Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением

Резюме

Проблема роста доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы (ЩЖ) в последние годы встает особенно остро. В структуре всех новообразований эндокринной системы на их долю приходится 90%. Благодаря доступности ультразвукового исследования узловые образования и опухоли ЩЖ диагностируются часто, однако вопрос их первичной профилактики остается открытым. Возможно, это обусловлено недостаточностью сведений о патогенезе онкообразования ЩЖ. В данной обзорной статье представлены сведения о влиянии генетических мутаций, онкогенов, нарушений микроэлементного состава, ожирения, инсулинорезистентности, инсулиноподобного фактора роста 1 и других ростовых факторов на морфологию и функцию ЩЖ, а также на формирование доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ.

Ключевые слова:щитовидная железа, опухоль, онкогенез, микроэлементы, инсулин, ожирение, ростовые факторы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Квиткова Л.В., Халимова А.С. Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 41-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-41-51

В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности фолликулярных новообразований щитовидной железы (ЩЖ). Так, в структуре доброкачественных узловых новообразований ЩЖ на долю фолликулярной аденомы приходится около 12,7-30% всех случаев, а фолликулярного рака - до 10% всех случаев злокачественных новообразований в областях без йододефицита и до 25-40% в районах с йододефицитом. Более того, рак ЩЖ - самый распространенный злокачественный процесс эндокринной системы - он составляет 90% всех злокачественных новообразований эндокринной системы [1-3]. При проведении дооперационной дифференциальной диагностики различных фолликулярных неоплазий ЩЖ врач сталкивается с трудностью их разграничения, так как отличить доброкачественную фолликулярную аденому от фолликулярного рака ЩЖ можно лишь по наличию капсульной и сосудистой инвазии в последнем случае, а это невозможно выполнить при тонкоигольной аспирационной биопсии узла ЩЖ. Это приводит к высокой частоте оперативных вмешательств с развитием в послеоперационном периоде гипотиреоза. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы и диктует необходимость детального изучения этиологии и патогенеза опухолей ЩЖ.

Считается, что одной из причин увеличения распространенности опухолей ЩЖ является рост промышленного сектора в экономике с неблагоприятным действием производственных канцерогенов. Этим можно объяснить высокую распространенность данной патологии в высокоразвитых странах. Регионы с наиболее высокой заболеваемостью (>10 на 100 тыс. женского населения) - страны Северной Америки (6,3/18,4 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Австралия и Новая Зеландия (5,6/15,3 случая на 100 тыс. мужского/ женского населения), страны Южной Америки (3,7/15,1 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Восточная Азия (5,4/17,8 случая на 100 тыс. мужского/женского населения) (рис. 1) [2]. Влияние физических канцерогенов (ионизирующего, ультрафиолетового, электромагнитного излучения, микроволн, электрополей) и химических канцерогенов (тяжелые металлы, полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины) связано с активацией свободнорадикального окисления, повреждением мембран клеток, дезорганизацией структуры ДНК, накоплением генных мутаций и запуском онкогенной трансформации клеток ЩЖ с одновременным подавлением противоопухолевого иммунитета путем ингибирования натуральных киллеров, Т-лимфоцитов и Т-зависимого ответа макрофагов [4, 5].

Рис. 1. Заболеваемость раком щитовидной железы в мире по возрасту и полу (The Global Cancer Observatory, December 2020)

Согласно данным литературы, молекулярные механизмы онкогенеза в ЩЖ в значительной степени связаны с мутациями в генах BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARy [3, 6]. Так, в сигнальном пути RAS/RAF/MEK, запускающем онкогенез, участвует цитоплазматическая серин/треонин киназа BRAF. К высокой активности BRAF и, как следствие, к усилению пролиферативных процессов в клетках ЩЖ приводит мутация BRAF V600E (рис. 2). Также с вышеупомянутым сигнальным путем связана мутация генов RAS и перестройка гена 8 у-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PAX8-PPARy). Гены RAS кодируют множество G-белков, участвующих в передаче сигналов через киназный путь RAF-MEK-MAPK, запускающий онкогенез. Точечные мутации в генах RAS приводят к неконтролируемому росту клеток ЩЖ и встречаются как в фолликулярных аденомах, так и в фолликулярных карциномах ЩЖ, при этом в последнем случае частота встречаемости несколько увеличивается [7]. Ген PAX8-PPARy участвует в дифференцировке фолликулярных клеток, а его мутация приводит к потере контроля над ростом клеток ЩЖ. RET является протоонкогеном, кодирующим рецептор клеточной мембраны, связанный с активностью тирозинкиназы, запускающей путь RAS/RAF/ MEK. При активации протоонкогена RET запускаются пролиферативные процессы в ЩЖ. Так, по данным литературы, мутации гена PAX8-PPARy встречаются при фолликулярных аденомах ЩЖ с частотой 4-13%, а при фолликулярных карциномах - с частотой 29-56%, что, вероятно, может послужить предпосылкой для прогрессирования в фолликулярную карциному ЩЖ [3, 6]. Кроме того, имеются данные о высокой экспрессии микро-РНК (miR-192, miR-328 и miR-346), а также о других генных мутациях (p53, c-myc, c-fos) у пациентов с фолликулярной аденомой и фолликулярным раком ЩЖ.

Рис. 2. Мутация BRAF V600E и путь RAS-RAF-MEK

Наличие одинаковых генетических мутаций, встречающихся при фолликулярных аденомах и карциномах ЩЖ, позволяет предположить, но однозначно не доказывает возможность перехода аденомы в карциному ЩЖ [7]. Вероятно, тестирование на наличие данного спектра мутаций (BRAF, RAS, RET и PAXe/PPARy) в будущем даст возможность для ранней диагностики рака ЩЖ.

Данные литературы убедительно продемонстрировали четкую связь фолликулярной аденомы и рака ЩЖ с полом и возрастом: распространенность рака среди женщин, в частности трудоспособного возраста (до 55 лет), в 3 раза выше, чем среди мужчин [1, 8, 9]. Наибольшая встречаемость неоплазий ЩЖ среди женщин связана, по-видимому, с ролью эстрогенов. В ряде исследований была оценена и доказана большая частота фолликулярного рака ЩЖ у женщин с ранним менархе, более поздним наступлением менопаузы и более длительным репродуктивным периодом [4, 10, 11].

В частности, вероятными причинами развития фолликулярных неоплазий ЩЖ считаются дефицит йода и обусловленные им гиперпластические процессы в ЩЖ. Так, при уменьшении содержания йода в тироцитах снижается уровень йодированных липидов - йодлактонов, блокирующих продукцию ростовых факторов [эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), фактора роста фибробластов], что приводит к гиперплазии и узлообразованию в ЩЖ [12]. Более того, снижение 6-йодолактона (6IL) инактивирует γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), являющийся ключевым фактором в ингибировании онкогенеза, а снижение его уровня приводит к потере контроля над онкогенезом [13].

По мнению ряда авторов, развитие и прогрессирование доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ в определенной степени могут быть обусловлены дисбалансом эссенциальных микроэлементов: селен, цинк, медь, железо и др. [14-16]. Так, онкогенез ЩЖ при пониженном уровне селена объясняют уменьшением селеносоединений (глутатионпероксидазы, тиоредоксинредуктазы, селенопротеинов О и Р), участвующих в антиоксидантной защите клеток, способных предотвращать окислительный стресс и накопление повреждений ДНК. Кроме того, селен повышает активность онкосупрессивного белка р53, способного ингибировать пролиферацию и стимулировать репарацию ДНК и при необратимых процессах запускать апоптоз поврежденных клеток [17]. Селен непосредственно участвует в противораковом иммунитете, повышая активность натуральных киллеров (NK-клеток) [14]. Риск образования неоплазий ЩЖ при низком уровне цинка объясняют нарушением процессов деления, дифференцировки, апоптоза клеток и функционирования ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы [15]. Кроме того, недавно было установлено, что ионы цинка входят в состав онкосупрессивного белка р53 в качестве кофактора, необходимого для правильного формирования структуры белка и его эффективного связывания с ДНК. Имеющиеся мутации белка р53 (mutp53) приводят к потере связи с Zn2+ и инактивируют этот белок с потерей его онкосупрессивной функции, что связано с развитием и прогрессированием онкогенеза в ЩЖ. Было доказано, что добавление цинка положительно влияет на функцию р53 в клетках рака ЩЖ, реактивирует белки mutp53 и способствует восстановлению контроля над онкогенезом ЩЖ [18]. В литературе описана связь рака ЩЖ у пациентов при одновременно низком уровне как селена, так и цинка [19], а также у пациентов с повышенным поступлением в организм меди. Установлена связь избытка меди с онкогенной мутацией гена BRAF V600E, которая фосфорилирует и активирует киназы MEK1 и MEK2, а они, в свою очередь, активируют киназы ERK1 и ERK2 и путь MAPK, способствуя развитию рака ЩЖ [16]. Дополнительным защитным механизмом от повреждения клеток и развития опухолей ЩЖ является наличие меди в составе ферментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С, Cu-Zn-супероксиддисмутазы, антиоксидантного белка 1, церулоплазмина [20]. Таким образом, при достаточном уровне меди, т.е. при ликвидации как избытка, так и недостатка этого микроэлемента, организм защищен от развития опухолей ЩЖ. Влияние дефицита железа на процессы онкогенеза в ЩЖ связывают с подавлением противоопухолевого иммунитета: снижается активность миелопероксидазы нейтрофилов, NK-клеток, цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, железо участвует в окислительно-восстановительных реакциях, а дефицит железа может запускать свободнорадикальное повреждение клеточных структур [21].

В последние годы ряд исследователей связывают опухолевую трансформацию ЩЖ с висцеральным ожирением (ВО), инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и ростовыми факторами (ИФР-1, эндотелиальный фактор роста, эпидермальный фактор роста и др.) [22, 23].

Ожирение и онкогенез

Последнее столетие ознаменовалось ростом распространенности ожирения среди населения планеты и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе рака эндометрия, пищевода, колоректального рака, рака молочной, предстательной желез, лейкемией, множественной миеломой и опухолями ЩЖ [22, 23]. По оценкам исследователей, число случаев рака, связанного с ожирением, достигает 20% [22, 24]. Более того, частота смерти от рака разной локализации при ожирении достигает у женщин 20%, у мужчин - 14% [22]. При этом отношение окружности талии к окружности бедер рассматривают как показатель не только ВО, но и риска развития онкологии, прогноза рака и его устойчивости к лечению [22, 23].

Молекулярные механизмы, связывающие ожирение с развитием рака, сложны и до сих пор полностью не изучены. Среди причин, способствующих возникновению и прогрессированию опухоли при ожирении, особое место занимает избыточное высококалорийное питание. Установлено, что положительный энергетический баланс способствует пролиферации опухолевых клеток и прогрессированию опухоли вследствие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, повышения уровня ИФР-1 и хронического воспаления, тогда как низкоуглеводная диета сопровождается снижением выброса инсулина и коррелирует со стабильным течением и частичной ремиссией у пациентов с онкологическим заболеванием [22].

Известно, что инсулин в обычных концентрациях обладает анаболическим и антиапоптотическим эффектами и не вызывает мутации клеток. В высоких концентрациях при ВО он может обладать митогенными эффектами. Для развития опухолей очень важна передача сигналов инсулина, в частности передача внеклеточной сигнальной киназы Akt и фосфатидилинозитол-3-киназы, которые активируются при связывании инсулина с его рецептором [22, 23, 25]. Данный сигнальный путь задействован в регуляции пролиферации, роста, дифференцировки, апоптоза клеток, активации ангиогенеза. Активация данного сигнального пути отмечается во многих злокачественных опухолях, а также ассоциирована с агрессивным течением заболевания [26].

Косвенное влияние гиперинсулинемии на онкогенез связано с действием инсулина на циркулирующие эндогенные ростовые факторы. Так, при гиперинсулинемии активируются рецептор гормона роста, сигнальные пути гормона роста и синтез ИФР-1. Доказано, что активность ИФР-1 в значительной мере обусловлена семейством связывающих ИФР-1 белков: белком-7 (IGFBP7) и белком-3 (IGFBP-3). Инсулин, кроме усиления синтеза ИФР-1, также снижает внутрипеченочный синтез данных белков, что приводит к увеличению в плазме уровня свободного ИФР-1 и проявлению его эффектов: повышению митоза (вследствие активации синтеза ДНК), стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, антиапоптотическому эффекту в фолликулярных клетках ЩЖ, что сопровождается 5-кратным ростом риска возникновения фолликулярной неоплазии ЩЖ [22, 23, 27].

Кроме того, установлено, что белок IGFBP7, независимо от сигнального пути ИФР-1, может участвовать в процессах роста, дифференцировки, старения клеток. Были представлены данные о влиянии белка IGFBP7 на усиление экспрессии ингибиторов клеточного цикла p21Cip1 и p27Kip1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G0/G1 и ингибированию пролиферации клеток [9]. Это позволило авторам отнести IGFBP7 к опухолевому супрессору при различных типах рака [9]. Было обнаружено, что синтез данного белка значительно снижен при фолликулярном и анапластическом раке ЩЖ и в меньшей степени при фолликулярной аденоме ЩЖ [9]. Также установлено, что белок IGFBP-3 способствует апоптозу поврежденных клеток и оказывает прямое протективное действие в отношении рака [22].

В пользу роли ИФР-1 в онкогенезе свидетельствует избыточная продукция ИФР-1 и его рецептора в тканях фолликулярной аденомы и рака ЩЖ, а также практически полная защита от рака пациентов с карликовостью Ларона, у которых отмечается очень низкий уровень сывороточного ИФР-1 из-за мутации рецептора гормона роста и нечувствительности к нему [23, 27-29].

Эффекты ИФР-1 реализуются путем активации тирозинкиназы, фосфорилирования остатков тирозина и последующего запуска нескольких сигнальных путей, в частности фосфати-дилинозитол-3-киназы протеинкиназы B, которая стимулирует рост и выживание клеток, и RAS-Mitogen-активированной протеинкиназы, играющей ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации (рис. 3) [23, 27]. Эти пути также активируются другими рецепторами, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), играют ключевую роль в пролиферации и опухолевой трансформации клеток [27]. Кроме того, имеются данные литературы о синергизме ИФР-1 с тиреотропным гормоном (ТТГ) в развитии ТТГ-индуцированной пролиферации тире-оцитов. Так, повышенный уровень ТТГ ингибирует секрецию белка IGFBP-3, что сопровождается высоким уровнем циркулирующего свободного ИФР-1, запуском пролиферативных процессов, образованием узлов в ЩЖ и повышенным риском доброкачественной и злокачественной неоплазии ЩЖ [23, 30].

Рис. 3. Роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 в онкогенном пути путь RAS/RAF/MEK

MAP - зависимый путь реализации эффектов инсулина.

К настоящему времени накоплены данные о перекрестном реагировании инсулина и ИФР-1, поскольку их рецепторы более чем на 50% гомологичны между собой. Кроме существования специфических рецепторов к инсулину и ИФР-1, имеется третий гибридный рецептор, который может вызывать эффекты как инсулина, так и ИФР-1 и избыточно экспрессируется при фолликулярной аденоме и раке ЩЖ [22, 23].

Получены данные о проангиогенном действии ИФР-1: активирование синтеза фактора-1α, который вместе с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) приводит к васкуляризации и метастазированию опухолей [22].

Эндотелиальный фактор роста и опухоли шитовидной железы

Передача сигналов фактора роста эндотелия (VEGF) играет важную роль в ангиогенезе и канцерогенезе ЩЖ.

VEGF является наиболее мощным стимулятором новообразования сосудов, а его повышенная экспрессия связана с плохим прогнозом в отношении опухолей, в том числе при опухолях ЩЖ [31]

При активации рецепторов VEGF запускаются сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидил-инозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках. Результатом активации этих путей являются усиление пролиферации, миграции эндотелиальных клеток и рост сосудов, играющие решающее значение для роста и метастазирования опухолей (рис. 4) [32].

Рис. 4. Роль эндотелиального фактора роста в онкогенезе

В недавнем исследовании по изучению VEGF в патогенезе узлообразования и развития рака ЩЖ показано значительное увеличение как VEGF, так и рецептора VEGF-1 при узловой гиперплазии и раке ЩЖ [31, 33]. В другом исследовании было установлено, что рецепторы как VEGFR-1, так и VEGFR-2 высоко-экспрессировались как при доброкачественных, так и при злокачественных новообразованиях ЩЖ, что указывает на активацию VEGF в автономно функционирующих клетках опухоли ЩЖ [32, 34]. Кроме того, при проведении сравнительного исследования доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ отмечено, что экспрессия VEGF значительно выше при раке ЩЖ по сравнению с доброкачественной неоплазией ЩЖ [35].

VEGF, вероятно, функционирует как индуцируемый гипоксией ангиогенный фактор, а его избыточная продукция и повышенная васкуляризация наблюдаются при фолликулярных аденомах и злокачественных опухолях (фолликулярный и папиллярный рак) ЩЖ, которым для пролиферации требуется больше кислорода [36].

Вероятно, в опухолях ЩЖ активация синтеза VEGF вызвана стимуляцией ТТГ. Таким образом, ТТГ может способствовать развитию и росту опухолей ЩЖ путем стимуляции секреции VEGF и ангиогенеза [37].

Кроме того, есть данные, связывающие мутацию BRAF V600E с более высокой экспрессией VEGF, а более высокий уровень экспрессии VEGF с размером опухоли ЩЖ, ее инвазией и худшим клиническим прогнозом [38, 39].

Фактор роста фибробластов и опухоли щитовидной железы

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой гепарин-связывающие белки, которые регулируют рост и дифференцировку многих клеток, а также влияют на ангиогенез и играют важную роль в росте опухолей [37].

Предположительно, при раке ЩЖ возникает дисрегуляция передачи сигналов FGF и, как следствие, усиление передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназы, эффекты которых приводят к потере контроля над ростом клеток [40].

Существуют данные, указывающие на повышенную секрецию FGF и его рецепторов в опухолях ЩЖ, что доказывает роль FGF в онкогенезе ЩЖ [37]. Установлено, что рецепторы 1-го и 3-го типа FGF высокоэкспрессированы в доброкачественных и злокачественных опухолях ЩЖ, что подтверждает роль данных рецепторов FGF как факторов роста клеток ЩЖ [41].

Кроме того, существует взаимозависимость FGF и VEGF во многих тканях, и, вероятно, FGF может действовать как ангиогенный фактор в ткани ЩЖ, стимулируя рост как эндотелиальных клеток и сосудов, так и самих фолликулярных клеток ЩЖ [37].

Трансформирующий фактор роста β и опухоли щитовидной железы

Трансформирующий фактор роста в (TGF-β) представляет собой многофункциональный цитокин, который регулирует рост, дифференцировку клеток и апоптоз. Выявлено, что молекула TGF-β играет важную роль, ингибируя пролиферацию большинства клеток, действуя как опухолевый супрессор, вызывая остановку роста, старение и апоптоз на ранних стадиях онкогенеза, в частности клеток ЩЖ [42].

Снижение продукции TGF-β и реакции на него могут быть факторами патогенеза узлообразования и онкогенеза ЩЖ [43, 44].

Установлено, что изоформа TGF-β2 играет важную роль в регуляции клеточного цикла и подавлении роста опухоли путем запуска апоптоза. В нормальных клетках TGF-β2 является опухолевым супрессором, действуя через свой сигнальный путь, блокируя клеточный цикл в фазе G1, останавливая пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток. Напротив, в клетках опухоли участки TGF-β2 подвергаются мутации, и TGF-β2 больше не контролирует рост клеток [43].

Кроме того, TGF-β играет дополнительную роль в дифференцировке клеток щитовидной железы, в процессе эпителиально-мезенхимального перехода, метастазирования и более злокачественного течения рака. Установлено, что изоформа TGF-β1 ингибирует рост, миграцию и инвазию клеток рака ЩЖ. При этом метастатические опухоли ЩЖ, вероятно, могут быть менее чувствительными к негативной регуляции TGF-β1 [45]. В недавнем исследовании была показана взаимосвязь инактивации TGF-β1 с мутантным белком-супрессором p53, составляющими, вероятно, единый механизм при развитии и прогрессировании фолликулярной неоплазии ЩЖ. Таким образом, предполагается, что белок p53 опосредует сигнальные пути TGF-β1, необходимые для подавления пролиферации и контроля онкогенеза ЩЖ, а в случае мутации р53 происходит инактивация TGF-β1 и его эффектов [42].

Эпидермальный фактор роста и опухоли щитовидной железы

Эпидермальный фактор роста (EGF) является важным митогеном, стимулирующим синтез ДНК и пролиферацию клеток ЩЖ и играющим важную роль в регуляции нормального роста клеток ЩЖ [46]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой рецептор трансмембранной тирозинкиназы, который экспрессируется в большом количестве опухолевых тканей. Постоянно активированный EGFR способствует пролиферации клеток и ингибирует апоптоз через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (рис. 5) [46].

Рис. 5. Роль эпидермального фактора роста в онкогенезе

Установлено, что ткани фолликулярного, папиллярного, анапластического рака ЩЖ высокоэкспрессируют EGFR [47]. Более того, опухоли ЩЖ с худшим прогнозом, вероятно, имеют более высокое связывание с EGFR [46, 47]. Предполагается, что EGFR коррелирует с более поздней стадией рака, метастазами, а также ассоциирован с онкогенными мутациями BRAF V600E [46].

Роль других механизмов висцерального ожирения в онкогенезе

Одним из дополнительных механизмов, связывающих ВО и развитие опухолей, является избыточная продукция провоспалительных молекул: интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли а, лептина, резистина и др., а также низкий уровень адипокинов (адипонектин и висфатин).

Эпидермальный фактор роста (EGF)

Известно, что высокий уровень лептина может способствовать развитию и прогрессированию рака из-за его митогенного, антиапоптотического, провоспалительного и проангиогенного эффектов, тогда как адипонектин играет защитную роль в онкогенезе. Повышая чувствительность к инсулину, адипонектин блокирует анаболические и митогенные эффекты высоких концентраций инсулина, ингибирует ангиогенез и миграцию клеток, предотвращает взаимодействие различных факторов роста с их рецепторами [22].

Среди факторов онкогенеза при ВО важная роль принадлежит снижению антиоксидантной активности, усилению системного окислительного стресса и повреждению клеток и ДНК [22]. При этом у пациентов с ВО отмечается неполноценность механизмов естественной противоопухолевой резистентности и снижение цитотоксической активности NK-клеток, что повышает риск развития рака [22].

Заключение

Данные литературы свидетельствуют о том, что онкогенез ЩЖ является сложным процессом, обусловленным совокупным действием многих факторов, приводящих к активации свободнорадикального окисления, повреждению мембран клеток, дезорганизации структуры ДНК и накоплению генных мутаций, прежде всего BRAF, RAS, RET и PAXe/PPARγ, и, как следствие, к нарушению дифференцировки фолликулярных клеток, запуску онкогенной трансформации клеток ЩЖ и пролиферативных процессов при сниженном противоопухолевом иммунитете. К факторам онкогенеза ЩЖ причисляют производственные физические и химические канцерогены, дефицит йода, неправильное питание, недостаточную обеспеченность организма микроэлементами, формирование ВО, сопровождающегося повышением концентрации различных ростовых факторов, накоплением провоспалительных молекул ИЛ-6, фактора некроза опухоли а, лептина, резистина, а также снижением адипонектина.

Необходимо продолжать изучение факторов онкогенеза ЩЖ и их воздействия на конкретного человека, а также разработать систему индивидуального прогнозирования риска развития опухолей ЩЖ и дифференцированного подхода к их профилактике.

Литература

1. Tirro E., Martorana F., Romano S. et al. Molecular alterations in thyroid cancer: from bench to clinical practice // Genes (Basel). 2019. Vol. 10, N 9. P 709. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10090709.

2. La Vecchia C., Malvezzi M., Bosetti C. et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 136, N 9. P. 2187-2195. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29251

3. Norris J.J., Farci F. Follicular Adenoma // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2020 Jan.

4. Зяблов Е.В., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю. Рак щитовидной железы: современные концепции этиологии и патогенеза // Научное обозрение. 2016. № 3. С. 37-61.

5. Саранцева К.А., Лактионова Л.В., Реутова Е.В. и др. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты // Злокачественные опухоли. 2016. Т. 2, № 5. С. 5-14.

6. Kratky J., Vitkova H., Bartakova J. et al. Thyroid nodules: pathophysiological insight on oncogenesis and novel diagnostic techniques // Physiol. Res. 2014. Vol. 63, suppl. 2. P. 263-275.

7. Сазонов М.Е., Штандель С.А., Караченцев Ю.И. и др. Молекулярно-генетические маркеры развития фолликулярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринной патологии. 2018. № 2. С. 25-30.

8. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практическая онкология. 2007. Т. 8, № 1. С. 1-8.

9. Zhang L., Lian R., Zhao J., Feng X. et al. IGFBP7 inhibits cell proliferation by suppressing AKT activity and cell cycle progression in thyroid carcinoma // Cell Biosci. 2019. Vol. 9. P. 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-019-0310-2

10. Derwahl M., Nicula D. Estrogen and its role in thyroid cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2014. Vol. 21, N 5. P 273-283. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-14-0053

11. Tafani M., De Santis E., Coppola L. et al. Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression // Biomed. Pharmacother. 2014. Vol. 68, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2013.10.013

12. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Узловой зоб (клиническая лекция) // Эндокринная хирургия. 2012. № 4. С. 11-16.

13. Nava-Villalba M., Nunez-Anita R.E., Bontempo A., Aceves C. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma is crucial for antitumoral effects of 6-iodolactone // Mol. Cancer. 2015. Vol. 14. P. 168. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-015-0436-8.

14. Avery J.C., Hoffmann P.R. Selenium, selenoproteins, and immunity // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 9. P. 1203. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091203

15. Камилова Н.М., Садыхов Н.М., Алиев Ч.С. Диагностическое и прогностическое значение изучения влияния цинка, меди и селена на состояние здоровья человека // Биомедицина. 2016. № 4. С. 71-77.

16. Brady D.C., Crowe M.S., Turski M.L. et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis // Nature. 2014. Vol. 509, N 7501. P. 492-496. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13180

17. Свиридова С.П., Кашия Ш.Р, Обухова О.А. и др. Возможности эс-сенциального селена в онкологии // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23, № 3. С. 6-14.

18. Garufi A., D’Orazi V., Crispini A. et al. Zn(II)-curc targets p53 in thyroid cancer cells // Int. J. Oncol. 2015. Vol. 47, N 4. P. 1241-1248. DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3125

19. Stojsavljevic A., Rovcanin B., Jagodic J. et al. Alteration of trace elements in multinodular goiter, thyroid adenoma, and thyroid cancer // Biol. Trace Elem. Res. 2021 Jan 6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-020-02542-9

20. Косова Ф., Цетин Б., Акинчи М. Содержание меди в сыворотке крови при доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы // Братиславский медицинский журнал. 2012. Т. 113, № 12. С. 718-720.

21. Новикова И.А. Железо и иммунный ответ (лекция) // Проблемы здоровья и экологии. 2011. Т. 30, № 4. С. 42-48.

22. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18

23. Malaguarnera R., Morcavallo A., Belfiore A. The insulin and IGF-I pathway in endocrine glands carcinogenesis // J. Oncol. 2012. Vol. 2012. Article ID 635614. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/635614

24. Sundaram S., Johnson A.R., Makowski L. Obesity, metabolism and the microenvironment: links to cancer // J. Carcinog. 2013. Vol. 12. P. 19. DOI: https://doi.org/10.4103/1477-3163.119606

25. Zhang X., Sheng X., Miao T. et al. Effect of insulin on thyroid cell proliferation, tumor cell migration, and potentially related mechanisms // Endocr. Res. 2019. Vol. 44, N 1-2. P. 55-70. DOI: https://doi.org/10.1080/07435800.2018.1522641

26. Михаленко Е.П., Щаюк А.Н., Кильчевский А.В. Сигнальный пути: механизм регуляции пролиферации и выживаемости опухолевых клеток (обзорная статья) // Молекулярная и прикладная генетика. 2019. № 26. С. 145-157.

27. Osher E., Macaulay V.M. Therapeutic targeting of the IGF axis // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. Article ID E 895. DOI: https//doi.org/10.3390/cells8080895

28. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18

29. Malaguarnera R., Frasca F., Garozzo A. et al. Insulin receptor isoforms and insulin-like growth factor receptor in human follicular cell precursors from papillary thyroid cancer and normal thyroid // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 3. P. 766-774. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1255

30. Altas A., Kuzu F., Arpaci D. et al. The clinical values of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in blood and thyroid nodules // Int. J. Endocrinol. 2017. Vol. 2017. Article ID 3145234. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3145234

31. Mohamad Pakarul Razy N.H., Wan Abdul Rahman W.F., Win T.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in thyroid nodular hyperplasia and papillary thyroid carcinoma: a Tertiary Health Care Centre Based Study // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2019. Vol. 20, N 1. P. 277-282. DOI: https://doi.org/10.31557/APJCP2019.20.L277

32. Keefe S.M., Cohen M.A., Brose M.S. Targeting vascular endothelial growth factor receptor in thyroid cancer: the intracellular and extracellular implications // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16, N 3. P. 778-783. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2743

33. Haytaoglu G., Kuzu F., Arpaci D. et al. Correlation of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-1 levels in serum and thyroid nodules with histopathological and radiological variables // J. Lab. Physicians. 2019. Vol. 11, N 1. P. 51-57. DOI: https://doi.org/10.4103/JLPJLP_41_18

34. Sprindzuk M.V. Angiogenesis in malignant thyroid tumors // World J. Oncol. 2010. Vol. 1, N 6. P. 221-231. DOI: https://doi.org/10.4021/wjon263e

35. Vela-Gaxha Z., Shahini L., Manxhuka-Kerliu S. The prognostic role of vascular endothelial growth factor-a expression in thyroid carcinomas // Folia Med. (Plovdiv). 2019. Vol. 61, N 1. P. 61-68. DOI: https://doi.org/10.2478/folmed-2018-0059

36. Itoh A., Iwase K., Jimbo S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and presence of angiovascular cells in tissues from different thyroid disorders // World J. Surg. 2010. Vol. 34, N 2. P. 242-248. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-009-0344-4

37. Rajabi S., Dehghan M.H., Dastmalchi R. The roles and role-players in thyroid cancer angiogenesis // Endocr. J. 2019. Vol. 66, N 4. P. 277-293. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0537

38. Jo Y.S., Li S., Song J.H. et al. Influence of the BRAF V600E mutation on expression of vascular endothelial growth factor in papillary thyroid cancer // Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 9. P. 3667-3670. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-2836

39. Husain A., Hu N., Sadow P.M. et al. Expression of angiogenic switch, cachexia and inflammation factors at the crossroad in undifferentiated thyroid carcinoma with BRAF(V600E) // Cancer Lett. 2016. Vol. 380, N 2. P. 577-585. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.012

40. Kang Y.E., Kim J.T., Lim M.A. et al. Association between circulating fibroblast growth factor 21 and aggressiveness in thyroid cancer // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11, N 8. P. 1154. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11081154

41. Redler A., Di Rocco G., Giannotti D. et al. Fibroblast growth factor receptor-2 expression in thyroid tumor progression: potential diagnostic application // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 8. Article ID e72224. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072224

42. Kawarada Y., Inoue Y., Kawasaki F. et al. TGF-p induces p53/ Smads complex formation in the PAI-1 promoter to activate transcription // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 35483. DOI: https://doi.org/10.1038/srep35483

43. Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел А.В. и др. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора β и иммунопатология // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016. Т. 2, № 54. С. 206216.

44. Pisarev M.A., Thomasz L., Juvenal G.J. Role of transforming growth factor beta in the regulation of thyroid function and growth // Thyroid. 2009. Vol. 19, N 8. P. 881-892. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2007.0303

45. Fuziwara C.S., Saito K.C., Kimura E.T. Interplay of TGFp signaling and microRNA in thyroid cell loss of differentiation and cancer progression // Arch. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 63, N 5. P. 536-544. DOI: https://doi.org/10.20945/2359-3997000000172

46. Kim Y.-S., Kim J.-S., Kim Y.-S. EGFR and HER 2 expression in papillary thyroid carcinoma // J. Endocr. Surg. 2018. Vol. 18, N 4. P. 228-235. DOI. https://doi.org/10.16956/jes.2018.18.4.228

47. Fisher K.E., Jani J.C., Fisher S.B. et al. Epidermal growth factor receptor overexpression is a marker for adverse pathologic features in papillary thyroid carcinoma // J. Surg. Res. 2013. Vol. 185, N 1. P. 217224. DOI: https://doi.org/10.1016/jjss.2013.05.003

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»