сахарного диабета (или при развитии ятрогенной гипергликемии на пасиреотид) рекомендуется перевод на лечение пэгвисомантом. Если остаточная ткань опухоли небольших размеров и изначально имеется нарушение углеводного обмена, то к АС1 рекомендуется добавление пэгвисоманта.

Заключение

Эффективность длительного использования АС1 в качестве ПМТ или ВМТ непосредственно зависит от особенностей рецепторного фенотипа опухолевых клеток и модулируется секреторной и пролиферативной активностью соматотропином, а также возрастными и гендерными факторами. Определение отрезных точек (содержание ИРФ-1 через 3 и 12 мес лечения), а также использование прогностической балльной шкалы позволят прогнозировать особенности течения акромегалии, эффективность длительного использования АС1 в качестве ПМТ или ВМТ и необходимость подключения дополнительных лечебных опций. Дальнейшее развитие опухоль-ориентированной диагностики будет способствовать реализации персонализированного подхода к лечению синдрома акромегалии.

Литература

1. Abreu A, Tovar A.P., Castellanos R. et al. Challenges in the diagnosis and management of acromegaly: a focus on comorbidities // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 4. P. 448-457.

2. Akirov A., Asa S.L., Amer L. et al. The clinicopathological spectrum of acromegaly // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 11. P. 1962.

3. Kuriakakis N., Lynch J., Gilbey S.G. et al. Impaired quality of life in patients with treated acromegaly despite long-term biochemically stable disease: Results from a 5-years prospective study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2017. Vol. 86, N 6. P. 806-815.

4. Vasilev V., Daly A.F., Zacharieva S., Beckers A. Clinical and molecular update on genetic causes of pituitary adenomas // Horm. Metab. Res. 2020. Vol. 52, N 8. P. 553-561.

5. Iglesias P., Magallon R., Mitjavila M. et al. Multimodal therapy in aggressive pituitary tumors // Endocrinol. Diabetes. Nutr. 2020. Vol. 67, N 7. P. 469-485.

6. Ezzat S., Caspar-Bell G.M., Chik C.L. et al. Predictive markers for postsurgical medical management of acromegaly: a systematic review and consensus treatment guideline // Endocr. Pract. 2019. Vol. 25, N 4. P. 379-393.

7. Bollerslev J., Heck A., Olarescu N.C. Management of endocrine disease: individualised management of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2019. Vol. 181, N 2. P. 57-71.

8. Varlamov E.V., McCartney S., Freseriu M. Functioning pituitary adenomas - current treatment options and emerging medical therapies // Eur. Endocrinol. 2019. Vol. 15, N 1. P. 30-40.

9. Maione L., Brue T., Beckers A. et al. Changes in the management and comorbidities of acromegaly over three decades: the French Acromegaly Registry // Eur. J. Endocrinol. 2017 Vol. 176, N 5. P. 645-655.

10. Mercado M., Borges F., Bouterfa H. et al. A prospective, multicentre study to investigate the efficacy, safety and tolerability of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in the primary therapy of patients with acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2007. Vol. 66, N 6. P. 859-868.

11. Petersenn S., Buchfelder M., Gerbert B. et al. Age and sex as predictors of biochemical activity in acromegaly: analysis of 1485 patients from the German Acromegaly Register // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2009. Vol. 71, N 3. P. 400-405.

12. Liu W., Xie L., He M. et al. Expression of somatostatin receptor 2 in somatotropinoma correlated with the short-term efficacy of somatostatin analogues // Int. J. Endocrinol. 2017. 2017. Article ID 9606985.

13. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S. et al. A tumor shrinkage with lanreotide autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial // Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 4. P. 1282-1290.

14. Gadelha M.R., Bronstein M.D., Brue T. et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2, N 11. P. 875-884.

15. Leonart L.P., Tonin F.S., Ferreira V. et al. Effectiveness and safety of pegvisomant: a systematic review and meta-analysis of observational longitudinal studies // Endocrine. 2019. Vol. 63, N 1. P. 18-26.

16. Cohen-Inbar J., Ramesh A., Xu Z. et al. Knife radiosurgery in patients with persistent acromegaly or Cushing’s disease: long-term risk of hypopituitarism // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016. Vol. 84, N 4. P. 524-531.

17. Fernandez-Rodriguez E., Casanueva F.F., Bernabeu I. Update on prognostic in acromegaly: is a risk score possible? // Pituitary. 2015. Vol. 18, N 3. P. 431-440.

18. Naeem K., Darbar A., Shamin M.S. Role of stereotactic radiosurgery in the treatment of acromegaly // J. Pak. Med. Assoc. 2018. Vol. 68, N 12. P. 1843-1845.

19. Bolanowski M., Ruchala M., Zgliczynski W. et al. Diagnostics and treatment of acromegaly - updated recommendations of the Polish Society of Endocrinology // Endocrinol. Pol. 2019. Vol. 70, N 1. P 2-18.

20. Puig Domingo M. Treatment of acromegaly in the era of personalized and predictive medicine // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2015. Vol. 83, N 1. P 3-14.

21. Potorac I., Petrossians P, Daly A.F. et al. T2-weighted MRI signal predicts hormone and tumor responses to somatostatin analogs in acromegaly // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23, N 11. P 871-881.

22. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M.R. Management of endocrine disease: personalized medicine in the treatment of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 178, N 3. P. 89-100.

23. Tortora F., Negro A., Grasso LF.S. et al. Pituitary magnetic resonance imaging predictive role in the therapeutic response of growth hormone-secreting pituitary adenomas // Gland Surg. 2019. Vol. 8, suppl. 3. P S 150-S 158.

24. loachimescu A.G., Handa T., Goswami N. Gender differences and temporal trends over two decades in acromegaly: a single center study in 112 patients // Endocrine. 2020. Vol. 67, N 2. P 423-432.

25. Almara-Exposito V.R., Ibanez-Costa A., Moreno-Moreno P et al. Association between radiological parameters and clinical and molecular characteristics in human somatotropinomas // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. Article ID 6173.

26. Анциферов М.Б., Пронин В.С. Использование клинико-лабораторных предикторов в прогнозировании антисекреторного и антипролиферативного действия аналогов соматостатина при лечении акромегалии: обзор последних исследований // Фарматека. 2015. № 5. C. 53-60.

27. Petersenn S., Houchard A., Sert C., Caron P Predictive factors for responses to primary medical treatment with lanreotide autogel 120 mg in acromegaly: post hoc analyses from the PRIMARYS study // Pituitary. 2020. Vol. 23, N 2. P. 171-181.

28. Corica G., Ceraudo M., Campana C. et al. Octreotide-resistant acromegaly: challenges and solutions // Ther. Clin. Risk Manag. 2020. Vol. 16. P. 379-391.

29. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A.H., Karavitaki N. Epidemiology of acromegaly: review of population studies // Pituitary. 2017 Vol. 20, N 1. P 4-9.

30. Bhayana S., Booth G.L., Asa S.L. et al. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 11. P 6290-6295.

31. Colao A., Pivonello R., Auriemma R.S. et al. Growth hormone-secreting tumor shrinkage after 3 months of octreotide-long-acting release therapy predicts the response at 12 months // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 9. P 3436-3442.

32. Melmed S. Bronstein V.D., Chanson P et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 9. P 552-561.