Эндокринные компоненты синдрома Кернса-Сейра: 21-летняя пациентка с сахарным диабетом, дефицитом массы тела, первичной аменореей и вторичным гиперпаратиреозом

РезюмеСиндром Кернса-Сейра - наследственное нарушение метаболизма вследствие делеции митохондриальной ДНК. Помимо неврологических и кардиологических проявлений заболевания, могут встречаться эндокринные расстройства, такие как гипогонадизм, сахарный диабет, гипотиреоз, гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, которые имеют особенности течения и лечения. В данном клиническом случае представлены особенности течения сахарного диабета, гиперпаратиреоза вследствие дефицита витамина D на фоне мальабсорбции и дефицита массы тела в рамках синдрома Кернса-Сейра.

Ключевые слова:синдром Кернса-Сейра, вторичный гиперпаратиреоз, дефицит массы тела, сахарный диабет, клинический случай

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Амергулов И.И., Павлова М.Г. Эндокринные компоненты синдрома Кернса-Сейра: 21-летняя пациентка с сахарным диабетом, дефицитом массы тела, первичной аменореей и вторичным гиперпаратиреозом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. C. 63-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-3-63-65

Синдром Кернса-Сейра (СКС) - наследственное нарушение метаболизма (дефект транспорта электронов и окислительного фосфорилирования) вследствие делеции митохондриальной ДНК. Характерно наличие классической триады - дебют до 20 лет, прогрессирующая наружная офтальмоплегия/птоз, пигментная ретинопатия в сочетании с одним из следующих признаков: нарушения проводимости сердца, атаксия, повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости >100 мг/дл [1]. Из эндокринных заболеваний встречаются гипогонадизм (20%), сахарный диабет (12-15%), гипотиреоз (3-9%), гипопаратиреоз (7-8%), гипокортицизм (6%), гиперальдостеронизм (3%) и низкорослость (38%) при наличии или отсутствии дефицита соматотропного гормона (СТГ). Средняя продолжительность жизни этих пациентов - 46 лет [2-4]. Наиболее частая причина смерти - внезапная остановка сердца вследствие нарушения проводимости [2].

Клинический случай

У пациентки К. с 5-летнего возраста - дефект межжелудочковой перегородки, пролапс митрального и трикуспидального клапанов, недостаточность кровообращения I степени. Также с 5-летнего возраста имеется поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; варикозное расширение вен пищевода I степени; билиарная дискинезия; хронический панкреатит, липофиброз поджелудочной железы; висцероптоз: гастроптоз, энтероптоз, колоноптоз; хронический колит. С 10 лет - двусторонний птоз и наружный офтальмопарез, двусторонняя нейросенсорная тугоухость. В возрасте 11 лет обнаружена делеция 7020 пар нуклеотидов (с 6074-й по 13 094-ю) в митохондриальной ДНК, диагностирован СКС. Пациентка начала получать постоянную метаболическую терапию (коэнзим Q10, левокарнитин, биотин, рибофлавин, тиоктовая, аскорбиновая кислоты и др.) и, учитывая синдром мальабсорбции на фоне поражения ЖКТ и дефицит массы тела, питание лечебными смесями (Нутридринк, Фортикер, Нутрикомп, Ликвиджен и др.).

В 14 лет в связи с выраженной брадикардией и полной АВ-блокадой (ЧСС до 25 ударов в минуту) установлен постоянный электрокардиостимулятор. Через 3 года состояние больной ухудшилось, в связи с чем он заменен на кардиовертер-дефибриллятор СRT-D, на фоне чего фракция выброса повысилась с 26 до 58%. В 19 лет у пациентки отмечен эпизод фибрилляции желудочков с остановкой сердечной деятельности, проведена кардиоверсия-дефибрилляция, ритм восстановлен.

С 21-летнего возраста - перерывы в приеме метаболической терапии (из-за невозможности обеспечения) на несколько месяцев, на фоне чего появились периодический тремор головы и кистей, зябкость и похолодание конечностей (дистальная невропатия по типу "перчаток" и "носков"), развилось расстройство походки с периодическими падениями (атаксия). Попытка смены питания лечебными смесями (Нутридринк и др.) на натуральный стол усугубила желудочно-кишечную симптоматику (появились рвота, нарушения стула, боли в животе), пациентка стала отказываться от еды. На фоне возобновленной метаболической терапии в течение 2 мес состояние стабилизировалось.

С 14 лет у пациентки диагностирован сахарный диабет. В дебюте отсутствовали характерные для сахарного диабета 1-го типа симптомы - не было кетоацидоза, резкого снижения массы тела, гликемия составила 8,0-12,0 ммоль/л. Начата базис-болюсная инсулинотерапия. В возрасте 21 года переведена на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек (Тресиба) 17 ЕД 1 раз в день утром и аналог инсулина ультракороткого действия лизпро (Хумалог) по 1 ЕД на каждый прием пищи (0,3 ЕД на 1 хлебную единицу, ХЕ). На этом фоне отмечала колебания гликемии от 2 до 20 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 8,1%.

В детстве у пациентки отмечалась задержка роста. Антропометрические показатели в возрасте 21-22 лет: рост - 159 см, масса тела - 31-38 кг, ИМТ - 12,3-15,0 кг/м2. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) не исследовали, пробы для исключения СТГ-дефицита не проводились.

В возрасте 20 лет выявлено повышение паратгормона (ПТГ) до 17,32 пмоль/л (норма 1,6-6,9), снижение уровня витамина 25(ОН)0 до 23,51 нг/мл и нормальные показатели кальция сыворотки - 2,35 ммоль/л (N 2,10-2,55) (вторичный гиперпаратиреоз). По данным остеоденситометрии, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в L1-L4 снижена до -2,8 SD (Z-score). На фоне приема метаболической терапии, лечебного питания, а также препаратов кальция, альфакальцидола и холекальциферола через 1 год отмечена положительная динамика - МПКТ Z-score в L1-L4: -1,9 SD.

К возрасту 22 лет менструаций не было (первичная аменорея). Исследование лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, общего эстрадиола, прогестерона, УЗИ органов малого таза не выполняли.

Обсуждение

В литературе описаны различные варианты течения сахарного диабета в рамках СКС: 1) классический тип сахарного диабета 1-го типа (дебют с кетоацидоза с гликированным гемоглобином 16,5%) [5]; 2) дебют с нарушения толерантности к глюкозе [6]; 3) дебют с невысоких показателей гликемии, гликированного гемоглобина 9,4% без кетоацидоза [7]. Однако таблетированная сахароснижающая терапия не позволяет достичь компенсации сахарного диабета ни в одном из этих сценариев, практически всегда требуется назначение инсулинотерапии [7]. В нашем случае у пациентки сахарный диабет дебютировал с невысоких показателей, и был отмечен хороший ответ на назначение инсулинотерапии. Однако у нее сохранялась вариабельность гликемии (колебания гликемии от 2 до 20 ммоль/л), в первую очередь объяснявшаяся нарушением всасывания пищи на фоне обострения хронических заболеваний ЖКТ, а также высокой чувствительностью к физическим нагрузкам. При этом потребность в прандиальном инсулине очень низка (0,3 ЕД на 1 ХЕ). В данном случае наиболее целесообразен перевод на режим непрерывной подкожной инфузии инсулина, а также непрерывное мониториро-вание глюкозы в режиме реального времени или flash-мониторирование глюкозы для более тщательного самоконтроля гликемии.

Выраженный дефицит массы тела, вероятнее всего, связан с миопатией и, возможно, с нарушением продукции гормона роста либо его взаимодействием с тканями-мишенями (у описанной нами пациентки отмечалась задержка роста). Значительный вклад в дефицит массы тела внес синдром мальабсорбции вследствие специфического поражения ЖКТ.

Интересной находкой оказалось выявление вторичного гиперпаратиреоза (нам не удалось найти случаев гиперпаратиреоза у пациентов с СКС в доступных описаниях клинических случаев). Его причиной, вероятно, стал синдром мальабсорбции на фоне поражения ЖКТ и временного отсутствия приема сбалансированного комплекса витаминов и микроэлементов в составе лечебных питательных смесей. В генезе снижения минеральной плотности костной ткани менее ожидаемых по возрасту значений могли сыграть роль такие сопутствующие СКС состояния, как гипогонадизм, недостаточность СТГ, которая не исключена у нашей пациентки, сахарный диабет, синдром мальабсорбции и, вероятно, вторичный гиперпаратиреоз. На фоне возобновления приема метаболической терапии, лечебных смесей и добавления к терапии препаратов кальция и витамина D уровни ПТГ и кальция сыворотки крови нормализовались, отмечена положительная динамика МПКТ.

У пациентки наблюдалась характерная для СКС задержка полового развития (первичная аменорея). Состояние яичников с помощью ультразвукового исследования не оценивали, как и не исследовали уровни половых гормонов. Заместительную терапию половыми гормонами на момент обследования не назначали. Наиболее значимое с клинической точки зрения осложнение гипогонадизма, которое может развиться у данной пациентки, - остеопороз. Однако было решено в первую очередь обеспечить сбалансированное поступление питательных веществ, компенсировать дефицит витамина D, на фоне чего отмечено увеличение МПКТ. При отрицательной динамике в дальнейшем (снижение МПКТ) могла бы быть рассмотрена заместительная гормональная терапия.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациента с СКС. Особенность эндокринных заболеваний связана с большим количеством факторов, вмешивающихся в их развитие. Наиболее важными и жизненно необходимыми компонентами комплексного лечения являются метаболическая терапия и обеспечение лечебным питанием, способным поддерживать достаточное и сбалансированное поступление в организм необходимого количества калорий, витаминов и микроэлементов.

Литература/References

1. Berardo A., DiMauro S., Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010; 10 (2): 118-126. DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-010-0096-4

2. Khambatta S., Nguyen D.L., Beckman T.J., Wittich C.M. Kearns-Sayre syndrome: a case series of 35 adults and children. Int J Gen Med. 2014; 7: 325-32.

3. Harvey J.N., Barnett D. Endocrine dysfunction in Kearns-Sayre syndrome. Clin Endocrinol. 1992; 37: 97-103.

4. De Block C.E., De Leeuw I.H., Maassen J.A., Ballaux D., Martin J.J. A novel 7301-bp deletion in mitochondrial DNA in a patient with Kearns-Sayre syndrome, diabetes mellitus, and primary amenorrhoea. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004; 112 (2): 80-3. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2004-815754

5. Isotani H., Fukumoto Y., Kawamura H., Furukawa K., Ohsawa N., Goto Y., et al. Hypoparathyroidism and insulin-dependent diabetes mellitus in a patient with Kearns-Sayre syndrome harbouring a mitochondrial DNA deletion. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45 (5): 637-41.

6. Obara-Moszynska M., Maceluch J., Bobkowski W., Baszko A., Jaremba O., Krawczynski M.R., et al. A novel mitochondrial DNA deletion in a patient with Kearns-Sayre syndrome: a late-onset of the fatal cardiac conduction deficit and cardiomyopathy accompanying long-term rGH treatment. BMC Pediatr. 2013; 13: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2431-13-27

7. Artuch R., Pavia C., Playan A., Vilaseca M.A., Colomer J., Valls C., et al. Multiple endocrine involvement in two pediatric patients with Kearns-Sayre syndrome. Horm Res 1998; 50: 99-104.