Гомеостаз глюкозы и метаболическая гибкость у здоровых людей

• Аметов Александр Сергеевич
• Пуговкина Ярослава Викторовна

Резюме

На сегодняшний день многофакторное управление сахарным диабетом 2-го типа подразумевает максимальное приближение к нормальной физиологии. В статье представлен аналитический обзор литературы, посвященной гомеостазу глюкозы и метаболической гибкости у здоровых лиц в различных условиях, а также приведены результаты собственного наблюдательного исследования по данной тематике.

Цель - оценить особенности колебаний гликемии у здоровых добровольцев в различных физиологических условиях.

Материал и методы. В исследование были включены 15 девушек-добровольцев с нормальной массой тела и без нарушений углеводного обмена. На протяжении 4 дней при помощи системы непрерывного мониторирования глюкозы в слепом режиме осуществлялась регистрация колебаний глюкозы в интерстициальной жидкости на фоне стандартного орального глюкозотолерантноготеста, голодания и физических нагрузок (интенсивная ходьба, пробы с лестницей, велоэргометрия по протоколу Bruce). Полученные данные прошли статистическую обработку с последующим анализом результатов.

Результаты и обсуждение. У здоровых испытуемых на фоне углеводной нагрузки, голодания и стандартизованных физических нагрузок показатели сахара крови находились в строгом целевом коридоре, диапазон средних значений - 5,09±0,38 ммоль/л (минимальный уровень глюкозы - 3,66±0,32 ммоль/л, максимальный - 7,15±0,95 ммоль/л). Не зарегистрировано ни одного случая превышения верхнего порога нормы глюкозы или ее снижения <3,1 ммоль/л.

Ключевые слова:гомеостаз глюкозы, секреция инсулина, гликемия натощак, прием пищи, голодание, физическая нагрузка, непрерывное мониторирование глюкозы

Гомеостаз (от греч. homoios - подобный, сходный и stasis -стояние, неподвижность) - совокупность скоординированных реакций, обеспечивающих поддержание или восстановление постоянства внутренней среды организма (У. Кэннон, 1932). В своих работах автор термина подчеркивал, что эта особая устойчивость не характеризуется стабильностью процессов, наоборот, они динамичны и постоянно меняются, однако в условиях "нормы" колебания физиологических показателей довольно жестко ограничены [1].

Метаболическая гибкость или пластичность - это способность организма реагировать или адаптироваться к изменениям метаболических или энергетических потребностей. Это понятие тесно взаимосвязано с гомеостазом.

Мы остановимся на гомеостазе глюкозы у здорового человека и рассмотрим процессы и некоторые механизмы физиологической метаболически гибкой реакции на прием пищи, голодание и физическую нагрузку.

Глюкоза - ключевой источник энергии для человека. В норме ее концентрация в крови находится в очень узком диапазоне (4-7 ммоль/л), что соответствует примерно 2 кускам сахара. При этом энергетическая потребность тканей организма в покое составляет в среднем около 20-25 г глюкозы в час [2]. При отсутствии резервных источников энергоснабжения циркулирующей глюкозы взрослому человеку хватит всего на 1 ч.

Согласно теории функциональных систем, разработанной П.К. Анохиным еще в 1935 г., общий принцип гомеостатических реакций заключается в следующем: отклонение от исходного уровня → сигнал → включение регуляторных механизмов по принципу обратной связи → коррекция изменения (нормализация). Эти правила не потеряли своей актуальности и в полной мере применимы и сегодня.

Поддержание гомеостаза глюкозы - результат сложного многоуровневого взаимодействия мозга, поджелудочной железы, печени, почек, кишечника, жировой и мышечной ткани, реализующегося через сеть гормонов, гормоноподобных субстанций и нейропептидов (рис. 1).

Рис. 1. Взаимодействие поджелудочной железы с мозгом, печенью, кишечником, а также с жировой и мышечной тканями

BNDF - мозговой нейротрофический фактор; ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид 1; GRP - гастрин-высвобождающий пептид; ИЛ-6 - интерлейкин-6; MCH - мелатонин-концентрирующий гормон; PACAP - полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза; VIP - вазоактивный кишечный пептид.

Концентрация глюкозы в плазме зависит от относительной скорости, с которой глюкоза поступает в циркулирующую кровь (прием пищи, ее переваривание и всасывание, эндогенная продукция), а также от скорости исчезновения глюкозы и ее распределения на уровне клеток-мишеней в интервалах между едой, при голодании и физических нагрузках.

На сегодняшний день в медицинской практике установлены следующие нормы глюкозы крови (исключение составляют беременные):

· глюкоза в цельной капиллярной крови натощак <5,6 ммоль/л;

· глюкоза в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л;

· в рамках стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы через 2 ч после нагрузки <7,8 ммоль/л.

В качестве дополнительного ориентира может быть использован гликированный гемоглобин (усредненный уровень глюкозы в крови за 3 мес). Содержание гликированного гемоглобина у здоровых лиц не превышает 5,7-6,0% (зависит от страны, в которой проводится исследование).

Основным источником глюкозы для организма служит пища. В норме примерно на 50% наш ежедневный рацион состоит из углеводов, преимущественно из полисахаридов (крахмала). Сложные углеводы без предварительной обработки не могут являться источником энергии для клеток. Под действием специфических ферментов (гидролаз), вырабатываемых слюнными железами, поджелудочной железой и тонкой кишкой, полисахариды расщепляются на моносахариды (глюкоза, фруктоза, галактоза). При этом глюкозы образуется больше, чем других моносахаридов, и именно она является универсальным источником энергии для клеток.

Прежде чем глюкоза будет использована клетками тканей, она должна проникнуть через мембраны клеток (двойной слой липидов с включенными белками) в цитоплазму. Однако глюкоза не может свободно диффундировать через порыв клеточных мембранах, так как максимальная молекулярная масса частиц для этого не должна превышать 100, в то время как у глюкозы она равна 180. В данном случае транспорт осуществляется путем облегченной диффузии при участии белков-переносчиков (GLUT). Последние пронизывают клеточные мембраны и могут связываться с молекулой глюкозы, обеспечивая ее транспорт внутрь клетки.

Глюкозные транспортеры (GLUT) обнаружены во всех тканях. На сегодняшний день в организме человека подтверждена экспрессия 14 белков GLUT [3]. Наиболее изучены первые 5:

· GLUT-1 - в компонентах гематоэнцефалического барьера, почках, эндотелиальных клетках, эритроцитахи во многих других органах;

· GLUT-2 - преимущественно в печени, β-клетках поджелудочной железы;

· GLUT-3 - во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки. Обладает большим, чем GLUT-1, сродством к глюкозе;

· GLUT-4 - в мышцах (скелетной, сердечной), жировой ткани;

· GLUT-5 - в большом количестве в клетках тонкой кишки.

Глюкозные транспортеры в зависимости от типа могут находиться преимущественно как в плазматической мембране, так и в составе везикул цитоплазмы. Трансмембранный перенос глюкозы происходит только в том случае, когда GLUT находятся в плазматической мембране. Встраивание GLUT в мембрану из цитозольных везикул происходит под действием инсулина. При снижении концентрации инсулина в крови эти GLUT снова перемещаются в цитоплазму. Ткани, в которых GLUT без инсулина почти полностью находятся в цитоплазме клеток (GLUT-4 и в гораздо меньшей мере GLUT-1), оказываются инсулинзависимыми (мышцы, жировая ткань), а ткани, в которых GLUT преимущественно находятся в плазматической мембране, - инсулиннезависимыми (головной мозг и нервные волокна, сетчатка, почки и надпочечники, эндотелий сосудов, эритроциты).

Из просвета кишечника непосредственно в энтероциты глюкоза проникает активным транспортом при помощи натрий-глюкозного транспортера.

Рост концентрации глюкозы в крови во время приема пищи распознается специализированными β-клетками островковЛангерганса поджелудочной железы, что приводит к секреции инсулина. Захват глюкозы β-клетками опосредован вспомогательным переносчиком GLUT-2. Здесь β-клетки выступают в роли глюкометров, оснащенных системой принятия решений.

Глюкозостимулированная (болюсная) секреция инсулина носит двухфазный характер:

· I фаза (быстрая или ранняя) продолжительностью2-3 мин заключается в выбросе в кровь пула немедленного реагирования (гранул инсулина, расположенных ближе всего к мембране β-клетки). Обеспечивает подавление секреции α-клетками поджелудочной железы антагониста инсулина - глюкагона и продукции глюкозы печенью непосредственно после приема пищи, что препятствует чрезмерному повышению постпрандиальной гликемии (через 2 ч после приема пищи);

· II фаза (медленная) длится 25-30 мин. Здесь используется резервный пул инсулина.

На глюкозостимулированную секрецию инсулина оказывают влияние (усиливающее или подавляющее) разнообразные модуляторы.

Усиливают секрецию инсулина гормоны желудочно-кишечного тракта: холецистокинин, гастрин, секретин, глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). Последний потенцирует высвобождение инсулина посредством так называемого инкретинового эффекта. Этот эффект описывает наблюдение, согласно которому традиционный пероральный прием пищи сопровождается большей секрецией инсулина, чем внутривенное введение глюкозы. Разница достигает 50%.

Свободные жирные кислоты (СЖК) не только стимулируют секрецию инкретинов, но и могут оказывать прямое модулирующее влияние на высвобождение инсулина: длинноцепочечные СЖК усиливают секрецию инсулина, короткоцепочечные СЖК ингибируют ее.

Подавляющее действие на секрецию инсулина оказывают соматостатин, панкреостатин, амилин.

После стыковки с его рецептором на мышечной и жировой ткани инсулин обеспечивает инсулинзависимое поглощение глюкозы этими тканями и, следовательно, снижает уровень глюкозы в крови путем удаления экзогенной глюкозы из кровотока. Сахароснижающий эффект инсулина заключается именно в обеспечении поступления глюкозы внутрь клетки через открывающиеся мембраны. Кроме того, инсулин способствует гликогенезу (образованию энергетического резерва: гликогена в печени и мышцах), липогенезу (образованию жировой ткани) и включению аминокислот в белки.

С одной стороны, взаимодействие инсулина с жировой и мышечной тканями в целом сводится к инсулинзависимому поглощению глюкозы через GLUT-4 [4, 5]. С другой стороны, адипокины и миокины, секретируемые жировой и мышечной тканями, модулируют высвобождение инсулина. Как часть так называемой адипоинсулярной оси [6], лептин, самый известный адипокин, в основном действует на свои рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса, подавляя прием пищи и контролируя гомеостаз [7]. Однако экспрессия мРНК рецептора лептина (Ob-R) также наблюдалась в островках поджелудочной железы [8], и его стимуляция вызывала снижение секреции инсулина [9]. Кроме того, было показано, что лептин подавляет экспрессию генов инсулина [10]. И наоборот, инсулин усиливает секрецию лептина [11]. Аналогичным образом инсулин модулирует экспрессию адипонектина, другого хорошо известного адипокина, концентрацию его рецепторов в жировой и мышечной ткани, а также его секрецию [12]. Адипонектин не только участвует в метаболизме глюкозы и жирных кислот, но также предотвращает апоптозβ-клеток и индуцирует экспрессию гена инсулина [13]. Было также показано, что другие адипокины, такие как оментин [14] и резистин [15], непосредственно взаимодействуют с инсулином, тогда как ретинол-связывающий белок 4, фактор некроза опухоли α (ФНОα) связаны с инсулином лишь косвенно [16]. Помимо секреции адипокинов адипоцитами, миоциты выделяют цитокины, которые называются миокинами. Фактор ростафибробластов-21 (ФРФ-21) является широко экспрессируемым белком, участвующим в регуляции метаболизма углеводов и жирных кислот, и вполне может быть рассмотрен как миокин [17]. ФРФ-21 регулирует секрецию инсулина через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы [18]. Интерлейкин-6(ИЛ-6), являющийся одновременно адипокином и миокином [19], контролирует экспрессию мРНК проглюкагона, а также секрецию глюкагона, увеличивает пролиферацию α-клеток и массу островков, одновременно защищая поджелудочную железу от апоптоза, вызванного метаболическим стрессом [20]. Кроме того, ИЛ-6 увеличивает продукцию ГПП-1, тем самым опосредованно стимулирует секрецию инсулина.

Тот факт, что не все ткани для обеспечения глюкозой нуждаются в инсулине, не случаен. При недостатке глюкозы выработка инсулина снижается, что в ситуации абсолютной инсулиновой зависимости всех тканей привело бы к резкому энергетическому дефициту и гибели организма. Энергоснабжение мозга всегда находится в приоритете. В мозге нет депо глюкозы, поэтому ее поступление из крови должно быть равномерным и постоянным. В условиях дефицита энергии все другие органы переходят в режим экономии (при голодании глюкоза не используется мышечными и жировыми клетками).

В мозге находятся 4 типа переносчиков глюкозы (GLUT 1-4). GLUT-1 - основной переносчик, который забирает глюкозу с люминальной мембраны капилляров гематоэнцефалического барьера. Когда концентрация глюкозы в крови снижается, в качестве компенсаторной реакции возрастает экспрессияGLUT-1 в эпителиальных клетках гематоэнцефалического барьера. Однако при росте концентрации глюкозы в крови экспрессия GLUT-1 остается прежней. Эволюционно мозг незащищен от избытка энергетических субстратов, поскольку ранее голод представлял собой более значимую угрозу, чем переедание.

GLUT-2 экспрессируется в астроидах гипоталамуса, в эпендимальных клетках глии, таницитах и в некоторых нейронах. GLUT-2 помогает GLUT-1 и усиливает аппетит.

В отличие от GLUT-2, GLUT-3 присутствует в активно работающих нейронах, которым необходимо быстро поглотить большое количество глюкозы.

В области гипоталамуса, коры головного мозга, мозжечка и гиппокампа у людей широко представлены инсулиновые рецепторы, а также обнаружен чувствительный к инсулину переносчик GLUT-4. Было показано, что поражения в различных областях мозга влияют на секрецию гормонов поджелудочной железы. Разрушение вентромедиального гипоталамуса приводит не только к гиперсекреции инсулина [21, 22] из-за потери опосредованного ингибирующего воздействия на β-клетки поджелудочной железы, но и к более высоким уровням глюкагона [23]. Секреция глюкагона также может модулироваться нейротрофическим фактором гипоталамуса, в то время как меланокортиновая система напрямую снижает базальный уровень инсулина, стимулируя симпатические нервные волокна с помощью α-адренорецепторов [24]. Действуя через α-адренорецепторы, норэпинефрин также ингибирует секрецию инсулина, что является важным аспектом ответа "борьбы или бегства". Нейротрансмиттернейропептид Y (НП Y), который в основном экспрессируется в симпатических нервных волокнах вегетативной нервной системы, также подавляет высвобождение инсулина [25], а потеря ингибирующего действия НП Y приводит к повышению базальной и глюкозостимулированной секреции инсулина, а также к увеличению массы островка.

Особое внимание обращает на себя высвобождение инсулина в так называемую цефальную фазу, которая представляет собой условный рефлекс повышенной секреции инсулина даже при отсутствии питательных веществ (глюкозы) в качестве пускового триггера, например, в ожидании приема пищи, чтобы подготовить организм к адекватному реагированию на поступление питательных веществ [26]. Кроме того, реакция инсулина в цефальной фазе имеет ключевое значение для обеспечения нормального постпрандиального управления глюкозой. Было обнаружено, что нейронный механизм, лежащий в основе реакции инсулина в цефальной фазе, включает холинергический и нехолинергические процессы, а также дорсальный вагальный комплекс, расположенный в продолговатом мозге [27]. И наоборот, инсулин, высвобождаемый в ответ на прием пищи, поступает в мозг через гематоэнцефалический барьер, снижая потребление пищи путем стимуляции секреции проопиомеланокортина гипоталамусом [28].

Астроциты и нейроны находятся в тесной кооперации, что позволяет им эффективно "перерабатывать глюкозу". Астроциты первыми захватывают глюкозу, которую им поставляетGLUT-1. Транспорт астроцитами нейротрансмиттеров и глюкозы определяет состав экстрацеллюлярной жидкости, омывающей нейроны. Подчеркиваем, что глюкоза необходима не только для обеспечения энергетических потребностей мозга, но и для синтеза нейромедиаторов: глицина, глутаминовой кислоты и γ-аминомасляной кислоты [29].

Таким образом, головной мозг является не только основным потребителем глюкозы, но и регулятором ее гомеостаза.

Между приемами пищи и во время сна возникает тенденция к снижению глюкозы крови, что приводит к активации α-клеток поджелудочной железы и секреции глюкагона, стимулирующего распад гликогена печени (гликогенолиз). В это время сохраняется лишь слабая базальная (фоновая) секреция инсулина, которая обеспечивает поступление глюкозы в клетки из распадающегося гликогена печени. Запасы гликогена в организме невелики. Как правило, их хватает примерно на 24 ч. Стоит отметить, что гликоген мышц используется только как источник энергии для собственных нужд. Параллельно под действием глюкагона запускается образование глюкозы в печени и почках из белков и жиров (глюконеогенез) с постепенно увеличивающейся скоростью, и после 48 ч практически вся циркулирующая глюкоза является результатом глюконеогенеза (рис. 2). Жиры распадаются до глицерола и жирных кислот, последние в свою очередь окисляются до кетонов. Кетоны могут быть использованы головным мозгом в качестве альтернативного источника энергии.

Катехоламины обычно оказывают непосредственное влияние на почечную продукцию глюкозы, хотя могут косвенно влиять на продукцию глюкозы, как печенью, так и почками, за счет увеличения доступности глюконеогенных субстратов и подавления секреции инсулина. Кортизол, гормон роста и гормоны щитовидной железы оказывают долгосрочное стимулирующее влияние на продукцию глюкозы печенью (в течение нескольких дней). Их воздействие на продукцию глюкозы почками до сих пор не определено.

Физические упражнения - это еще одно физиологическое состояние, требующее гибкости обмена веществ, для того чтобы уравновесить доступность "топлива" и постоянно растущую потребность в энергии. Продолжительность и интенсивность упражнений во многом определяют потребность в энергетических субстратах. Термин "пластичность мышц" впервые был использован Pette в 1980 г. для характеристики способности мышц реагировать на различные стимулы и включал метаболическую гибкость. Физические упражнения повышают чувствительность к инсулину, увеличивая накопление гликогена в печени (в периоды приема пищи между занятиями), что в свою очередь улучшает выносливость; увеличивают скорость окисления жирных кислот. Ряд исследований показал, что аэробная физическая нагрузка средней и высокой интенсивности, выполненная за 24 ч и менее до употребления углеводов, оказывает положительное влияние на уровни глюкозы и инсулина. Силовые тренировки могут уменьшать повышение гликемии после еды по крайней мере в течение 14 ч после их проведения [30]. По данным K. Short и соавт., молодые люди, ведущие малоподвижный образ жизни, отвечают на однократную физическую тренировку умеренной интенсивности быстрым улучшением чувствительности к инсулину в ответна прием смешанной пищи в течение 3 ч после физической нагрузки, но этот эффект исчезает спустя 17 ч после тренировки [31]. Может ли длительность и степень выраженности данной реакции быть повышена путем модификации условий тренировки, диеты или других манипуляций, пока не известно.

На кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России не первый год ведется работа по оптимизации управления сахарным диабетом 2-го типа. Очевидно, что без понимания нормальной физиологии гомеостаза глюкозы невозможно контролировать отклонения, развивающиеся при патологии. В связи с этим было проведено исследование по оценке колебаний гликемии у здоровых добровольцев в различных условиях с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы в слепом режиме [32].

Материал и методы

Характеристики испытуемых на момент включения в исследование приведены в табл. 1.

Критерии исключения: беременность, уровень глюкозы натощак более 6 ммоль/л, отягощенный наследственный анамнез по сахарному диабету (1-го и 2-го типа), ИМТ 30 кг/м2, соблюдение специализированной диеты, регулярная интенсивная физическая нагрузка более 90 мин/нед и прием лекарственных препаратов. С помощью системы непрерывного мониторированиярегистрировали уровень глюкозы в интерстициальной жидкости каждые 5 мин 288 раз за сутки в течение 4 дней. Испытуемые вели привычной образ жизни: принимали пищу, спали, работали, занимались спортом. При этом каждый день включал различные провокационные тесты. Каждый испытуемый принял участие во всех пробах. Время забора проб крови было строго согласовано и осуществлялось медицинской сестрой.

В 1-й день после установки системы профессионального непрерывного мониторирования глюкозы в слепом режиме (прибор iPro2/CGMS Gold) испытуемому проводился стандартный глюкозотолерантный тест с 75 г безводной глюкозы, растворенной в 250 мл теплой воды, с последующей оценкой уровня гликемии в венозной плазме натощак и через 2 ч после нагрузки. Накануне соблюдался традиционный режим питания без ограничения углеводов, период ночного голодания не превышал 8-14 ч. По результатам теста не зарегистрировано ни одного случая превышения верхнего порога нормы глюкозы. Средний уровень глюкозы натощак составил 5,1±0,55 ммоль/л, через 2 ч - 6,8±0,97 ммоль/л, что подтверждало отсутствие у обследуемых нарушений толерантности к глюкозе (рис. 3).

На 2-й день проводили пробу с голоданием. Период ночного голодания продлевался до 24 ч. На фоне слепого непрерывного мониторинга глюкозы дополнительно каждые 2 ч осуществляли контроль сахара крови глюкометром. За период наблюдения нейрогликопенических и адренергических симптомов не развилось, снижения сахара крови, по данным самоконтроля, <3,1 ммоль/л не отмечалось. По результатам слепого непрерывного мониторинга глюкозы средний уровень глюкозы составлял 4,84±0,47 ммоль/л, минимальный уровень гликемии - 3,92±0,53 ммоль/л, а максимальный уровень гликемии - 6,12±0,81 ммоль/л (рис. 4).

Последующие 2 дня проводили пробы с физической нагрузкой: 3-й день (интенсивная ходьба в быстром темпе в течение 60 мин; пробы с лестницей) и 4-й день (стандартная велоэргометрическая проба по протоколу Bruce). На фоне физической нагрузки на 3-й день средний уровень глюкозы составлял 5,07±0,4 ммоль/л, минимальный уровень гликемии - 4,1±0,49 ммоль/л, максимальный уровень гликемии -6,57±0,78 ммоль/л (рис. 5), на 4-й день значения были сопоставимы: 5,25±0,6; 4,55±0,60 и 6,22±0,63 ммоль/л соответственно (рис. 6). У всех обследуемых отмечена средняя толерантность к физической нагрузке. Статистическая обработка данных была выполнена с использованием пакета Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

В течение 4 дней наблюдения у здоровых испытуемых на фоне различных провокационных проб, предусматривавших увеличение единовременного поступления легкоусвояемых углеводов или же, напротив, энергетический дефицит, а также активацию контринсулярного ответа на фоне растущей потребности в энергии, показатели сахара крови находились в строгом целевом коридоре, диапазон средних значений - 5,09±0,38 ммоль/л (минимальный уровень глюкозы 3,66±0,32 ммоль/л, максимальный уровень глюкозы7,15±0,95 ммоль/л), причем стандартное отклонение (SD),характеризующее степень разброса значений гликемии, не превышало 1 (табл. 2.).

Таким образом, вышеприведенные результаты еще раз указывают на то, что колебания глюкозы в организме здорового человека в физиологических условиях находятся в очень узком диапазоне, характеризуясь низкой вариабельностью, высокой стабильностью и низкой экспозицией гипергликемии (рис. 7).

Выводы

1. В физиологических условиях у здорового человека реализуется жесткое управление колебаниями глюкозы в течение суток, ему присущи низкая вариабельность, высокая стабильность. Речь идет о возможности жить полноценной жизнью, сохраняя независимость, целостность, при постоянно изменяющихся условиях внешней среды.

2. Реализация современной стратегии управления сахарным диабетом 2-го типа (профилактика + лечение) невозможна без детального понимания сложной многоуровневой и многофакторной системы регуляции гомеостаза глюкозы в норме. Опираясь лишь на показатели редкого самоконтроля глюкозы глюкометром и усредненные значения гликемии (гликированный гемоглобин), определяемые от случая к случаю, бессистемно, мы не сможем приблизиться к нормальной физиологии энергетического обмена, что является приоритетом в терапии.

3. Необходимо учитывать множество факторов, оказывающих влияние на гомеостаз глюкозы, часть из них по настоящее время нами еще не изучена, а также полноценно и объективно оценивать состояние углеводного обмена у каждого конкретного пациента, что позволит в условиях реальной клинической практики найти индивидуальный и оптимальный подход к управлению сахарным диабетом, максимально приближая вариабельность гликемии к диапазону здорового человека.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cannon W. The Wisdom of the Body. New York: Norton and Company,1932. 294 p.

2. Лысиков Ю.А. Углеводы в клиническом питании // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. № 2. С. 89-102.

3. Mueckler M., Thorens B. The SLC 2 (GLUT) family of membrane transporters // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 34. P. 121-138.

4. Khan A.H., Pessin J.E. Insulin regulation of glucose uptake: a complex interplay of intracellular signalling pathways // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 1475-1483.

5. Zisman A., Peroni O.D., Abel E.D., Michael M.D., Mauvais-Jarvis F., Lowell B.B. et al. Targeted disruption of the glucose transporter 4 selectively in muscle causes insulin resistance and glucose intolerance // Nat. Med. 2000. Vol. 6. P. 924-928.

6. Kieffer T.J., Habener J.F. The adipoinsular axis: effects of leptin onpancreatic beta-cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 278. P. E 1-E 14.

7. Elmquist J.K., Elias C.F., Saper C.B. From lesions to leptin: hypothalamic control of food intake and body weight // Neuron. 1999. Vol. 22. P. 221-232.

8. Kieffer T.J., Heller R.S., Habener J.F. Leptin receptors expressed onpancreatic beta-cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 224. P. 522-527.

9. Emilsson V., Liu Y.L., Cawthorne M.A., Morton N.M., Davenport M. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin on insulin secretion // Diabetes. 1997. Vol. 46. P. 313-316.

10. Seufert J., Kieffer T.J., Habener J.F. Leptin inhibits insulin gene transcription and reverses hyperinsulinemia in leptin-deficient ob/obmice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 674-679.

11. Zeigerer A., Rodeheffer M.S., McGraw T.E., Friedman J.M. Insulin regulates leptin secretion from 3T3-L1 adipocytes by a PI 3 kinase independent mechanism // Exp Cell Res. 2008. Vol. 314. P. 2249-2256.

12. Cong L., Chen K., Li J., Gao P., Li Q., Mi S. et al. Regulation of adiponectin and leptin secretion and expression by insulin through a PI3KPDE3B dependent mechanism in rat primary adipocytes // Biochem. J. 2007. Vol. 403. P. 519-525.

13. Wijesekara N., Krishnamurthy M., Bhattacharjee A., Suhail A., Sweeney G., Wheeler M.B. Adiponectin-induced ERK and Akt phosphorylation protects against pancreatic beta cell apoptosis and increases insulin gene expression and secretion // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 33 623-33 631.

14. Tan B.K., Adya R., Farhatullah S., Lewandowski K.C., O’Hare P., Lehnert H., et al. Omentin-1, a novel adipokine, is decreased in overweight insulin resistant women with polycystic ovary syndrome: ex vivo and in vivo regulation of omentin-1 by insulin and glucose // Diabetes. 2008. Vol. 57. P. 801-808.

15. McTernan P.G., Fisher F.M., Valsamakis G., Chetty R., Harte A., Mc-Ternan C.L. et al. Resistin and type 2 diabetes: regulation of resistin expression by insulin and rosiglitazone and the effects of recombinant resistin on lipid and glucose metabolism in human differentiated adipocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 6098-6106.

16. Rabe K., Lehrke M., Parhofer K.G., Broedl U.C. Adipokines and insulin resistance // Mol. Med. 2008. Vol. 14. P. 741-751.

17. Ribas F., Villarroya J., Hondares E., Giralt M., Villarroya F. FGF21 expression and release in muscle cells: involvement of MyoD and regulation by mitochondria-driven signalling // Biochem. J. 2014. Vol. 463. P. 191-199.

18. Gu W., Li X., Liu C., Yang J., Ye L., Tang J. et al. Globular adiponectin augments insulin secretion from pancreatic islet beta cells at high glucose concentrations // Endocrine. 2006. Vol. 30. P. 217-221.

19. Ellingsgaard H., Hauselmann I., Schuler B., Habib A.M., Baggio L.L., Meier D.T. et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells // Nat. Med. 2011. Vol. 17. P. 1481-1489.

20. Ellingsgaard H., Ehses J.A., Hammar E.B., Van Lommel L., Quintens R., Martens G. et al. Interleukin-6 regulates pancreatic alpha-cell mass expansion // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105. P. 13 163-13 168.

21. Berthoud H.R., Jean Renaud B. Acute hyperinsulinemia and its reversal by vagotomy after lesions of the ventromedial hypothalamus in anesthetizedrats // Endocrinology. 1979. Vol. 105. P. 146-151.

22. Goto Y., Carpenter R.G., Berelowitz M., Frohman L.A. Effect of ventromedial hypothalamic lesions on the secretion of somatostatin, insulin, and glucagon by the perfused rat pancreas // Metabolism. 1980. Vol. 29. P. 986-990.

23. Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Consequences of ventromedial hypothalamic lesions upon insulin and glucagon secretion by subsequently isolated perfused pancreases in the rat // J. Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 902-910.

24. Fan W., Dinulescu D.M., Butler A.A., Zhou J., Marks D.L., Cone R.D. The central melanocortin system can directly regulate serum insulin levels // Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 3072-3079.

25. Moltz J.H., McDonald J.K. Neuropeptide Y: direct and indirect action on insulin secretion in the rat // Peptides. 1985. Vol. 6. P. 1155-1159.

26. Power M.L., Schulkin J. Anticipatory physiological regulation in feeding biology: cephalic phase responses // Appetite. 2008. Vol. 50. P. 194-206.

27. Powley T.L. Vagal circuitry mediating cephalic-phase responses to food // Appetite. 2000. Vol. 34. P. 184-188.

28. Benoit S.C., Air E.L., Coolen L.M., Strauss R., Jackman A., Clegg D.J. et al. The catabolic action of insulin in the brain is mediated by melanocortins// J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 9048-9052.

29. Pellerin L. How astrocytes feed hungry neurons // Mol. Neurobiol. 2005. Vol. 32, N 1. P. 59-72.

30. Andersen E., Hostmark A.T. Effect of a single bout of resistance exercise on postprandial glucose and insulin response the next day in healthy, strength-trained men // J. Strength Cond. Res. 2007. Vol. 21. P. 487-491.

31. Short K., Pratt L., Teague A. The acute and residual effect of a single exercise session on meal glucose tolerance in sedentary young adults //J. Nutr. Metab. 2012. Vol. 2012. Article ID 278678.

32. Аметов А.С., Черникова Н.А., Пуговкина Я.В. Гомеостаз глюкозы у здорового человека в различных условиях. Современный взгляд // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 1 (14). С. 45-55.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)