Эволюция препаратов базального инсулина: от простого к сложному

Резюме

Инсулинотерапия является основным компонентом терапии сахарного диабета 1-го типа. С момента открытия инсулина в 1920-х гг. и по настоящее время продолжается процесс модернизации инсулинов. За 100 лет инсулинотерапия прошла долгий путь от препаратов инсулина, полученных из поджелудочной железы крупного рогатого скота, до аналогов инсулина II поколения, наиболее близко имитирующих его физиологическую секрецию. В статье представлен обзор эволюции препаратов базального инсулина. Основная тенденция в его модернизации заключается в пролонгации действия. Использование базальных инсулинов II поколения позволяет достигать компенсации сахарного диабета при снижении риска развития гипогликемии.

Ключевые слова:инсулинотерапия, базальный инсулин, гипогликемия, фармакодинамика, фармакокинетика, инсулин длительного действия II поколения

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Окминян Г.Ф., Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Эволюция препаратов базального инсулина: от простого к сложному // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 18-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-18-25

Основными целями лечения сахарного диабета 1-го типа (СД1) являются поддержание концентрации глюкозы в пределах целевого диапазона и минимизация частоты гипогликемии или гипергликемии, которые могут приводить к развитию острых и хронических осложнений заболевания. Инсулинотерапия с момента внедрения в практику и по настоящее время остается единственным методом терапии СД1, так как в основе его развития лежит абсолютный дефицит инсулина, возникающий в результате аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы. Следовательно, инсулинотерапия при СД1 носит заместительный характер и должна максимально имитировать физиологическую секрецию инсулина. Кроме того, эксперты ISPAD, ADA и других профессиональных сообществ регулярно ужесточают требования к компенсации СД1 [1-3]. Для достижения рекомендованного уровня компенсации, максимально близкого к нормальному состоянию уровня углеводного обмена, рекомендуется базис-болюсная инсулинотерапия в режиме многократных инъекций с разделением инсулина на фоновый, или базальный, и пищевой, или прандиальный [4].

История инсулинотерапии

Открытие инсулина считается одним из главных достижений в медицине. В журнале "Lancet" в 2020 г. опубликована статья "100-летие инсулина: рождение идеи", в которой авторы представили на временной шкале несколько возможных этапов, кульминацией которых стало выделение инсулина, подходящего для использования человеком (рис. 1) [5]. 17 мая 1921 г. Фредерик Дж. Бантинг и Чарльз Х. Бест (под руководством Джона Дж.Р. Маклеода) начали доклинические исследования в Университете Торонто. 3 августа 1921 г. сырые экстракты из поджелудочной железы собаки впервые показали эффективность в снижении гипергликемии у этого животного с удаленной поджелудочной железой. Первым пациентом, получившим инсулинотерапию 23 января 1922 г., был подросток - Леонард Томпсон. 14-летний пациент с СД1 из больницы общего профиля Торонто, Канада, впечатляюще отреагировал на инъекции очищенного экстракта инсулина, который был приготовлен доктором Д. Коллипом. Терапия оказалась настолько эффективной, что практически одновременно началось промышленное производство препарата инсулина. В 1923 г. за открытие инсулина Бантингу и Бесту была вручена Нобелевская премия. Авторы статьи, отдавая дань уважения исследованиям канадских врачей, в год столетия знаменательного открытия признают, что любая из этих дат уникальна и заслуживает внимания.

Рис. 1. История открытия инсулина

С момента получения первого препарата инсулина из поджелудочной железы крупного рогатого скота процесс модификации препаратов инсулина не прекращается [4-7]. Первым шагом в процессе создания современных базальных препаратов было добавление к инсулину, полученному из поджелудочной железы крупного рогатого скота, протамина, что привело к созданию первого пролонгированного инсулина (NPH-инсулина). Для этого потребовалось пройти путь длиной в четверть века, первый препарат с использованием этой технологии был создан в 1946 г. История модификации препаратов базального инсулина развивалась следующим образом. В 1982 г. был впервые разработан рекомбинатный инсулин. Для пролонгирования действия базального рекомбинантного инсулина также использовался протамин. В 2000 г. был впервые представлен аналоговый препарат базального инсулина - гларгин, в 2005 г. второй аналоговый препарат базального инсулина - детемир. А с 2015 г. в эндокринологическую практику введено II поколение аналогов базального инсулина - гларгин 300 ЕД/мл и деглудек [8, 9].

Спектр доступных практическому здравоохранению инсулинов включает короткие и пролонгированные препараты человеческих генно-инженерных инсулинов, препараты аналогов инсулина ультракороткого и длительного действия, комбинации инсулина, концентрированные инсулины, предоставляя широкие возможности для врачей, осуществляющих инсулинотерапию (см. таблицу) [4].

Характеристика инсулинов

Принципы заместительной инсулинотерапии

Главная характеристика любой заместительной гормональной терапии, в том числе инсулинотерапии при СД1, - максимальная имитация физиологической секреции гормона, дефицит которого возник в организме. В целом секреция инсулина, направленная на поддержание определенного уровня гликемии и обеспечивающая энергетическую адаптацию организма к постоянно меняющимся условиям, зависит от большого количества факторов и крайне вариабельна. С 1980-х гг. для имитации физиологической секреции инсулина у пациентов с СД1 используется интенсифицированный, или базис-болюсный, режим введения препаратов, разных по продолжительности действия. Прандиальный инсулин - короткий по продолжительности действия, перед каждым основным приемом пищи необходим для утилизации той глюкозы, которая поступает в кровь после еды, при его введении; важно добиться синхронизации пика активного действия инсулина с пиком всасывания глюкозы. Базальный режим обеспечивает контроль синтеза гликогена и его распад в печени. В качестве базиса используется пролонгированный инсулин.

В физиологических условиях инсулин из поджелудочной железы направляется непосредственно в печень, в систему воротной вены элиминируется примерно половина этого гормона, и лишь остальное количество попадает в периферическое кровообращение. В результате концентрация инсулина в крови воротной вены существенно выше, чем на периферии. При подкожном введении инсулин сначала проходит по большому и малому кругу кровообращения, а затем по печеночным артериям достигает мишени - гепатоцитов. Следовательно, для достижения физиологической концентрации инсулина в печени необходим гораздо более высокий его уровень в периферической крови, чем это бывает у здорового человека. По этой причине при подкожном введении инсулина при сахарном диабете приходится считаться с наличием различной степени периферической гиперинсулинемии.

По времени действия препараты инсулина разделяют на препараты ультракороткого и короткого действия, средней продолжительности и длительного действия. Время действия инсулина определяется уникальной фармакокинетикой и фармакодинамикой каждого инсулина [10, 11]. Фармакокинетика зависит от концентрации инсулина в кровотоке, которая возникает после подкожной инъекции. Фармакодинамика относится к временной динамике воздействия на концентрацию глюкозы в крови. Поскольку все инсулины обладают широким спектром воздействия на организм, они должны назначаться с пониманием фармакокинетики и фармакодинамики для достижения оптимального эффекта - поддержания уровня глюкозы в крови в целевом диапазоне, избегая развития гипогликемических состояний. Модификации как самой молекулы инсулина, так и состава его препаратов позволили максимально приблизиться к естественному инсулиновому ответу. Препараты инсулина разработаны так, чтобы обеспечивать либо его постоянный базальный уровень, либо повышение уровня в ответ на прием пищи.

Механизмы пролонгации действия инсулина

Процесс усовершенствования препаратов инсулина продолжается постоянно. Основные требования к прандиальному инсулину заключаются в способности достигать максимальной концентрации в крови через короткий промежуток времени после введения и достаточно быстрой элиминации из кровотока. Это позволяет достигать синхронизации содержания инсулина и уровня глюкозы после приема пищи, а также избегать гипогликемии в перерывах между приемами пищи.

Рис. 2. Механизмы пролонгации действия инсулина

Такими характеристиками обладают аналоговые прандиальные инсулины I и II поколения.

Противоположные требования предъявляются к фармакокинетике и фармакодинамике базального инсулина. Основной характеристикой базального инсулина является удлинение времени всасывания молекулы инсулина из места введения в кровоток. Чем медленнее инсулин поступает из подкожной жировой клетчатки в кровоток, тем дольше он находится в организме и тем самым более точно имитирует базальную секрецию собственных β-клеток. Следовательно, основной задачей исследователей является разработка и совершенствование технологий, замедляющих процесс всасывания инсулина из места введения (рис. 2). Все процессы, определяющие длительность действия инсулина в организме, происходят в месте его введения - в подкожной жировой клетчатке [9, 10].

Первым механизмом пролонгации действия инсулина послужило добавление молекулы протамина. Вначале данная технология использовалась при пролонгации действия инсулина, полученного из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Позднее, после создания препаратов рекомбинантного инсулина, данная технология была применена для пролонгации его действия [6].

Следующая технология, изменяющая время всасывания инсулина из места введения, - изменение последовательности аминокислот в молекуле инсулина, что приводит к формированию временных связей между ними и образованию крупных комплексов. Высвобождение инсулина из такого комплекса требует времени, что замедляет процесс его всасывания [9, 10].

Также для пролонгации действия инсулина было предложено присоединить к его молекуле жирные кислоты, что приводит к образованию временной обратимой связи с альбумином. Высвобождение инсулина из комплекса с альбумином тоже требует времени и удлиняет время его поступления и действия.

В последние годы был предложен новый механизм пролонгации инсулина, который заключается в повышении концентрации препарата в растворе, что снижает скорость его всасывания [13-15].

Человеческий (рекомбинантный) базальный инсулин NPH

Инсулин NPH относится к инсулинам средней продолжительности действия. После введения препарата инсулина NPH в подкожную жировую клетчатку происходит его замедленное высвобождение из связи с протамином, что определяет фармакологический профиль данной группы препаратов [7]. Однако в процессе использования в клинической практике было выявлено, что препараты NPH обладают рядом недостатков. К ним относится пиковый профиль действия, что создает риск развития гипогликемических состояний в ночные часы, при подборе дозы вечерней инъекции пролонгированного инсулина. Кроме того, высокая вариабельность действия инсулина приводит к непредсказуемым колебаниям уровня глюкозы крови. Вариабельность в том числе обусловлена лекарственной формой препарата - в виде суспензии, что требует перемешивания перед инъекцией. Это дало основание предположить, что и человеческие препараты инсулина не в состоянии полностью имитировать эффекты эндогенного гормона [7, 8].

Аналоги базального инсулина I поколения

В основе идеи создания аналоговых инсулинов пролонгированного действия лежит изменение последовательности аминокислот в молекуле инсулина, или присоединение молекулы жирных кислот, что приводит к изменению процесса всасывания инсулина из подкожной жировой клетчатки и удлинения его действия (рис. 3).

Рис. 3. Развитие инсулинов

Первым базальным аналоговым инсулином был инсулин гларгин (Лантус®), зарегистрированный в 2000 г., позднее, в 2005 г. был представлен инсулин детемир (Левемир®) [9, 10].

Для получения инсулина гларгин в молекуле человеческого инсулина проведена замена аминокислоты аспарагина на аминокислоту глицин и добавлены 2 аргининовых остатка. Модификация аминокислотной последовательности в молекуле инсулина позволяет веществу находиться в растворимой форме в кислой среде. После введения инсулина гларгин в подкожную жировую клетчатку кислотность среды изменяется на физиологическую, что приводит к формированию микропреципитатов. Постепенное высвобождение инсулина из сформировавшегося депо пролонгирует действие инсулина. Осадок, индуцированный pH, растворяется медленно, обеспечивая профиль времени действия со сглаженным пиком и средней продолжительностью действия до 24 ч. В большинстве случаев гларгин назначают 1 раз в день [6-8].

По-другому осуществляется процесс пролонгации инсулина детемир: к аминокислоте лизин присоединен остаток жирной миристиновой кислоты. В результате после введения инсулина в подкожную жировую клетчатку происходит спонтанное образование дигексамеров. Кроме того, за счет присоединения молекулы жирной кислоты формируется временная связь с молекулой альбумина. Процесс высвобождения инсулина из связи с альбумином требует времени, что и определяет пролонгированное действие инсулина детемир. По сравнению с инсулином NPH у инсулина детемир более медленное начало действия с пиком через 6 ч и продолжительностью действия до 24 ч. Однако по сравнению с инсулином гларгин инсулин детемир имеет более короткую продолжительность действия, и поэтому может потребоваться назначать его 2 раза в день, особенно при низкой дозе препарата [8].

Аналоги базального инсулина I поколения были разработаны для преодоления ограничений ранее применявшихся базальных инсулинов, таких как инсулин NPH, они имеют меньшую вариабельность абсорбции и большую продолжительность действия [6-9].

Аналоги базального инсулина II поколения

Несмотря на высокую эффективность и безопасность, в частности более низкую частоту гипогликемии, при использовании аналогов базального инсулина I поколения по сравнению с NPH-инсулинами фармакологический профиль этих препаратов отличается от базальной секреции эндогенного инсулина. При использовании аналогов базального инсулина сохраняются риски развития гипогликемии. Гипогликемия, с одной стороны, является острым жизнеугрожающим состоянием. С другой стороны, страх развития гипогликемии лимитирует врача и пациента при титрации дозы инсулина. Вторая проблема - недостаточная длительность действия инсулина. Это определило необходимость дальнейшей модификации и совершенствования аналоговых препаратов базального инсулина (рис. 4). Кроме того, многие пациенты с СД1 все еще испытывают заметные различия в уровнях глюкозы в течение дня. Эти часто непредсказуемые колебания гликемии затрудняют оптимизацию доз инсулина и достижение желаемых гликемических целей. Следовательно, базальный инсулин, который ведет к более стабильному контролю глюкозы с уменьшенным риском гипогликемии, обеспечит явное клиническое преимущество. Поиск базального инсулина с более чем 24-часовой продолжительностью действия и "плоским профилем" привел к тому, что в арсенале эндокринологов появились аналоги базального инсулина II поколения сверхдлительного действия. К ним относятся препараты деглудек и гларгин 300 ЕД/мл [6-8].

Рис. 4. Эволюция аналогов базального инсулина: преодоление ограничений

При разработке препарата деглудек использована следующая технология пролонгации инсулина: в молекуле аминокислота треонин удалена и к лизину присоединена боковая цепь, состоящая из глутаминовой кислоты и 16-углеродной жирной кислоты с концевой группой карбоновой кислоты. Благодаря подобной структуре инсулин деглудек существует в растворе в виде дигексамеров, которые после подкожной инъекции быстро самоассоцируются, образуя мультигексамерные комплексы. Их образование значительно замедляет процесс диссоциации и последующее всасывание мономера. Связывание мономеров с альбумином в кровотоке также замедляет распределение деглудека в периферических тканях и выведение его из организма, что приводит к пролонгации действия. Инсулин деглудек имеет продолжительность действия не менее 42 ч [8].

Другая технология пролонгации действия инсулина разработана для инсулина гларгин 300 (Туджео®). Троекратно концентрированная версия инсулина гларгина была разработана для увеличения продолжительности действия. Формула молекулы инсулина в препарате гларгин 300 ЕД/мл полностью соответствует препарату гларгин 100 ЕД/мл. Однако в препарате гларгин 300 ЕД/мл то же самое количество вещества растворено в меньшем объеме. В результате такой модификации пространство, занимаемое инсулином после введения в подкожную жировую клетчатку, уменьшается, что приводит к снижению скорости поступления инсулина в кровоток. Гларгин 300 ЕД/мл отличается от гларгина 100 ЕД/мл более плавным фармакокинетическим профилем и длительностью действия (до 36 ч) за счет снижения объема вводимого препарата, уменьшения площади поверхности подкожного депо, более медленного и плавного высвобождения из депо [11].

Фармакологические характеристики инсулин гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с таковыми инсулина гларгин 100 ЕД/мл изучены в многочисленных исследованиях. Проанализированы и опубликованы результаты 6 многоцентровых рандомизированных исследований из серии EDITION с участием пациентов с СД1 и СД2, объединенных схожим дизайном. Эффективность и безопасность гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл проанализирована у пациентов с СД1 в 3 международных рандомизированных открытых исследованиях III фазы: EDITION 4, EDITION JP и EDITION JUNIOR [12-14]. Конечными точками оценки эффективности были изменение среднего уровня гликированного гемоглобина, средней концентрации глюкозы в плазме натощак как по данным лабораторного исследования, так и по результатам самоконтроля через 26 нед по сравнению с исходными показателями. Конечные точки безопасности включали частоту эпизодов тяжелой гипогликемии от исходного уровня до 6-го месяца (основной период лечения), от исходного уровня до 8-й недели (период титрования) и от 9-й недели до 6-го месяца (период поддерживающего лечения). К тому же были проанализированы изменения средней дозы инсулина и массы тела по сравнению с исходным уровнем до 26-й недели, а также побочные явления, включая частоту диабетического кетоацидоза и других серьезных осложнений [12].

Результаты исследования показали сопоставимую эффективность препарата гларгин 300 ЕД/мл, сходное снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак от исходного уровня по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. При этом сходная эффективность 2 препаратов инсулина была достигнута за счет более низкой частоты тяжелой гипогликемии в случае использования препарата гларгин 300 ЕД/мл независимо от времени инъекции и меньшим набором массы тела.

Задача еще одного исследования, посвященного эффективности и безопасности базального инсулина II поколения при СД1, заключалась в сравнении контроля гликемии у пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл и гларгин 100 ЕД/мл с использованием технологии непрерывного мониторирования глюкозы (рис. 5) [15, 16]. В качестве основного исхода исследования выбран такой показатель, как время нахождения в целевом диапазоне, который в настоящее время рассматривается в качестве альтернативы гликированному гемоглобину при оценке эффективности инсулинотерапии. В качестве дополнительных исходов выбраны параметры гликемического контроля, получаемые при проведении непрерывного мониторирования глюкозы, и частота гипогликемии по данным самоконтроля.

Рис. 5. Эволюция технологии мониторирования уровня глюкозы

Результаты исследования показали, что время нахождения в целевом диапазоне было сопоставимо между группами пациентов, получавших гларгин 300 и гларгин 100 ЕД/мл. Но был показан более низкий прирост уровня глюкозы в крови в течение последних 4 ч 24-часового интервала между инъекциями. Кроме того, усредненные 24-часовые кривые гликемии в группе гларгин 300 ЕД/мл были более плавными (более низкая вариабельность) независимо от времени инъекции (утро или вечер). Как и в исследовании EDITION, частота подтвержденной ночной гипогликемии и тяжелой гипогликемии была ниже в группе пациентов, получавших гларгин 300 ЕД/мл, по сравнению пациентами, использующими гларгин 100 ЕД/мл [15, 16].

Предсказуемые профили времени действия аналогов инсулина пролонгированного действия II поколения со сглаженными пиками и увеличенной продолжительностью действия лучше имитируют секрецию эндогенного базального инсулина по сравнению с инсулинами средней продолжительности действия. Эти свойства аналогов пролонгированного действия также могут снизить риск гипогликемии, особенно в ночное время.

Открытие инсулина ознаменовало новую эру для людей с СД, которая привела к значительному увеличению продолжительности и улучшению качества жизни. Конечная цель инсулинотерапии - имитировать физиологическую секрецию инсулина, а достижения в области разработок препаратов базального инсулина привели к созданию нового поколения аналоговых препаратов инсулина длительного действия. Применение этих препаратов позволяет добиваться лучшей компенсации СД, в том числе за счет снижения риска развития гипогликемии. Инсулин прошел путь от плохо определенных экстрактов поджелудочной железы животных до чистых и точно контролируемых препаратов, которые можно назначать и вводить с высокой точностью и предсказуемостью действия.

Прошедшее столетие стало временем перемен и инноваций в области инсулинотерапии, начиная с выделения инсулина, очистки и концентрирования экстрактов поджелудочной железы животных, разработки препаратов с пролонгированным действием, перехода к человеческому инсулину и далее к аналогам человеческого инсулина, полученным с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Литература

1. DiMeglio L.A., Acerini C.L., Codner E., Craig M.E., Hofer S.E., Pillay K. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, suppl. 27. P. 105-114. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12737 PMID: 30058221.

2. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M., Amiel S.A., Beck R., Biester T. et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the International Consensus on Time in Range // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 8. P. 1593-1603. DOI: https://doi.org/10.2337/dci19-0028 PMID: 31177185; PMCID: PMC 6973648.

3. American Diabetes Association. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. S 66-S 76. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-S006 PMID: 31862749.

4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып. Москва : УП ПРИНТ, 2019.

5. Hegele R.A., Maltman G.M. Insulin’s centenary: the birth of an idea // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 12. P. 971-977. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30337-5 PMID: 33129375.

6. Garber A.J. Will the next generation of basal insulins offer clinical advantages? // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 6. P. 483-491. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12219 PMID: 24118819.

7. Bolli G.B., Andreoli A.M., Lucidi P. Optimizing the replacement of basal insulin in type 1 diabetes mellitus: no longer an elusive goal in the post-NPH era // Diabetes Technol. Ther. 2011. Vol. 13, suppl. 1. P. S 43-S 52. DOI: https://doi.org/10.1089/dia.2011.0039 PMID: 21668336.[11]

8. Hirsch I.B., Juneja R., Beals J.M., Antalis C.J., Wright E.E. The Evolution of insulin and how it informs therapy and treatment choices // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 5. P. 733-755. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa015

9. Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V., Edelman S. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32, N 6. P. 478-496. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.2763 PMID: 26509843.

10. Cheng A.Y.Y., Patel D.K., Reid T.S., Wyne K. Differentiating basal insulin preparations: understanding how they work explains why they are different // Adv. Ther. 2019. Vol. 36, N 5. P. 1018-1030. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-019-00925-6

11. Heise T., Mathieu C. Impact of the mode of protraction of basal insulin therapies on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and resulting clinical outcomes // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 1. P. 3-12. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12782 PMID: 27593206; PMCID: PMC 5215074.

12. Home P.D., Bergenstal R.M., Bolli G.B., Ziemen M., Rojeski M., Espinasse M. et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2217-2225. DOI: https://doi.org/10.2337/dc15-0249 PMID: 26084341.

13. Anderson J.E. An evolutionary perspective on basal insulin in diabetes treatment: innovations in insulin: insulin glargine U-300 // J. Fam. Pract. 2016. Vol. 65, N 10. Suppl. P. S 23-S 28. PMID: 27846339.

14. Danne T., Matsuhisa M., Sussebach C. et al. Lower risk of severe hypoglycaemia with insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in participants with type 1 diabetes: a meta-analysis of 6-month phase 3 clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, N 10. P. 1880-1885. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14109

15. Bergenstal R.M., Bailey T.S., Rodbard D., Ziemen M., Guo H., Muehlen-Bartmer I. et al. Comparison of insulin glargine 300 units/mL and 100 units/mL in adults with type 1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 4. P. 554-560. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-0684 PMID: 28115474.

16. Subramanian S., Baidal D., Skyler J.S., Hirsch I.B. The management of type 1 diabetes. 2016 Nov 16. In: K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce, G. Chrousos, W.W. de Herder, K. Dungan et al. (eds). Endotext [Internet]. South Dartmouth, MA: MDText.com, 2000. PMID: 25905338.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»