Обсуждая проблемы сахарного диабета 2-го типа (СД2), мы часто сталкиваемся с вопросом доступности тех или иных препаратов для общества в целом и для конкретного пациента в частности. В связи с этим препараты сульфонилмочевины (ПСМ) имеют важное значение в современной стратегии лечения СД2. Следует подчеркнуть, что в настоящее время в мире насчитывается около 463 млн пациентов c СД. Причем 80% из них проживают в странах с низким или средним уровнем дохода на душу населения.
Не является секретом, что ПСМ, в отличие от других препаратов 2-й линии терапии, имеют сравнительно более низкую стоимость лечения. В то же время ПСМ достаточно широко назначаются пациентам c СД2 во всем мире, в том числе и в странах с хорошо развитой экономикой. Так, в США количество пациентов, принимающих препараты СМ, составляет 31%, в Великобритании - 41-45% и в Нидерландах - до 47% [1].
В нашей стране, по данным национального регистра, за 2013-2017 гг. количество пациентов, принимающих ПСМ, составляло 46,4%, из них препарат гликлазид - 55% [2].
На самом деле с учетом большого разнообразия в самом классе ПСМ это значительный успех, фактически объясняющий, что не все ПСМ работают одинаково!
Следует вспомнить, что сахар снижающий эффект ПСМ был открыт совершенно случайно во время Второй мировой войны при использовании их для снижения температуры у больных сыпным тифом. Было обнаружено, что параллельно температуре снижался и уровень глюкозы крови. Длительное время лидером в классе ПСМ считался глибенкламид, обладавший мощным сахароснижающим эффектом. Однако в последние годы наши пожелания в отношении различных положительных эффектов препаратов вообще и ПСМ в частности существенно расширились. Так, наряду с сахароснижающим эффектом применительно к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) мы стали обращать внимание на более тонкие механизмы реализации этого эффекта. Помимо сахароснижающего эффекта, мы хотели иметь низкий уровень гипогликемий, кардиотоксичности, незначительную прибавку массы тела и др. За этим последовал целый ряд исследований, которые убедительно показали: не все препараты ПСМ одинаковы!
На вопрос, чем определяются эффективность и безопасность препарата из группы сульфонилмочевины, можно дать два взаимодополняющих ответа. Эндокринолог аргументирует терапевтическую ценность препарата, анализируя собранную в клинических исследованиях доказательную базу [3]. Позиция в клинических рекомендациях свидетельствует о сравнительной эффективности и профиле безопасности препаратов группы ПСМ у пациентов с СД. Фармаколог в своем ответе исходит из особенностей химического строения активной молекулы, которые задают селективность гипогликемического действия, ограничивая риск развития нежелательных побочных эффектов (фармакодинамические особенности препарата). Концепция фармакокинетического моделирования отвечает принципу нахождения суточных значений плазменных концентраций ПСМ в терапевтическом диапазоне, therapeutic window [4, 5].
Следуя логике создания и изучения лекарственных препаратов, начнем свой обзор с фармакологических аспектов, фокусируя внимание на гликлазиде (Диабетон® МВ 60 мг).
Все ПСМ имеют таргетную природу: SUR1-рецепторы (выполняют роль регуляторной субъединицы АТФ-зависимых К+-каналов в мембране β-клеток поджелудочной железы) служат их главной терапевтической мишенью. Образование комплекса ПСМ с рецептором приводит к закрытию каналов, снижает выход ионов K+, вызывая деполяризацию мембраны и стимуляцию поступления ионов Ca2+ в клетку с участием потенциал-чувствительных механизмов. Это, в свою очередь, стимулирует экзоцитоз секреторных везикул инсулина [6].
На рис. 1 приведены структурные формулы, информация о молекулярной массе современных ПСМ. Особенности химического строения ПСМ (размер и масса молекулы, полярность, липофильные качества, химически активные группировки в структуре) обусловливают индивидуальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль препарата, а также его терапевтический индекс.
&hide_Cookie=yes)
Синим цветом обведен общий для всех ПСМ сульфонильный домен - фармакоформная часть молекулы, которая определяет ее способность находить и избирательно связыватьSUR1-рецепторы в мембране β-клеток поджелудочной железы. Голубым овалом выделена бензамидная часть ПСМ, которая за счет дополнительного гидрофобного взаимодействия удлиняет время полудиссоциации глимепирида и глибенкламида с рецепторами, в отличие от гликлазида [7].
Обратимый характер связывания гликлазида с SUR1-рецепторами β-клеток поджелудочной железы обеспечивает низкий риск гипогликемий. Напротив, низкая скорость диссоциации комплекса ПСМ-рецептор может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и апоптотическую гибель β-клеток [8].
Еще одним весомым отличием гликлазида от других представителей класса ПСМ является его способность восстанавливать I фазу в секреции инсулина. На это указывает исследование F. Gregorio и соавт., показавших что гликлазид сохраняет физиологический характер секреции инсулина и снижает риск развития гипогликемии [9]. Гликлазид обеспечивал2-фазный инсулиновый ответ с продолжительностью I фазы8 мин, приводил к снижению секреции инсулина во II фазе, уровень которого уменьшался до базального в течение 20 мин (рис. 2, А). В то же время глибенкламид индуцировал выраженный и пролонгированный инсулиновый ответ во II фазе секреции инсулина (рис. 2, Б).
&hide_Cookie=yes)
Важным свойством молекулы ПСМ является ее селективность по отношению к SURl, так как рецепторы SUR присутствуют в экстрапанкреатических тканях, в том числе в кардиомиоцитах(SUR2-подтип) (табл. 1). Связывание ПСМ с SUR2-рецепторамимиокарда может повышать риск его повреждения в условиях ишемии и приводить к увеличению площади инфаркта, так как при этом блокируется такой важный физиологический кардиопротективный эффект, как ишемическое прекондиционирование [10]. Именно для гликлазида характерна высокая селективность к SURl-рецепторам: соотношение SUR2/SUR1составляет порядка 16 000 [6, 8].
&hide_Cookie=yes)
Молекулярные основы различий между ПСМ касаются также механизма стимуляции секреции инсулина. В отличие от гликлазида, другие ПСМ способны находить и связывать в β-клетках поджелудочной железы белок Epac2, митогенный фактор, стимулирующий экзоцитоз инсулина [9]. Другими словами, наряду с электрогенным механизмом глибенкламид и глипизид запускают Epac2-зависимый путь, который может приводить к истощению секреторной активности β-клеток.
Таким образом, свойственные гликлазиду фармакодинамические качества в виде обратимого связывания с рецепторамиSUR1, высокое значение показателя селективности (SUR1/SUR2), отсутствие электрогенного Epac2-независимого механизма регуляции секреции инсулина обеспечивают физиологический характер секреции инсулина и снижают риск развития гипогликемии.
К фармакодинамическим преимуществам гликлазида МВ (Диабетон® МВ) можно отнести также наличие у него непрямых, не связанных с воздействием на β-клетки внепанкреатических эффектов [12]. К доказанным желательным плейотропным эффектам гликлазида относятся эндотелий-протективные качества, антиоксидантное действие, повышение активности тканевого активатора плазминогена [10]. Природа и механизм выраженных антиоксидантных свойств гликлазида хорошо изучены, терапевтически ценные качества гликлазида - защищать от окислительного стресса сосудистый эндотелий - имеют убедительную доказательную базу [13-15].
Химическую основу антиоксидантной активности гликлазида составляет характерное только для его молекулы N-содержащее гетероциклическое кольцо с эндоциклической связью. Данная структура является ловушкой активных форм кислорода (скавенджер-эффект), определяя антиапоптотические свойства гликлазида и его способность уменьшать окисление липопротеинов низкой плотности [16, 17].
Чтобы быть эффективным, действующее начало препарата ПСМ должно быть "в нужном месте, в нужной концентрации и в нужное время". Эту важную задачу выполняет лекарственная форма, с помощью которой задаются необходимые фармакокинетические параметры - Сmax, Тmax, T1/2.
Фармакокинетическое моделирование включает разработку оптимальной фармацевтической композиции (состав действующего и вспомогательных веществ), которая позволяет реализовать кинетику модифицированного высвобождения(МВ) активного начала из лекарственной формы. Таблетка препарата Диабетон® МВ имеет матриксную структуру - основу из растворимого гидрофильного матрикса. Равномерное распределение в объеме таблетки гранул матриксного агента обеспечивает управляемое растворение (monolithic matrix systems) [18, 19]. На рис. 3 схематично представлен профиль растворения таблетки монолитной матриксной системы.
&hide_Cookie=yes)
Гипромеллоза, входящая в состав фармацевтической композиции таблетки Диабетона МВ, обеспечивает постепенное пролонгированное контролируемое высвобождение гликлазида в течение 24 ч. Взаимодействуя с содержимым желудочнокишечного тракта, высокомолекулярные полимерные волокна гипромеллозы связывают воду, трансформируясь в гель, из которого постепенно высвобождается активное вещество гликлазид. Таблетка полностью растворяется, и ее активный компонент имеет хорошую биодоступность. Период полувыведения гликлазида составляет в среднем от 12 до 20 ч.
Оригинальным технологическим решением является делимость таблетки Диабетон® МВ 60 мг. Дело в том, что лекарственные формы с модифицированным высвобождением, как правило, покрыты оболочкой и неделимы, они не имеют насечки/риски для разделения, их принимают целиком, не разжевывая.
Кинетика диспергирования и растворения матриксной таблетки без оболочки напрямую зависит от площади ее поверхности, которая неизбежно меняется при делении таблетки. Проиллюстрируем это положение простой схемой (рис. 4). Площадь поверхности целой таблетки (рис. 4, А) при делении на две половины возрастает. Существенный прирост площади контакта с водной средой достигается за счет добавления площади излома каждой половины таблетки (рис. 4, Б).
&hide_Cookie=yes)
Как добиться того, чтобы при разламывании таблетки профиль растворения оставался идентичен целой таблетке? Ответ: минимизировать площадь на изломе за счет формы таблетки (овальная/капсуловидная vs круглая); нанесение риски с двух сторон vs с одной стороны. Кроме того, зона разлома таблетки должна быть прочна и защищена от растворения. Именно такой подход позволил разработать делимые таблетки Диабетон®МВ. В дополнение ко всему появляется удобная опция: легкое однократное нажатие на таблетку позволяет разделить ее на две равные части [4].
Основные положения, реализованные в лекарственной форме гликлазид модифицированного высвобождения:
· концентрация гликлазида в плазме крови находится в терапевтическом коридоре в течение 24 ч;
· минимизированы риски "провалов и подъемов" плазменных концентраций, которые напрямую связаны с вопросами эффективности и безопасности медикаментозной терапии СД, определяя, с одной стороны, панкреатоселективные свойства препарата, с другой -проявления нежелательных гипогликемических и кардиоваскулярных осложнений.
Исследование M. Francillard и соавт. (2001) подтвердило фармакокинетические свойства Диабетона МВ, а также позволило изучить влияние характеристик пациента (возраст, почечная функция) на параметры фармакокинетики [20]. Были включены данные от 1007 пациентов с СД2, из них 295 пациентов старше 65 лет, 261 пациент с почечной недостаточностью. Заключение: возраст и клиренс креатинина (как показатель скорости клубочковой фильтрации) не оказывали достоверного влияния на параметры фармакокинетики гликлазида МВ. Гидрофильный матрикс обеспечивает новое качество абсорбции Диабетона МВ в виде низкой внутри индивидуальной вариабельности плазменных концентрации гликлазида [22]. После приема препарата Диабетон® МВ 60 мг концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 ч, уровень плато поддерживается от 6 до 12 ч.
Таким образом, термин "модифицированное высвобождение" отражает новые фармакокинетические признаки препарата Диабетон® МВ. Он назначается 1 раз в сутки, вовремя завтрака, вне зависимости от суммарной дозы (30-120 мг или 1/2-2 таблетки) в один прием, обеспечивает эффективный контроль гликемии с низкой ее частотой и минимизацией риска развития ночной гипогликемии. Именно модифицированное высвобождение обеспечивает эти важные преимущества.
По химической природе ПСМ - амфифильные молекулы, что позволяет им абсорбироваться в тонком кишечнике путем простой диффузии. Молекула гликлазида в ряду ПСМ имеет самую низкую молекулярную массу (323,4 г/моль), что дополнительно облегчает прохождение барьера из энтероцитов и достижение полного всасывания: биодоступность препарата Диабетон®МВ составляет 96,7%, при этом высвобождение гликлазидане зависит от приема пищи. Эти сведения были получены в исследовании P. Delrat и соавт. (2002), в котором сравнивали плазменные уровни гликлазида в течение 72 ч после внутривенного введения (30 мг гликлазида) или после 30 мг таблетированной формы [21]. Диабетон® МВ принимали перед или через 10 мин после завтрака. Данные приведены на рис. 5.
&hide_Cookie=yes)
Фармакокинетическое моделирование препарата Диабетон® МВ обеспечивает линейную взаимосвязь принятой дозы (до 120 мг) с площадью под фармакокинетической кривой "концентрация-время" [22].
Изучению циркадного гликемический профиля пациентов с СД2 и воздействию Диабетона МВ на уровень гликемии в течение 24 ч посвящено исследование P.J. Guillausseau и W. Greb [23]. Дизайн исследования представлен на рис. 6. 24-часовой гликемический профиль оценивали в ходе 1-гообследования - после 2 нед run-in периода; 2-й раз - после10 нед терапии Диабетоном® МВ (30 мг/день в течение 2 нед, затем от 30 до 60 мг/день в случае необходимости).
&hide_Cookie=yes)
Диабетон® MВ обеспечивает высвобождение активного вещества в соответствии с циркадным профилем гликемии и, таким образом, способен оптимизировать клиническую эффективность в течение 24 ч (рис. 7).
&hide_Cookie=yes)
Диабетон® MВ, принимаемый во время завтрака, обладает максимальной эффективностью в периоды наиболее высокого уровня гликемии. Препарат обеспечивает достоверное снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ), сохраняющееся через 70 дней применения: за24 ч - "-"2,7 ммоль/л, в состоянии натощак - "-" 2,6 ммоль/л, постпрандиальный период - "-" 3,0 ммоль/л. Диабетон® MВ не вызывал ночной гипогликемии, также отмечено отсутствие гипогликемии у 95% больных, включенных в исследование.
Таким образом, гликлазид в виде лекарственной формы модифицированного высвобождения (Диабетон® MВ) обеспечивает контроль уровня гликемии в течение 24 ч при однократном приеме препарата. Такая схема назначения способствует оптимальному соблюдению режима лечения: при необходимости приема лекарственного препарата 3 раза в сутки приверженность лечению составляет в среднем только 65,7% (рис. 8). Переход на двукратный режим приема способствует повышению комплайенса до 83,1%. И только при однократном приеме препарата в сутки наблюдается высокий комплайенс - 98,7% [24].
&hide_Cookie=yes)
Итак, гликлазид как гипогликемический агент работает максимально бережно по отношению к β-клеткам, восстанавливая физиологический профиль секреции инсулина. А предложив и успешно реализовав технологию модифицированного высвобождения, производитель добился того, что стал возможен однократный прием препарата, что так важно для приверженности терапии.
Однако терапевтические преимущества лекарственного препарата нельзя оценить в фармакологической лаборатории, такие сведения получают только в рамках рандомизированных клинических исследованиях и реальной медицинской практике лечения пациентов с СД.
Как было сказано выше, гликлазид МВ, в отличие от других ПСМ, обратимо связывается с рецептором на β-клетках [25, 26]. Наглядно преимущества обратимого связывания гликлазида МВ представлены на рис. 9.
&hide_Cookie=yes)
А что это означает с клинической точки зрения? Во-первых, быстрая обратимость вступления в контакт с рецепторами вслед за этим быстрое закрытие и, соответственно, открытие КАТФ-зависимых каналов говорит нам о низкой кардиотоксичности. Так как КАТФ-каналы находятся и в β-клетках, и в миокарде, и в сосудах, и, наконец, в коре головного мозга, их закрытие может иметь очень серьезные клинические последствия, в первую очередь привести к гипоксии и ишемии миокарда. Препарат Диабетон® МВ, имея высокую селективность по отношению только к β-клеткам поджелудочной железы и, таким образом, не взаимодействуя с КАТФ-зависимыми каналами на уровне других органов и тканей, характеризуется отличным профилем безопасности, в том числе сердечно-сосудистой. Это находит отражение в клинических рекомендациях "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом", где гликлазид МВ для пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза отмечен как безопасный/нейтральный, а глибенкламид отнесен к не рекомендованным препаратам [27].
Следующее преимущество гликлазида МВ - максимально близкий к физиологическому профиль инсулиносекреции в ответна прием препарата обусловлен в первую очередь модифицированным действием препарата. Смысл модифицированного действия заключается в том, что в дневное время из комплекса таблетки выделяется только 70% активного вещества (гликлазида), а в ночное время оставшиеся 30% [9]. Это обеспечивает24-часовой контроль гликемии при крайне низком уровне гипогликемий вообще и ночных в частности [28] (рис. 10).
&hide_Cookie=yes)
В связи с вышесказанным мы посчитали целесообразным предложить вниманию читателей результаты сравнения 3 знаменательных клинических исследований: ACCORD (Action toControl Cardiovascular Risk in Diabetes) [29], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evalution Trial) [30] и VADT (Veterans AffairsDiabetes Trial) [31] (табл. 2).
&hide_Cookie=yes)
Все 3 исследования были посвящены пациентам с СД2. В исследовании ADVANCE в качестве основного сахароснижающего препарата применяли гликлазид МВ, причем >72%пациентов принимали максимально разрешенную дозу (120 мг однократно перед завтраком). На рис. 11 показаны основные различия между этими исследованиями применительно к исходному уровню HbA1c и его динамике.
Считаем необходимым обратить внимание на то, что исследование ADVANCE характеризовалось статистически достоверно более редкими эпизодами тяжелой гипогликемии (рис. 12).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Эффекты интенсивной сахароснижающей терапии на первичные сердечно-сосудистые конечные точки в упомянутых исследованиях представлены в табл. 3. Обратите внимание, что общая и сердечно-сосудистая смертность снизилась только в исследовании ADVANCE.
&hide_Cookie=yes)
Еще более убедительные результаты получены в исследовании STENO-2, целью которого являлась оценка многофакторного подхода в лечении СД2 типа и где в схеме интенсивного контроля глюкозы использовался гликлазид МВ. Интенсивная терапия, направленная на коррекцию основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, снижает их относительный риск на 59% за 13 лет, а относительный риск сердечно-сосудистой смертности - на 46% [32].
Заключение
Считаем необходимым привести мнение признанного эксперта в области лечения СД2, одного из координаторов исследования ADVANCE Софии Зунгас (Институт глобального здравоохранения Джорджа, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия): "На основании результатов исследования ADVANCE гликлазид МВ, в отдельности или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами, остается эффективным и безопасным вариантом для устранения гипергликемии. В современную эпоху быстрого развития новых, более дорогостоящих терапевтических средств с доказанными сердечно-сосудистыми и почечными выгодами гликлазид МВ будет продолжать занимать ведущее место в контексте персонализации лечения" [33]. Столь прочная и заслуженная позиция гликлазида МВ как в реальной клинической практике, таки в согласительных национальных и международных документах -это признание особенностей оригинальной молекулы, усиленных преимуществами фармакокинетического моделирования.