Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить?

Резюме

В обзоре приводятся данные о распространенности, причинах, подходах к диагностике и лечению гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия - частая эндокринная патология, которая может встречаться у мужчин и женщин в разные возрастные периоды. Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Причин патологической гиперпролактинемии очень много, поэтому врачам различных специальностей стоит помнить о том, что различные заболевания центральной нервной системы, системные заболевания, хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение функции печени, прием ряда лекарственных препаратов, в первую очередь нейролептиков, могут приводить к симптоматической гиперпролактинемии. Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия встречается наиболее часто, для диагностики заболевания достаточно определения уровня пролактина крови. В статье приведены правила забора крови и трактовки полученных результатов. На сегодняшний день в лечении гиперпролактинемии используются дофаминомиметики, основными препаратами группы являются каберголин, бромокриптин и хинаголид. Приведены данные об эффективности, подборе дозы, побочных эффектах каждого из них. В заключение приведены 3 клинических примера, наглядно иллюстрирующие клиническое многообразие гиперпролактинемии.

Ключевые слова:гиперпролактинемия, диагностика, лечение, клинический случай

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Пашкова Е.Ю. Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 34-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-34-40

Пролактин (ПРЛ) - пептидный гормон, вырабатываемый и секретируемый преимущественно лактотрофными ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Он может также секретироваться эндометрием, плацентой, молочными железами, клетками ретикулоэндотелиальной системы и иногда опухолевыми клетками. По химической структуре ПРЛ представляет собой белок с молекулярной массой 23,5 кДа, состоящий из 199 аминокислот, стабилизированных тремя дисульфидными мостиками [1]. Филогенетически является древнейшим гормоном гипофиза, и рецепторы к нему обнаруживаются на клетках различных органов. Одна из основных функций ПРЛ - воздействие на молочные железы. Он обеспечивает увеличение массы молочных желез, становление и поддержание лактации после родов. ПРЛ отвечает за формирование материнского инстинкта, также участвует в развитии иммунологической толерантности во время беременности. В физиологических концентрациях оказывает действие, подобное лютеинизирующему гормону (ЛГ), в высоких концентрациях подавляет продукцию гипофизарных гонадотропинов [2].

Гиперпролактинемия относится к часто диагностируемым состояниям [3]. Она может обнаруживаться у мужчин и женщин любого возраста, ее распространенность и частота зависят от исследуемой популяции. Эпидемиология гиперпролактинемии в общей популяции была недавно оценена в популяционном исследовании PROLEARS (Prolactin Epidemiology, Audit and Research Study) в одном из регионов Шотландии. В исследовании оценивали распространенность гиперпролактинемии (уровень ПРЛ >1000 ед/л) за 20-летний период на 1000 населения. Показатели заболеваемости с поправкой на возраст и пол составили 21,5 на 100 000 человеко-лет для женщин и 6,4 на 100 000 человеко-лет для мужчин. Наибольшая заболеваемость приходится на возраст 25 лет - 44 года.

Гиперпролактинемия может быть физиологической и патологической [4].

К физиологическим причинам относят циркадные ритмы или изменение концентрации других гормонов. Концентрация ПРЛ повышается во время фазы быстрого сна. Наиболее высокая его концентрация определяется между 2:00 и 5:00. Максимального значения ПРЛ достигает в период беременности, родов и при становлении лактации. Кроме того, ПРЛ повышается при употреблении пищи с высоким содержанием белка, при стрессе, физической активности, гипогликемии, половых контактах. Различные гормоны также могут повышать уровень ПРЛ, к ним относятся вазоактивный интестинальный пептид, дофамин, серотонин, эпителиальный фактор роста, окситоцин, эстрогены. Помимо этого, на уровень ПРЛ оказывают влияние гормоны щитовидной железы: при гипотиреозе повышается уровень не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и ПРЛ [2].

Причинами патологической гиперпролактинемии являются гипофизарные нарушения, лекарственные препараты (наиболее часто нейролептики) и гипотиреоз. Кроме того, нередко встречается идиопатическая гиперпролактинемия [5].

ПРЛ может повышаться при повреждении клеток гипофиза или заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). К таким причинам относят опухоли (краниофарингиомы, менингиомы, аденомы гипофиза, кисты кармана Ратке), воспалительные заболевания (лимфоцитарный гипофизит), оперативные вмешательства, облучение гипоталамо-селлярной области, гистиоцитоз Х, височный артериит, менингит, акромегалию, сепсис, хроническую почечную недостаточность.

Также различные системные заболевания сопровождаются повышением ПРЛ, в их числе цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, травмы и операции на грудной клетке, синдром поликистозных яичников, гиперкортицизм и первичная надпочечниковая недостаточность.

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия может быть связана с приемом ряда фармакологических препаратов: нейролептиков, агонистов холинергических рецепторов, блокаторов дофаминергических рецепторов, антигистаминных препаратов, метоклопрамида, анестетиков, опиоидов и их антагонистов, оральных контрацептивов, содержащих эстрогены. Среди пациентов, получающих нейролептики, у 40-90% развивается гиперпролактинемия, при приеме рисперидона -40-90%. Нейролептики являются антагонистами дофамина и этим обусловлен их побочный эффект в отношении ПРЛ. После начала лечения этой группой препаратов уровень ПРЛ медленно повышается и обычно через 3 дня после отмены возвращается к нормальным значениям. Хотя у некоторых пациентов нет симптомов гиперпролактинемии, у большинства женщин возникают галакторея и аменорея, у мужчин - снижение либидо и эректильная дисфункция. 12-30% женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, имеют небольшое повышение уровня ПРЛ, но такая гиперпролактинемия не требует назначения лечения [2].

В исследовании PROLEARS наиболее часто (45,9%) встречалась лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия, на 2-м месте (25,4%) были гипофизарные нарушения, на 3-м (15%) - идиопатические формы [4].

Независимо от этиологии, гиперпролактинемия может вызвать симптомы, связанные с избытком ПРЛ, такие как, например, галакторея, или обусловленные подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (аменорея, бесплодие, эректильная дисфункция). Помимо этого, у пациентов с высокими концентрациями сывороточного ПРЛ повышен риск неблагоприятных исходов: сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, остеопороза, смерти от любых причин [4].

Как правило, женщины с гиперпролактинемией предъявляют жалобы на выделения из молочных желез, нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, бесплодие. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия. Пациенты с макропролактиномами часто предъявляют жалобы, связанные с наличием объемного образования, - жалуются на головную боль, на снижение остроты зрения.

При сборе анамнеза необходимо уделять особое внимание текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующим эндокринным и системным заболеваниям, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмам или облучению головы и шеи, хирургическим вмешательствам в гипоталамо-гипофизарной области [6].

Для установления диагноза гиперпролактинемии достаточно однократного определения уровня ПРЛ, при этом время взятия крови и прием пищи не влияют на результат, также не имеет значения день менструального цикла у женщин.

За 2 дня до проведения исследования необходимо постараться исключить стрессовые ситуации и физические нагрузки, в том числе занятия сексом, а также тепловые процедуры (посещение бани, сауны) и прием алкоголя. Также не рекомендуется курить минимум в течение 1 ч до исследования. Перед сдачей анализа нужно находиться в покое 20-30 мин.

Если забор крови был проведен быстро и технически правильно, без многократных попыток взятия из вен различной локализации, что сопровождается стрессом и может привести к физиологической гиперпролактинемии, исследование гормона в динамике не показано. В сомнительных случаях, когда нельзя исключить фактор стресса при венепункции, исследование можно повторить в другой день [3]. В клинических рекомендациях Минздрава России советуют двукратное определение уровня ПРЛ, объясняя такой подход значительной вариабельностью показателей у одного и того же человека даже при соблюдении всех рекомендаций по взятию крови [6]. Учитывая, что ПРЛ является стрессовым гормоном, такой подход можно считать оправданным, поскольку при пограничных значениях он позволяет избежать ложноположительных результатов.

В норме уровень ПРЛ несколько выше у женщин по сравнению с мужчинами: <550 и <400 мМЕ/л соответственно [7].

Динамические тесты с использованием тиреотропин-рилизинг-гормона, леводопы, домперидона не имеют дополнительных преимуществ перед определением базального уровня ПРЛ.

Уровень ПРЛ >10 000 мМЕ/л является диагностическим критерием макропролактиномы (пролактин-секретирующая аденома размером >10 мм) [8]. Хотя уровень ПРЛ >5000 мМе/л обычно свидетельствует о наличии пролактиномы, ряд препаратов, включая метоклопрамид и нейролептики, могут вызывать аналогичное повышение ПРЛ в отсутствие аденомы. Чаще всего уровень ПРЛ пропорционален размеру опухоли. Иногда при пролактиноме уровень ПРЛ может быть повышен не очень значимо, но чаще наличие аденомы гипофиза, особенно макроаденомы, в сочетании с невысоким уровнем ПРЛ свидетельствует о гормонально-неактивном образовании. В таком случае гиперпролактинемия обусловлена дефицитом подавляющего продукцию ПРЛ дофамина, возникающего из-за повреждения ножки гипофиза опухолевой массой. Помимо этого, при наличии крупной аденомы гипофиза и неадекватно низкого уровня ПРЛ рекомендовано разведение образцов плазмы 1:100 для устранения возможного артефакта, который характерен для некоторых иммунорадиометрических наборов и может привести к неадекватно низкому уровню ПРЛ (hook-эффект) [3].

Пациентам с бессимптомной гиперпролактинемией показано определение макропролактина. В некоторых лабораториях определяют биоактивный ПРЛ. Оба анализа имеют единую цель - разделить истинную пролактинемию и макропролактинемию. В норме 85% циркулирующего ПРЛ является мономерным белком, остальные 15% приходятся на ковалентно связанный димер - "big пролактин" и крупные полимерные формы - "big-big пролактин". При макропролактинемии основную массу циркулирующего ПРЛ составляют эти крупные биологически малоактивные молекулы. Антитела к ПРЛ также могут быть ассоциированы с гиперпролактинемией.

При ретроспективном анализе выявлено, что у 40% пациентов с гиперпролактинемией имеется макропролактинемия.

Несмотря на то что у большей части пациентов с макро-пролактинемией симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, у 20% присутствует галакторея, у 45% - олиго- или аменорея и у 20% - аденомы гипофиза. Учитывая высокую распространенность макропролактинемии, рутинное обследование на макро- или биоактивный ПРЛ позволяет избежать ненужного обследования и лечения [3].

Также у пациентов с гиперпролактинемией необходимо исключить акромегалию путем оценки уровня соматомедина-С (инсулиноподобный фактор роста 1). Это важно, поскольку около половины пациентов с акромегалией также имеют повышенный уровень ПРЛ [9].

Лечение гиперпролактинемии

В лечении симптоматической гиперпролактинемии используют препараты группы агонистов дофаминовых рецепторов. Целью лечения является устранение симптомов заболевания, что достигается при нормализации уровня ПРЛ и уменьшении размеров аденомы гипофиза при ее наличии [3]. Наиболее часто используют каберголин, бромокриптин и хинаголид.

Каберголин (оригинальный препарат Достинекс®) относится к производным алкалоидов спорыньи (эрголиновые препараты). Применяется 1-2 раза в неделю, стартовая доза составляет 0,5 мг (1 таблетка) в неделю на 1 или 2 приема (например, в понедельник и четверг). Дозу повышают 1 раз в 4 нед на 0,5 мг до достижения оптимального терапевтического ответа. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе >1 мг/нед. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных побочных явлений возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг/нед каждые 2 нед) [10]. Максимальная доза при лечении гиперпролактинемии составляет 4,5 мг (9 таблеток) в неделю.

К полусинтетическим производным алкалоидов спорыньи относится и бромокриптин. Начальная доза препарата составляет 1,25-2,5 мг/сут, которую повышают под контролем переносимости и уровня ПРЛ крови на 2,5 мг 1 раз в 2-7 дней до достижения клинического эффекта. В среднем доза, необходимая для достижения оптимального уровня ПРЛ крови, составляет 2,5-15 мг/сут. На фоне лечения бромокриптином часто встречаются головокружение, тошнота и головная боль. Именно поэтому препарат предпочтительно принимать на ночь.

Хинаголид является неэрголиновым производным, селективным к D2-дофаминовым рецепторам. Являясь специфическим ингибитором секреции ПРЛ, имеет благоприятный профиль безопасности и большую продолжительность действия по сравнению с бромокриптином. Начальная доза титруется с 25 до 75 мкг/сут в течение 1 нед. Средняя поддерживающая доза - 75-150 мкг/сут. В случае необходимости суточную дозу повышают постепенно - каждые 4 нед на 75-150 мкг. Максимальная суточная доза - 300 мкг. К побочным эффектам относят потерю аппетита, тошноту и головную боль [22].

Причины большей эффективности каберголина по сравнению с бромокриптином не до конца понятны, возможно, имеет значение большая аффинность каберголина к местам связывания дофаминового рецептора. Тем не менее большая эффективность в сочетании с лучшей переносимостью и удобным режимом дозирования делает его препаратом выбора при лечении гиперпролактинемии любого генеза.

Лечение пациентов с лекарственноиндуцированной гиперпролактинемией

У пациентов с симптоматической гиперпролактинемией рекомендована отмена принимаемого препарата с назначением альтернативного лечения основного заболевания и определением ПРЛ через 3 дня. Отмена или замена антипсихотического препарата должна проводиться только по согласованию с лечащим врачом. Если принимаемый нейролептик не подлежит замене, рекомендовано назначение агонистов дофаминовых рецепторов, что позволяет нормализовать уровень ПРЛ у 75% пациентов. Такое решение всегда должно приниматься совместно с лечащим врачом-психиатром, поскольку назначение агонистов дофаминовых рецепторов может привести к обострению психоза [11]. По результатам открытого сравнительного рандомизированного исследования в отделе психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии, где пациенты с проявлениями гиперпролактинемии на фоне основного лечения принимали в качестве корректирующей терапии препарат Достинекс®, была отмечена редукция клинико-эндокринных показателей (галакторея, нарушение менструального цикла, снижение либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения), психическое состояние в период терапии оставалось стабильным, отсутствовали случаи экзацербации психического заболевания [12].

Если препарат не может быть заменен или появление гиперпролактинемии по времени не связано с началом терапии, рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для дифференциальной диагностики лекарственноиндуцированной и опухолевой гиперпролактинемии [3].

Лечение опухолевой гиперпролактинемии

Пациентам с пролактиномой показана терапия агонистами дофаминовых рецепторов, которая позволяет нормализовать уровень ПРЛ, уменьшить размер опухоли и восстановить репродуктивную функцию пациентов с симптоматическими микро- и макроаденомами. Препаратом выбора является оригинальный каберголин Достинекс®, имеющий наибольшую эффективность как для нормализации уровня ПРЛ, так и для уменьшения размеров опухоли.

В плацебо-контролируемом исследовании лечение каберголином (Достинекс®) в дозе 0,125-1,0 мг 2 раза в неделю в течение 12-24 мес у пациентов с микропролактиномами приводило к нормализации уровня ПРЛ у 95% пациентов, у 82% женщин с аменореей восстанавливался менструальный цикл [3].

В ретроспективном исследовании 455 пациентов каберголин (Достинекс®) приводил к нормализации уровня ПРЛ у 92% пациентов с идиопатической гиперпролактинемией и 77% пациентов с макропролактиномой [13].

У мужчин лечение каберголином (Достинекс®) в течение 6 мес в дозе 0,5-1,0 мг 2 раза в неделю приводило к восстановлению утренней эрекции и улучшению качества спермы [14].

В проспективном исследовании с участием 150 пациентов (122 женщины и 28 мужчин), среди которых у 93 были микроаденомы и у 57 - макроаденомы, уровень ПРЛ на фоне терапии каберголином (Достинекс®) нормализовался у 149 пациентов, независимо от исходного размера опухоли. Средняя терапевтическая доза, необходимая для достижения нормопролактинемии, составила 0,25-3,0 мг/нед, в редких случаях требовались высокие дозы - до 11 мг/нед [15, 16].

Результаты различных исследований показывают, что бромокриптин приводит к уменьшению размеров пролактиномы примерно в 50% случаев, тогда как каберголин - более чем в 90%.

Через 2 года лечения, при достижении нормопролакти-немии и исчезновении микроаденомы по данным МРТ, дофаминомиметики можно отменить, оставляя пациента под тщательным контролем: определять ПРЛ каждые 3 мес в течение 1-го года и далее ежегодно и проводить МРТ при повышении ПРЛ. Вероятность рецидива гиперпролактинемии составляет 26-69%, по данным различных исследователей, при этом существует взаимосвязь исходного уровня ПРЛ с размером опухоли [17, 18].

Женщинам с микропролактиномами можно отменить терапию при наступлении менопаузы. Это связано с тем, что микроаденомы не имеют тенденции к дальнейшему росту, и клинические проявления, обусловленные в первую очередь гипоэстрогенией, имеющей большое значение в репродуктивном возрасте, в постменопаузе уже не важны. При возникновении климактерического синдрома таким женщинам можно назначить менопаузальную гормональную терапию.

Для пациентов с симптоматической гиперпролактинемией, не достигающих нормального уровня ПРЛ при применении максимально переносимых доз дофаминомиметиков, показано хирургическое лечение в объеме транссфеноидальной аденомэктомии. При недостаточной эффективности оперативного лечения, при наличии злокачественных пролактином или агрессивном характере их роста вторым этапом показана радиотерапия [3].

Резистентность более характерна для макроаденом и чаще встречается у мужчин [19]. Около 25% пациентов резистентны к бромокриптину и только 10% - к каберголину. Пациенты, резистентные к бромокриптину, должны быть переведены на каберголин. С целью преодоления резистентности в редких случаях возможно увеличение дозы каберголина до 11 мг/нед [3].

В период беременности в норме уровень ПРЛ возрастает примерно в 10 раз. Также отмечается физиологическое увеличение размеров гипофиза, обусловленное стимуляцией лактотрофов высоким уровнем эстрогенов. В связи с этим пациенткам с пролактиномой отменяют дофаминомиметики после установления факта беременности. Контроль уровня ПРЛ во время беременности не проводят [20]. Микроаденомы и интраселлярные макроаденомы во время беременности не склонны к росту, тем не менее оценка полей зрения проводится 1 раз в триместр. Крупные макроаденомы могут увеличиваться в размерах, поэтому таким женщинам также показана оценка полей зрения 1 раз в триместр, при изменении полей зрения или при упорных головных болях проводится нативное МРТ гипофиза.

В единичных случаях пациенткам с макропролактиномой, которые имели показания к оперативному лечению в связи с компрессией хиазмы или при значительном распространении опухолевой массы за пределы турецкого седла, но забеременели, необходимо продолжить терапию на протяжении всей беременности [3].

На сегодняшний день доступны результаты наблюдения за детьми от матерей, принимавших каберголин и бромокриптин на протяжении всей беременности, до возраста 9 лет. Отрицательного влияния на здоровье и развитие детей не выявлено [21].

Учитывая многообразие клинических проявлений гиперпролактинемии, приведем несколько клинических случаев, наглядно иллюстрирующих сложности в диагностике и лечении заболевания.

Клинический случай 1

Пациент М., 49 лет, поступил в стационар с жалобами на избыточную массу тела, повышенную потливость, сухость во рту, снижение либидо, учащенное мочеиспускание.

Из анамнеза известно, что около 2 лет назад начал быстро прибавлять в массе тела, тогда же впервые обратил внимание на снижение либидо, сухость во рту. При обследовании выявлено повышение гликемии до 12 ммоль/л, а также снижение уровня общего тестостерона до 6,2 нмоль/л. Назначена терапия метформином по 2000 мг/сут, на фоне которой отмечено снижение глюкозы крови до 7-8 ммоль/л в течение суток. Андрогенный дефицит связали с ожирением и декомпенсацией диабета. Тогда же выявлено повышение артериального давления до 160/90 мм рт.ст. и назначили комбинированную гипотензивную терапию.

В августе 2020 г. пациент вновь обратился к эндокринологу с жалобами на прогрессивное увеличение массы тела на 30 кг за год. При обследовании выявлено повышение гликированного гемоглобина до 7,3%, снижение общего тестостерона до 1,87 нмоль/л, ЛГ - 0,25 МЕ/л, фолликулостимулирующего гормона - 1,69 МЕ/л, ПРЛ - 2107 (56-278) мМЕ/л. Макропролактин составил 12% от общего.

При осмотре обращает внимание морбидное ожирение, масса тела 144 кг, индекс массы тела - 48 кг/м2, выраженная гиперпигментация естественных складок кожи по типу "черного акантоза".

При обследовании в биохимическом анализе крови выявлена атерогенная дислипидемия (липопротеины низкой плотности - 4,58 ммоль/л, триглицериды - 2,5 ммоль/л), незначительное повышение уровня печеночных трансаминаз. Показатели функции щитовидной железы в норме, выявлена значимая гиперинсулинемия (40 мкЕД/мл).

Визуализацию гипоталамо-селлярной области выполнить не удалось в связи с большой массой тела пациента.

Анализируя данные анамнеза, можно думать, что гиперпролактинемия манифестировала не менее 2 лет назад, сопровождалась быстрым снижением уровня тестостерона, следствием которого стала быстрая прибавка массы тела с развитием метаболического синдрома. С целью патогенетического лечения был назначен препарат Достинекс® в начальной дозе 0,5 мг/нед на 2 приема с увеличением в течение 2 мес до 1,25 мг/нед с достижением контроля уровня ПРЛ. Также с целью снижения массы тела, достижения целевых показателей гликемического контроля и снижения сердечно-сосудистого риска назначены ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в среднетерапевтических дозах, а также статины.

Через 2 мес на фоне проводимого лечения отмечено снижение массы тела на 17 кг, ПРЛ - до 150 мМЕ/мл, инсулина - до 12 мкЕД/мл, липопротеинов низкой плотности - до 2,1 ммоль/л. Уровень тестостерона повысился до 9 нмоль/л. Помимо этого, пациент отметил существенное улучшение самочувствия, повышение физической активности. Рекомендовано продолжить лечение, при снижении массы тела до 110 кг - выполнить МРТ гипофиза.

Клинический случай 2

Второй клинический случай также, несомненно, интересен для практического врача.

Пациентка М. впервые обратилась около 5 лет назад, в возрасте 39 лет, с жалобами на частые головные боли, нерегулярные менструации, постоянно пониженный фон настроения, апатию, тревогу. По поводу нарушения менструального цикла неоднократно обращалась к гинекологу, проводилась попытка лечения препаратами прогестерона, эстроген-гестагенными контрацептивами, которые приводили к ухудшению эмоционального состояния и вынужденной отмене лечения. За 1 нед до обращения впервые проведена МРТ гипофиза, выявлена микроаденома диаметром до 5 мм. Уровень ПРЛ составил 2100 мМЕ/мл, повышение за счет биоактивного (мономерного) ПРЛ, ТТГ - 2,4 мМЕ/мл, ЛГ, фолликулостимулирующего гормона - нижняя граница референсного интервала. Из расспроса также выяснилось, что пациентка замужем с 18 лет, никогда не использовала контрацепцию и не имела беременностей.

После обсуждения необходимости лечения был назначен препарат Достинекс® в минимальной дозе 0,25 мг (1/2 таблетки) в неделю. В ходе титрации была подобрана доза 3/4 таблетки в неделю. На фоне лечения отметила восстановление менструального цикла, уменьшение головных болей, значительное улучшение психоэмоционального состояния, исчезновение тревоги.

Через полгода лечения наступила беременность, и препарат был сразу же отменен. На сроке 8-9 нед диагностирована неразвивающаяся беременность. Через 2 мес после выскабливания был определен уровень ПРЛ, который составил 2900 мМЕ/мл. Возобновлен прием Достинекс® в дозе % таблетки в неделю, и уровень ПРЛ на протяжении последующих 2 лет оставался несколько повышенным - 650-780 мМЕ/мл, беременность больше не наступала, несмотря на регулярный менструальный цикл. При МРТ гипофиза через 2 и 3 года от начала лечения отмечено уменьшение опухоли примерно на 1 мм в год.

Учитывая отсутствие беременности, в 2020 г. пациентка согласилась увеличить дозу Достинекс® до 1 таблетки в неделю и через полгода лечения при уровне ПРЛ 228 мМЕ/мл наступила беременность, при этом возраст женщины на тот момент составлял 44 года. После установления факта беременности препарат был отменен. До срока 35-36 нед беременность протекала без осложнений, пациентка готовилась к плановому оперативному родоразрешению.

Клинический случай 3

Последний клинический случай демонстрирует возможность контроля гиперпролактинемии у пациента, получающего терапию нейролептиками.

Пациентка Л., 18 лет, обратилась с жалобами на нарушение ранее регулярного менструального цикла. Из анамнеза известно, что менструации начались в 13 лет и всегда были регулярными, нарушения начались полгода назад, через 3 мес после начала лечения у невролога по поводу тиков. Выяснилось, что назначен нейролептик тиапридал в небольшой дозе 100 мг/сут. При обследовании выявлено повышение ПРЛ крови до 1229 мМЕ/л, из которых 908 мМЕ/л составлял биоактивный ПРЛ. Рекомендовано обсудить с лечащим неврологом возможность отмены тиапридала или замены его на препарат другой группы. Неврологом дана схема постепенной отмены лечения, однако уже на этапе снижения дозы возобновились тики и препарат был возобновлен в прежней дозе. Курс лечения продлен не менее чем на год.

В такой ситуации с целью нормализации ПРЛ и восстановления менструального цикла назначен Достинекс® в начальной дозе 0,5 мг/нед. При оценке уровня ПРЛ через 1,5 мес отмечена его нормализация, цикл восстановился через 2 мес лечения. На фоне сочетанной терапии тиапридалом и Достинексом® тики не беспокоят.

Заключение

Таким образом, проявления гиперпролактинемии могут быть разнообразными и сочетаться с симптомами сопутствующих заболеваний. Для ряда пациентов нарушения со стороны репродуктивной системы не являются актуальными на фоне соматических проблем, поэтому могут быть пропущены при расспросе. Пациенты могут обращаться к врачам различных специальностей: урологам, гинекологам, эндокринологам, кардиологам и даже к бариатрическим хирургам. Учитывая многообразие клинических проявлений заболевания, касающихся самых разных аспектов здоровья, целесообразно сделать анализ крови на ПРЛ более рутинным исследованием при проведении диагностического поиска. При своевременной и правильной диагностике заболевания возможен индивидуальный подбор адекватного режима терапии для каждого пациента, позволяющий контролировать уровень ПРЛ и устранить многообразные клинические проявления этого заболевания. Во многих случаях требуется дополнительное лечение, тем не менее без коррекции гиперпролактинемии достичь хорошего клинического эффекта не удается.

Наиболее эффективной и безопасной терапией, согласно многочисленному клиническому опыту и клиническим рекомендациям, является консервативный метод с использованием оригинального каберголина Достинекс®, доказавшего высокую эффективность и безопасность для пациентов. Также одним из ключевых факторов достижения устойчивого результата в лечении является соблюдение корректного режима приема и длительности курса терапии - не менее 2 лет.

Литература

1. Freeman M.E. et al. Prolactin: structure, function and regulation of secretion // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80. P. 1523-1631.

2. Patubska S. et al. Hyperprolactinaemia - a problem in patients from the reproductive period to the menopause // Menopause Rev. 2017. Vol. 16, N 1. P. 1-7.

3. Melmed S. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. 273-288.

4. Soto-Pedre E. et al. Morbidity and mortality in patients with hyperprolactinaemia: the PROLEARS study // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6, N 8. P. 580-588.

5. Bernard V. et al. New insights in prolactin: pathological implications // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 265-275.

6. Мельниченко Г.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Москва, 2015.

7 Mancini T. et al. Hyperprolactinemia and prolactinomas // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2008. Vol. 37. P. 67-69.

8. Vilar L. et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients // J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31. P. 436-444.

9. Bonert V.S., Melmed S. Acromegaly with moderate hyperprolactinemia caused by an intrasellar macroadenoma // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. P. 408-412.

10. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования "Достинекс".

11. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and ca-bergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest. 2000. Vol. 23. P. 765-770.

12. Горобец Л.Н. Синдром нейролептической гиперпролактинемии: клиника, диагностика, профилактика и коррекция: пособие для врачей. Москва : Практическая медицина, 2014.

13. Verhelst J. et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 2518-2522.

14. De Rosa M. et al. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 307-313.

15. Ono M. Prospective study of high-dose cabergoline treatment of prolactinomas in 150 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 4721-4727.

16. Di Sarno A. et al. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 5256-5261.

17 Biswas M. et al. Long-term remission following withdrawal of dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. P. 26-31.

18. Kharlip J. et al. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 2428-2436.

19. Delgrange E. et al. Characterization of resistance to the prolactinlowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160. P. 747-752.

20. Christin-Maftre S. et al. Prolactinoma and estrogens: pregnancy, contraception and hormonal replacement therapy // Ann. Endocrinol. (Paris). 2007 Vol. 68. P. 106-112.

21. Colao A. et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 68. P. 66-71.

22. Dabbous A. et al. Hyperprolactinaemia in male infertility: clinical case scenarios // Arab J. Urol. 2018. Vol. 16. P. 44-52.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...

Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»