Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить?

Резюме

В обзоре приводятся данные о распространенности, причинах, подходах к диагностике и лечению гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия - частая эндокринная патология, которая может встречаться у мужчин и женщин в разные возрастные периоды. Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Причин патологической гиперпролактинемии очень много, поэтому врачам различных специальностей стоит помнить о том, что различные заболевания центральной нервной системы, системные заболевания, хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение функции печени, прием ряда лекарственных препаратов, в первую очередь нейролептиков, могут приводить к симптоматической гиперпролактинемии. Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия встречается наиболее часто, для диагностики заболевания достаточно определения уровня пролактина крови. В статье приведены правила забора крови и трактовки полученных результатов. На сегодняшний день в лечении гиперпролактинемии используются дофаминомиметики, основными препаратами группы являются каберголин, бромокриптин и хинаголид. Приведены данные об эффективности, подборе дозы, побочных эффектах каждого из них. В заключение приведены 3 клинических примера, наглядно иллюстрирующие клиническое многообразие гиперпролактинемии.

Ключевые слова:гиперпролактинемия, диагностика, лечение, клинический случай

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Пашкова Е.Ю. Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 34-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-34-40

Пролактин (ПРЛ) - пептидный гормон, вырабатываемый и секретируемый преимущественно лактотрофными ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Он может также секретироваться эндометрием, плацентой, молочными железами, клетками ретикулоэндотелиальной системы и иногда опухолевыми клетками. По химической структуре ПРЛ представляет собой белок с молекулярной массой 23,5 кДа, состоящий из 199 аминокислот, стабилизированных тремя дисульфидными мостиками [1]. Филогенетически является древнейшим гормоном гипофиза, и рецепторы к нему обнаруживаются на клетках различных органов. Одна из основных функций ПРЛ - воздействие на молочные железы. Он обеспечивает увеличение массы молочных желез, становление и поддержание лактации после родов. ПРЛ отвечает за формирование материнского инстинкта, также участвует в развитии иммунологической толерантности во время беременности. В физиологических концентрациях оказывает действие, подобное лютеинизирующему гормону (ЛГ), в высоких концентрациях подавляет продукцию гипофизарных гонадотропинов [2].

Гиперпролактинемия относится к часто диагностируемым состояниям [3]. Она может обнаруживаться у мужчин и женщин любого возраста, ее распространенность и частота зависят от исследуемой популяции. Эпидемиология гиперпролактинемии в общей популяции была недавно оценена в популяционном исследовании PROLEARS (Prolactin Epidemiology, Audit and Research Study) в одном из регионов Шотландии. В исследовании оценивали распространенность гиперпролактинемии (уровень ПРЛ >1000 ед/л) за 20-летний период на 1000 населения. Показатели заболеваемости с поправкой на возраст и пол составили 21,5 на 100 000 человеко-лет для женщин и 6,4 на 100 000 человеко-лет для мужчин. Наибольшая заболеваемость приходится на возраст 25 лет - 44 года.

Гиперпролактинемия может быть физиологической и патологической [4].

К физиологическим причинам относят циркадные ритмы или изменение концентрации других гормонов. Концентрация ПРЛ повышается во время фазы быстрого сна. Наиболее высокая его концентрация определяется между 2:00 и 5:00. Максимального значения ПРЛ достигает в период беременности, родов и при становлении лактации. Кроме того, ПРЛ повышается при употреблении пищи с высоким содержанием белка, при стрессе, физической активности, гипогликемии, половых контактах. Различные гормоны также могут повышать уровень ПРЛ, к ним относятся вазоактивный интестинальный пептид, дофамин, серотонин, эпителиальный фактор роста, окситоцин, эстрогены. Помимо этого, на уровень ПРЛ оказывают влияние гормоны щитовидной железы: при гипотиреозе повышается уровень не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и ПРЛ [2].

Причинами патологической гиперпролактинемии являются гипофизарные нарушения, лекарственные препараты (наиболее часто нейролептики) и гипотиреоз. Кроме того, нередко встречается идиопатическая гиперпролактинемия [5].

ПРЛ может повышаться при повреждении клеток гипофиза или заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). К таким причинам относят опухоли (краниофарингиомы, менингиомы, аденомы гипофиза, кисты кармана Ратке), воспалительные заболевания (лимфоцитарный гипофизит), оперативные вмешательства, облучение гипоталамо-селлярной области, гистиоцитоз Х, височный артериит, менингит, акромегалию, сепсис, хроническую почечную недостаточность.

Также различные системные заболевания сопровождаются повышением ПРЛ, в их числе цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, травмы и операции на грудной клетке, синдром поликистозных яичников, гиперкортицизм и первичная надпочечниковая недостаточность.

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия может быть связана с приемом ряда фармакологических препаратов: нейролептиков, агонистов холинергических рецепторов, блокаторов дофаминергических рецепторов, антигистаминных препаратов, метоклопрамида, анестетиков, опиоидов и их антагонистов, оральных контрацептивов, содержащих эстрогены. Среди пациентов, получающих нейролептики, у 40-90% развивается гиперпролактинемия, при приеме рисперидона -40-90%. Нейролептики являются антагонистами дофамина и этим обусловлен их побочный эффект в отношении ПРЛ. После начала лечения этой группой препаратов уровень ПРЛ медленно повышается и обычно через 3 дня после отмены возвращается к нормальным значениям. Хотя у некоторых пациентов нет симптомов гиперпролактинемии, у большинства женщин возникают галакторея и аменорея, у мужчин - снижение либидо и эректильная дисфункция. 12-30% женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, имеют небольшое повышение уровня ПРЛ, но такая гиперпролактинемия не требует назначения лечения [2].

В исследовании PROLEARS наиболее часто (45,9%) встречалась лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия, на 2-м месте (25,4%) были гипофизарные нарушения, на 3-м (15%) - идиопатические формы [4].

Независимо от этиологии, гиперпролактинемия может вызвать симптомы, связанные с избытком ПРЛ, такие как, например, галакторея, или обусловленные подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (аменорея, бесплодие, эректильная дисфункция). Помимо этого, у пациентов с высокими концентрациями сывороточного ПРЛ повышен риск неблагоприятных исходов: сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, остеопороза, смерти от любых причин [4].

Как правило, женщины с гиперпролактинемией предъявляют жалобы на выделения из молочных желез, нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, бесплодие. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия. Пациенты с макропролактиномами часто предъявляют жалобы, связанные с наличием объемного образования, - жалуются на головную боль, на снижение остроты зрения.

При сборе анамнеза необходимо уделять особое внимание текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующим эндокринным и системным заболеваниям, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмам или облучению головы и шеи, хирургическим вмешательствам в гипоталамо-гипофизарной области [6].

Для установления диагноза гиперпролактинемии достаточно однократного определения уровня ПРЛ, при этом время взятия крови и прием пищи не влияют на результат, также не имеет значения день менструального цикла у женщин.

За 2 дня до проведения исследования необходимо постараться исключить стрессовые ситуации и физические нагрузки, в том числе занятия сексом, а также тепловые процедуры (посещение бани, сауны) и прием алкоголя. Также не рекомендуется курить минимум в течение 1 ч до исследования. Перед сдачей анализа нужно находиться в покое 20-30 мин.

Если забор крови был проведен быстро и технически правильно, без многократных попыток взятия из вен различной локализации, что сопровождается стрессом и может привести к физиологической гиперпролактинемии, исследование гормона в динамике не показано. В сомнительных случаях, когда нельзя исключить фактор стресса при венепункции, исследование можно повторить в другой день [3]. В клинических рекомендациях Минздрава России советуют двукратное определение уровня ПРЛ, объясняя такой подход значительной вариабельностью показателей у одного и того же человека даже при соблюдении всех рекомендаций по взятию крови [6]. Учитывая, что ПРЛ является стрессовым гормоном, такой подход можно считать оправданным, поскольку при пограничных значениях он позволяет избежать ложноположительных результатов.

В норме уровень ПРЛ несколько выше у женщин по сравнению с мужчинами: <550 и <400 мМЕ/л соответственно [7].

Динамические тесты с использованием тиреотропин-рилизинг-гормона, леводопы, домперидона не имеют дополнительных преимуществ перед определением базального уровня ПРЛ.

Уровень ПРЛ >10 000 мМЕ/л является диагностическим критерием макропролактиномы (пролактин-секретирующая аденома размером >10 мм) [8]. Хотя уровень ПРЛ >5000 мМе/л обычно свидетельствует о наличии пролактиномы, ряд препаратов, включая метоклопрамид и нейролептики, могут вызывать аналогичное повышение ПРЛ в отсутствие аденомы. Чаще всего уровень ПРЛ пропорционален размеру опухоли. Иногда при пролактиноме уровень ПРЛ может быть повышен не очень значимо, но чаще наличие аденомы гипофиза, особенно макроаденомы, в сочетании с невысоким уровнем ПРЛ свидетельствует о гормонально-неактивном образовании. В таком случае гиперпролактинемия обусловлена дефицитом подавляющего продукцию ПРЛ дофамина, возникающего из-за повреждения ножки гипофиза опухолевой массой. Помимо этого, при наличии крупной аденомы гипофиза и неадекватно низкого уровня ПРЛ рекомендовано разведение образцов плазмы 1:100 для устранения возможного артефакта, который характерен для некоторых иммунорадиометрических наборов и может привести к неадекватно низкому уровню ПРЛ (hook-эффект) [3].

Пациентам с бессимптомной гиперпролактинемией показано определение макропролактина. В некоторых лабораториях определяют биоактивный ПРЛ. Оба анализа имеют единую цель - разделить истинную пролактинемию и макропролактинемию. В норме 85% циркулирующего ПРЛ является мономерным белком, остальные 15% приходятся на ковалентно связанный димер - "big пролактин" и крупные полимерные формы - "big-big пролактин". При макропролактинемии основную массу циркулирующего ПРЛ составляют эти крупные биологически малоактивные молекулы. Антитела к ПРЛ также могут быть ассоциированы с гиперпролактинемией.

При ретроспективном анализе выявлено, что у 40% пациентов с гиперпролактинемией имеется макропролактинемия.

Несмотря на то что у большей части пациентов с макро-пролактинемией симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, у 20% присутствует галакторея, у 45% - олиго- или аменорея и у 20% - аденомы гипофиза. Учитывая высокую распространенность макропролактинемии, рутинное обследование на макро- или биоактивный ПРЛ позволяет избежать ненужного обследования и лечения [3].

Также у пациентов с гиперпролактинемией необходимо исключить акромегалию путем оценки уровня соматомедина-С (инсулиноподобный фактор роста 1). Это важно, поскольку около половины пациентов с акромегалией также имеют повышенный уровень ПРЛ [9].

Лечение гиперпролактинемии

В лечении симптоматической гиперпролактинемии используют препараты группы агонистов дофаминовых рецепторов. Целью лечения является устранение симптомов заболевания, что достигается при нормализации уровня ПРЛ и уменьшении размеров аденомы гипофиза при ее наличии [3]. Наиболее часто используют каберголин, бромокриптин и хинаголид.

Каберголин (оригинальный препарат Достинекс®) относится к производным алкалоидов спорыньи (эрголиновые препараты). Применяется 1-2 раза в неделю, стартовая доза составляет 0,5 мг (1 таблетка) в неделю на 1 или 2 приема (например, в понедельник и четверг). Дозу повышают 1 раз в 4 нед на 0,5 мг до достижения оптимального терапевтического ответа. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе >1 мг/нед. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных побочных явлений возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг/нед каждые 2 нед) [10]. Максимальная доза при лечении гиперпролактинемии составляет 4,5 мг (9 таблеток) в неделю.

К полусинтетическим производным алкалоидов спорыньи относится и бромокриптин. Начальная доза препарата составляет 1,25-2,5 мг/сут, которую повышают под контролем переносимости и уровня ПРЛ крови на 2,5 мг 1 раз в 2-7 дней до достижения клинического эффекта. В среднем доза, необходимая для достижения оптимального уровня ПРЛ крови, составляет 2,5-15 мг/сут. На фоне лечения бромокриптином часто встречаются головокружение, тошнота и головная боль. Именно поэтому препарат предпочтительно принимать на ночь.

Хинаголид является неэрголиновым производным, селективным к D2-дофаминовым рецепторам. Являясь специфическим ингибитором секреции ПРЛ, имеет благоприятный профиль безопасности и большую продолжительность действия по сравнению с бромокриптином. Начальная доза титруется с 25 до 75 мкг/сут в течение 1 нед. Средняя поддерживающая доза - 75-150 мкг/сут. В случае необходимости суточную дозу повышают постепенно - каждые 4 нед на 75-150 мкг. Максимальная суточная доза - 300 мкг. К побочным эффектам относят потерю аппетита, тошноту и головную боль [22].

Причины большей эффективности каберголина по сравнению с бромокриптином не до конца понятны, возможно, имеет значение большая аффинность каберголина к местам связывания дофаминового рецептора. Тем не менее большая эффективность в сочетании с лучшей переносимостью и удобным режимом дозирования делает его препаратом выбора при лечении гиперпролактинемии любого генеза.

Лечение пациентов с лекарственноиндуцированной гиперпролактинемией

У пациентов с симптоматической гиперпролактинемией рекомендована отмена принимаемого препарата с назначением альтернативного лечения основного заболевания и определением ПРЛ через 3 дня. Отмена или замена антипсихотического препарата должна проводиться только по согласованию с лечащим врачом. Если принимаемый нейролептик не подлежит замене, рекомендовано назначение агонистов дофаминовых рецепторов, что позволяет нормализовать уровень ПРЛ у 75% пациентов. Такое решение всегда должно приниматься совместно с лечащим врачом-психиатром, поскольку назначение агонистов дофаминовых рецепторов может привести к обострению психоза [11]. По результатам открытого сравнительного рандомизированного исследования в отделе психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии, где пациенты с проявлениями гиперпролактинемии на фоне основного лечения принимали в качестве корректирующей терапии препарат Достинекс®, была отмечена редукция клинико-эндокринных показателей (галакторея, нарушение менструального цикла, снижение либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения), психическое состояние в период терапии оставалось стабильным, отсутствовали случаи экзацербации психического заболевания [12].

Если препарат не может быть заменен или появление гиперпролактинемии по времени не связано с началом терапии, рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для дифференциальной диагностики лекарственноиндуцированной и опухолевой гиперпролактинемии [3].

Лечение опухолевой гиперпролактинемии

Пациентам с пролактиномой показана терапия агонистами дофаминовых рецепторов, которая позволяет нормализовать уровень ПРЛ, уменьшить размер опухоли и восстановить репродуктивную функцию пациентов с симптоматическими микро- и макроаденомами. Препаратом выбора является оригинальный каберголин Достинекс®, имеющий наибольшую эффективность как для нормализации уровня ПРЛ, так и для уменьшения размеров опухоли.

В плацебо-контролируемом исследовании лечение каберголином (Достинекс®) в дозе 0,125-1,0 мг 2 раза в неделю в течение 12-24 мес у пациентов с микропролактиномами приводило к нормализации уровня ПРЛ у 95% пациентов, у 82% женщин с аменореей восстанавливался менструальный цикл [3].

В ретроспективном исследовании 455 пациентов каберголин (Достинекс®) приводил к нормализации уровня ПРЛ у 92% пациентов с идиопатической гиперпролактинемией и 77% пациентов с макропролактиномой [13].

У мужчин лечение каберголином (Достинекс®) в течение 6 мес в дозе 0,5-1,0 мг 2 раза в неделю приводило к восстановлению утренней эрекции и улучшению качества спермы [14].

В проспективном исследовании с участием 150 пациентов (122 женщины и 28 мужчин), среди которых у 93 были микроаденомы и у 57 - макроаденомы, уровень ПРЛ на фоне терапии каберголином (Достинекс®) нормализовался у 149 пациентов, независимо от исходного размера опухоли. Средняя терапевтическая доза, необходимая для достижения нормопролактинемии, составила 0,25-3,0 мг/нед, в редких случаях требовались высокие дозы - до 11 мг/нед [15, 16].

Результаты различных исследований показывают, что бромокриптин приводит к уменьшению размеров пролактиномы примерно в 50% случаев, тогда как каберголин - более чем в 90%.

Через 2 года лечения, при достижении нормопролакти-немии и исчезновении микроаденомы по данным МРТ, дофаминомиметики можно отменить, оставляя пациента под тщательным контролем: определять ПРЛ каждые 3 мес в течение 1-го года и далее ежегодно и проводить МРТ при повышении ПРЛ. Вероятность рецидива гиперпролактинемии составляет 26-69%, по данным различных исследователей, при этом существует взаимосвязь исходного уровня ПРЛ с размером опухоли [17, 18].

Женщинам с микропролактиномами можно отменить терапию при наступлении менопаузы. Это связано с тем, что микроаденомы не имеют тенденции к дальнейшему росту, и клинические проявления, обусловленные в первую очередь гипоэстрогенией, имеющей большое значение в репродуктивном возрасте, в постменопаузе уже не важны. При возникновении климактерического синдрома таким женщинам можно назначить менопаузальную гормональную терапию.

Для пациентов с симптоматической гиперпролактинемией, не достигающих нормального уровня ПРЛ при применении максимально переносимых доз дофаминомиметиков, показано хирургическое лечение в объеме транссфеноидальной аденомэктомии. При недостаточной эффективности оперативного лечения, при наличии злокачественных пролактином или агрессивном характере их роста вторым этапом показана радиотерапия [3].

Резистентность более характерна для макроаденом и чаще встречается у мужчин [19]. Около 25% пациентов резистентны к бромокриптину и только 10% - к каберголину. Пациенты, резистентные к бромокриптину, должны быть переведены на каберголин. С целью преодоления резистентности в редких случаях возможно увеличение дозы каберголина до 11 мг/нед [3].

В период беременности в норме уровень ПРЛ возрастает примерно в 10 раз. Также отмечается физиологическое увеличение размеров гипофиза, обусловленное стимуляцией лактотрофов высоким уровнем эстрогенов. В связи с этим пациенткам с пролактиномой отменяют дофаминомиметики после установления факта беременности. Контроль уровня ПРЛ во время беременности не проводят [20]. Микроаденомы и интраселлярные макроаденомы во время беременности не склонны к росту, тем не менее оценка полей зрения проводится 1 раз в триместр. Крупные макроаденомы могут увеличиваться в размерах, поэтому таким женщинам также показана оценка полей зрения 1 раз в триместр, при изменении полей зрения или при упорных головных болях проводится нативное МРТ гипофиза.

В единичных случаях пациенткам с макропролактиномой, которые имели показания к оперативному лечению в связи с компрессией хиазмы или при значительном распространении опухолевой массы за пределы турецкого седла, но забеременели, необходимо продолжить терапию на протяжении всей беременности [3].

На сегодняшний день доступны результаты наблюдения за детьми от матерей, принимавших каберголин и бромокриптин на протяжении всей беременности, до возраста 9 лет. Отрицательного влияния на здоровье и развитие детей не выявлено [21].

Учитывая многообразие клинических проявлений гиперпролактинемии, приведем несколько клинических случаев, наглядно иллюстрирующих сложности в диагностике и лечении заболевания.

Клинический случай 1

Пациент М., 49 лет, поступил в стационар с жалобами на избыточную массу тела, повышенную потливость, сухость во рту, снижение либидо, учащенное мочеиспускание.

Из анамнеза известно, что около 2 лет назад начал быстро прибавлять в массе тела, тогда же впервые обратил внимание на снижение либидо, сухость во рту. При обследовании выявлено повышение гликемии до 12 ммоль/л, а также снижение уровня общего тестостерона до 6,2 нмоль/л. Назначена терапия метформином по 2000 мг/сут, на фоне которой отмечено снижение глюкозы крови до 7-8 ммоль/л в течение суток. Андрогенный дефицит связали с ожирением и декомпенсацией диабета. Тогда же выявлено повышение артериального давления до 160/90 мм рт.ст. и назначили комбинированную гипотензивную терапию.

В августе 2020 г. пациент вновь обратился к эндокринологу с жалобами на прогрессивное увеличение массы тела на 30 кг за год. При обследовании выявлено повышение гликированного гемоглобина до 7,3%, снижение общего тестостерона до 1,87 нмоль/л, ЛГ - 0,25 МЕ/л, фолликулостимулирующего гормона - 1,69 МЕ/л, ПРЛ - 2107 (56-278) мМЕ/л. Макропролактин составил 12% от общего.

При осмотре обращает внимание морбидное ожирение, масса тела 144 кг, индекс массы тела - 48 кг/м2, выраженная гиперпигментация естественных складок кожи по типу "черного акантоза".

При обследовании в биохимическом анализе крови выявлена атерогенная дислипидемия (липопротеины низкой плотности - 4,58 ммоль/л, триглицериды - 2,5 ммоль/л), незначительное повышение уровня печеночных трансаминаз. Показатели функции щитовидной железы в норме, выявлена значимая гиперинсулинемия (40 мкЕД/мл).

Визуализацию гипоталамо-селлярной области выполнить не удалось в связи с большой массой тела пациента.

Анализируя данные анамнеза, можно думать, что гиперпролактинемия манифестировала не менее 2 лет назад, сопровождалась быстрым снижением уровня тестостерона, следствием которого стала быстрая прибавка массы тела с развитием метаболического синдрома. С целью патогенетического лечения был назначен препарат Достинекс® в начальной дозе 0,5 мг/нед на 2 приема с увеличением в течение 2 мес до 1,25 мг/нед с достижением контроля уровня ПРЛ. Также с целью снижения массы тела, достижения целевых показателей гликемического контроля и снижения сердечно-сосудистого риска назначены ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в среднетерапевтических дозах, а также статины.

Через 2 мес на фоне проводимого лечения отмечено снижение массы тела на 17 кг, ПРЛ - до 150 мМЕ/мл, инсулина - до 12 мкЕД/мл, липопротеинов низкой плотности - до 2,1 ммоль/л. Уровень тестостерона повысился до 9 нмоль/л. Помимо этого, пациент отметил существенное улучшение самочувствия, повышение физической активности. Рекомендовано продолжить лечение, при снижении массы тела до 110 кг - выполнить МРТ гипофиза.

Клинический случай 2

Второй клинический случай также, несомненно, интересен для практического врача.

Пациентка М. впервые обратилась около 5 лет назад, в возрасте 39 лет, с жалобами на частые головные боли, нерегулярные менструации, постоянно пониженный фон настроения, апатию, тревогу. По поводу нарушения менструального цикла неоднократно обращалась к гинекологу, проводилась попытка лечения препаратами прогестерона, эстроген-гестагенными контрацептивами, которые приводили к ухудшению эмоционального состояния и вынужденной отмене лечения. За 1 нед до обращения впервые проведена МРТ гипофиза, выявлена микроаденома диаметром до 5 мм. Уровень ПРЛ составил 2100 мМЕ/мл, повышение за счет биоактивного (мономерного) ПРЛ, ТТГ - 2,4 мМЕ/мл, ЛГ, фолликулостимулирующего гормона - нижняя граница референсного интервала. Из расспроса также выяснилось, что пациентка замужем с 18 лет, никогда не использовала контрацепцию и не имела беременностей.

После обсуждения необходимости лечения был назначен препарат Достинекс® в минимальной дозе 0,25 мг (1/2 таблетки) в неделю. В ходе титрации была подобрана доза 3/4 таблетки в неделю. На фоне лечения отметила восстановление менструального цикла, уменьшение головных болей, значительное улучшение психоэмоционального состояния, исчезновение тревоги.

Через полгода лечения наступила беременность, и препарат был сразу же отменен. На сроке 8-9 нед диагностирована неразвивающаяся беременность. Через 2 мес после выскабливания был определен уровень ПРЛ, который составил 2900 мМЕ/мл. Возобновлен прием Достинекс® в дозе % таблетки в неделю, и уровень ПРЛ на протяжении последующих 2 лет оставался несколько повышенным - 650-780 мМЕ/мл, беременность больше не наступала, несмотря на регулярный менструальный цикл. При МРТ гипофиза через 2 и 3 года от начала лечения отмечено уменьшение опухоли примерно на 1 мм в год.

Учитывая отсутствие беременности, в 2020 г. пациентка согласилась увеличить дозу Достинекс® до 1 таблетки в неделю и через полгода лечения при уровне ПРЛ 228 мМЕ/мл наступила беременность, при этом возраст женщины на тот момент составлял 44 года. После установления факта беременности препарат был отменен. До срока 35-36 нед беременность протекала без осложнений, пациентка готовилась к плановому оперативному родоразрешению.

Клинический случай 3

Последний клинический случай демонстрирует возможность контроля гиперпролактинемии у пациента, получающего терапию нейролептиками.

Пациентка Л., 18 лет, обратилась с жалобами на нарушение ранее регулярного менструального цикла. Из анамнеза известно, что менструации начались в 13 лет и всегда были регулярными, нарушения начались полгода назад, через 3 мес после начала лечения у невролога по поводу тиков. Выяснилось, что назначен нейролептик тиапридал в небольшой дозе 100 мг/сут. При обследовании выявлено повышение ПРЛ крови до 1229 мМЕ/л, из которых 908 мМЕ/л составлял биоактивный ПРЛ. Рекомендовано обсудить с лечащим неврологом возможность отмены тиапридала или замены его на препарат другой группы. Неврологом дана схема постепенной отмены лечения, однако уже на этапе снижения дозы возобновились тики и препарат был возобновлен в прежней дозе. Курс лечения продлен не менее чем на год.

В такой ситуации с целью нормализации ПРЛ и восстановления менструального цикла назначен Достинекс® в начальной дозе 0,5 мг/нед. При оценке уровня ПРЛ через 1,5 мес отмечена его нормализация, цикл восстановился через 2 мес лечения. На фоне сочетанной терапии тиапридалом и Достинексом® тики не беспокоят.

Заключение

Таким образом, проявления гиперпролактинемии могут быть разнообразными и сочетаться с симптомами сопутствующих заболеваний. Для ряда пациентов нарушения со стороны репродуктивной системы не являются актуальными на фоне соматических проблем, поэтому могут быть пропущены при расспросе. Пациенты могут обращаться к врачам различных специальностей: урологам, гинекологам, эндокринологам, кардиологам и даже к бариатрическим хирургам. Учитывая многообразие клинических проявлений заболевания, касающихся самых разных аспектов здоровья, целесообразно сделать анализ крови на ПРЛ более рутинным исследованием при проведении диагностического поиска. При своевременной и правильной диагностике заболевания возможен индивидуальный подбор адекватного режима терапии для каждого пациента, позволяющий контролировать уровень ПРЛ и устранить многообразные клинические проявления этого заболевания. Во многих случаях требуется дополнительное лечение, тем не менее без коррекции гиперпролактинемии достичь хорошего клинического эффекта не удается.

Наиболее эффективной и безопасной терапией, согласно многочисленному клиническому опыту и клиническим рекомендациям, является консервативный метод с использованием оригинального каберголина Достинекс®, доказавшего высокую эффективность и безопасность для пациентов. Также одним из ключевых факторов достижения устойчивого результата в лечении является соблюдение корректного режима приема и длительности курса терапии - не менее 2 лет.

Литература

1. Freeman M.E. et al. Prolactin: structure, function and regulation of secretion // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80. P. 1523-1631.

2. Patubska S. et al. Hyperprolactinaemia - a problem in patients from the reproductive period to the menopause // Menopause Rev. 2017. Vol. 16, N 1. P. 1-7.

3. Melmed S. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. 273-288.

4. Soto-Pedre E. et al. Morbidity and mortality in patients with hyperprolactinaemia: the PROLEARS study // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6, N 8. P. 580-588.

5. Bernard V. et al. New insights in prolactin: pathological implications // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 265-275.

6. Мельниченко Г.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Москва, 2015.

7 Mancini T. et al. Hyperprolactinemia and prolactinomas // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2008. Vol. 37. P. 67-69.

8. Vilar L. et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients // J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31. P. 436-444.

9. Bonert V.S., Melmed S. Acromegaly with moderate hyperprolactinemia caused by an intrasellar macroadenoma // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. P. 408-412.

10. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования "Достинекс".

11. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and ca-bergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest. 2000. Vol. 23. P. 765-770.

12. Горобец Л.Н. Синдром нейролептической гиперпролактинемии: клиника, диагностика, профилактика и коррекция: пособие для врачей. Москва : Практическая медицина, 2014.

13. Verhelst J. et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 2518-2522.

14. De Rosa M. et al. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 307-313.

15. Ono M. Prospective study of high-dose cabergoline treatment of prolactinomas in 150 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 4721-4727.

16. Di Sarno A. et al. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 5256-5261.

17 Biswas M. et al. Long-term remission following withdrawal of dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. P. 26-31.

18. Kharlip J. et al. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 2428-2436.

19. Delgrange E. et al. Characterization of resistance to the prolactinlowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160. P. 747-752.

20. Christin-Maftre S. et al. Prolactinoma and estrogens: pregnancy, contraception and hormonal replacement therapy // Ann. Endocrinol. (Paris). 2007 Vol. 68. P. 106-112.

21. Colao A. et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 68. P. 66-71.

22. Dabbous A. et al. Hyperprolactinaemia in male infertility: clinical case scenarios // Arab J. Urol. 2018. Vol. 16. P. 44-52.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»