Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением

Резюме

Проблема роста доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы (ЩЖ) в последние годы встает особенно остро. В структуре всех новообразований эндокринной системы на их долю приходится 90%. Благодаря доступности ультразвукового исследования узловые образования и опухоли ЩЖ диагностируются часто, однако вопрос их первичной профилактики остается открытым. Возможно, это обусловлено недостаточностью сведений о патогенезе онкообразования ЩЖ. В данной обзорной статье представлены сведения о влиянии генетических мутаций, онкогенов, нарушений микроэлементного состава, ожирения, инсулинорезистентности, инсулиноподобного фактора роста 1 и других ростовых факторов на морфологию и функцию ЩЖ, а также на формирование доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ.

Ключевые слова:щитовидная железа, опухоль, онкогенез, микроэлементы, инсулин, ожирение, ростовые факторы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Квиткова Л.В., Халимова А.С. Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. Вклад генетических мутаций, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторов в формирование фолликулярных новообразований щитовидной железы у лиц с висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 41-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-41-51

В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности фолликулярных новообразований щитовидной железы (ЩЖ). Так, в структуре доброкачественных узловых новообразований ЩЖ на долю фолликулярной аденомы приходится около 12,7-30% всех случаев, а фолликулярного рака - до 10% всех случаев злокачественных новообразований в областях без йододефицита и до 25-40% в районах с йододефицитом. Более того, рак ЩЖ - самый распространенный злокачественный процесс эндокринной системы - он составляет 90% всех злокачественных новообразований эндокринной системы [1-3]. При проведении дооперационной дифференциальной диагностики различных фолликулярных неоплазий ЩЖ врач сталкивается с трудностью их разграничения, так как отличить доброкачественную фолликулярную аденому от фолликулярного рака ЩЖ можно лишь по наличию капсульной и сосудистой инвазии в последнем случае, а это невозможно выполнить при тонкоигольной аспирационной биопсии узла ЩЖ. Это приводит к высокой частоте оперативных вмешательств с развитием в послеоперационном периоде гипотиреоза. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы и диктует необходимость детального изучения этиологии и патогенеза опухолей ЩЖ.

Считается, что одной из причин увеличения распространенности опухолей ЩЖ является рост промышленного сектора в экономике с неблагоприятным действием производственных канцерогенов. Этим можно объяснить высокую распространенность данной патологии в высокоразвитых странах. Регионы с наиболее высокой заболеваемостью (>10 на 100 тыс. женского населения) - страны Северной Америки (6,3/18,4 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Австралия и Новая Зеландия (5,6/15,3 случая на 100 тыс. мужского/ женского населения), страны Южной Америки (3,7/15,1 случая на 100 тыс. мужского/женского населения), Восточная Азия (5,4/17,8 случая на 100 тыс. мужского/женского населения) (рис. 1) [2]. Влияние физических канцерогенов (ионизирующего, ультрафиолетового, электромагнитного излучения, микроволн, электрополей) и химических канцерогенов (тяжелые металлы, полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины) связано с активацией свободнорадикального окисления, повреждением мембран клеток, дезорганизацией структуры ДНК, накоплением генных мутаций и запуском онкогенной трансформации клеток ЩЖ с одновременным подавлением противоопухолевого иммунитета путем ингибирования натуральных киллеров, Т-лимфоцитов и Т-зависимого ответа макрофагов [4, 5].

Рис. 1. Заболеваемость раком щитовидной железы в мире по возрасту и полу (The Global Cancer Observatory, December 2020)

Согласно данным литературы, молекулярные механизмы онкогенеза в ЩЖ в значительной степени связаны с мутациями в генах BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARy [3, 6]. Так, в сигнальном пути RAS/RAF/MEK, запускающем онкогенез, участвует цитоплазматическая серин/треонин киназа BRAF. К высокой активности BRAF и, как следствие, к усилению пролиферативных процессов в клетках ЩЖ приводит мутация BRAF V600E (рис. 2). Также с вышеупомянутым сигнальным путем связана мутация генов RAS и перестройка гена 8 у-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PAX8-PPARy). Гены RAS кодируют множество G-белков, участвующих в передаче сигналов через киназный путь RAF-MEK-MAPK, запускающий онкогенез. Точечные мутации в генах RAS приводят к неконтролируемому росту клеток ЩЖ и встречаются как в фолликулярных аденомах, так и в фолликулярных карциномах ЩЖ, при этом в последнем случае частота встречаемости несколько увеличивается [7]. Ген PAX8-PPARy участвует в дифференцировке фолликулярных клеток, а его мутация приводит к потере контроля над ростом клеток ЩЖ. RET является протоонкогеном, кодирующим рецептор клеточной мембраны, связанный с активностью тирозинкиназы, запускающей путь RAS/RAF/ MEK. При активации протоонкогена RET запускаются пролиферативные процессы в ЩЖ. Так, по данным литературы, мутации гена PAX8-PPARy встречаются при фолликулярных аденомах ЩЖ с частотой 4-13%, а при фолликулярных карциномах - с частотой 29-56%, что, вероятно, может послужить предпосылкой для прогрессирования в фолликулярную карциному ЩЖ [3, 6]. Кроме того, имеются данные о высокой экспрессии микро-РНК (miR-192, miR-328 и miR-346), а также о других генных мутациях (p53, c-myc, c-fos) у пациентов с фолликулярной аденомой и фолликулярным раком ЩЖ.

Рис. 2. Мутация BRAF V600E и путь RAS-RAF-MEK

Наличие одинаковых генетических мутаций, встречающихся при фолликулярных аденомах и карциномах ЩЖ, позволяет предположить, но однозначно не доказывает возможность перехода аденомы в карциному ЩЖ [7]. Вероятно, тестирование на наличие данного спектра мутаций (BRAF, RAS, RET и PAXe/PPARy) в будущем даст возможность для ранней диагностики рака ЩЖ.

Данные литературы убедительно продемонстрировали четкую связь фолликулярной аденомы и рака ЩЖ с полом и возрастом: распространенность рака среди женщин, в частности трудоспособного возраста (до 55 лет), в 3 раза выше, чем среди мужчин [1, 8, 9]. Наибольшая встречаемость неоплазий ЩЖ среди женщин связана, по-видимому, с ролью эстрогенов. В ряде исследований была оценена и доказана большая частота фолликулярного рака ЩЖ у женщин с ранним менархе, более поздним наступлением менопаузы и более длительным репродуктивным периодом [4, 10, 11].

В частности, вероятными причинами развития фолликулярных неоплазий ЩЖ считаются дефицит йода и обусловленные им гиперпластические процессы в ЩЖ. Так, при уменьшении содержания йода в тироцитах снижается уровень йодированных липидов - йодлактонов, блокирующих продукцию ростовых факторов [эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), фактора роста фибробластов], что приводит к гиперплазии и узлообразованию в ЩЖ [12]. Более того, снижение 6-йодолактона (6IL) инактивирует γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), являющийся ключевым фактором в ингибировании онкогенеза, а снижение его уровня приводит к потере контроля над онкогенезом [13].

По мнению ряда авторов, развитие и прогрессирование доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ в определенной степени могут быть обусловлены дисбалансом эссенциальных микроэлементов: селен, цинк, медь, железо и др. [14-16]. Так, онкогенез ЩЖ при пониженном уровне селена объясняют уменьшением селеносоединений (глутатионпероксидазы, тиоредоксинредуктазы, селенопротеинов О и Р), участвующих в антиоксидантной защите клеток, способных предотвращать окислительный стресс и накопление повреждений ДНК. Кроме того, селен повышает активность онкосупрессивного белка р53, способного ингибировать пролиферацию и стимулировать репарацию ДНК и при необратимых процессах запускать апоптоз поврежденных клеток [17]. Селен непосредственно участвует в противораковом иммунитете, повышая активность натуральных киллеров (NK-клеток) [14]. Риск образования неоплазий ЩЖ при низком уровне цинка объясняют нарушением процессов деления, дифференцировки, апоптоза клеток и функционирования ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы [15]. Кроме того, недавно было установлено, что ионы цинка входят в состав онкосупрессивного белка р53 в качестве кофактора, необходимого для правильного формирования структуры белка и его эффективного связывания с ДНК. Имеющиеся мутации белка р53 (mutp53) приводят к потере связи с Zn2+ и инактивируют этот белок с потерей его онкосупрессивной функции, что связано с развитием и прогрессированием онкогенеза в ЩЖ. Было доказано, что добавление цинка положительно влияет на функцию р53 в клетках рака ЩЖ, реактивирует белки mutp53 и способствует восстановлению контроля над онкогенезом ЩЖ [18]. В литературе описана связь рака ЩЖ у пациентов при одновременно низком уровне как селена, так и цинка [19], а также у пациентов с повышенным поступлением в организм меди. Установлена связь избытка меди с онкогенной мутацией гена BRAF V600E, которая фосфорилирует и активирует киназы MEK1 и MEK2, а они, в свою очередь, активируют киназы ERK1 и ERK2 и путь MAPK, способствуя развитию рака ЩЖ [16]. Дополнительным защитным механизмом от повреждения клеток и развития опухолей ЩЖ является наличие меди в составе ферментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С, Cu-Zn-супероксиддисмутазы, антиоксидантного белка 1, церулоплазмина [20]. Таким образом, при достаточном уровне меди, т.е. при ликвидации как избытка, так и недостатка этого микроэлемента, организм защищен от развития опухолей ЩЖ. Влияние дефицита железа на процессы онкогенеза в ЩЖ связывают с подавлением противоопухолевого иммунитета: снижается активность миелопероксидазы нейтрофилов, NK-клеток, цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, железо участвует в окислительно-восстановительных реакциях, а дефицит железа может запускать свободнорадикальное повреждение клеточных структур [21].

В последние годы ряд исследователей связывают опухолевую трансформацию ЩЖ с висцеральным ожирением (ВО), инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и ростовыми факторами (ИФР-1, эндотелиальный фактор роста, эпидермальный фактор роста и др.) [22, 23].

Ожирение и онкогенез

Последнее столетие ознаменовалось ростом распространенности ожирения среди населения планеты и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе рака эндометрия, пищевода, колоректального рака, рака молочной, предстательной желез, лейкемией, множественной миеломой и опухолями ЩЖ [22, 23]. По оценкам исследователей, число случаев рака, связанного с ожирением, достигает 20% [22, 24]. Более того, частота смерти от рака разной локализации при ожирении достигает у женщин 20%, у мужчин - 14% [22]. При этом отношение окружности талии к окружности бедер рассматривают как показатель не только ВО, но и риска развития онкологии, прогноза рака и его устойчивости к лечению [22, 23].

Молекулярные механизмы, связывающие ожирение с развитием рака, сложны и до сих пор полностью не изучены. Среди причин, способствующих возникновению и прогрессированию опухоли при ожирении, особое место занимает избыточное высококалорийное питание. Установлено, что положительный энергетический баланс способствует пролиферации опухолевых клеток и прогрессированию опухоли вследствие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, повышения уровня ИФР-1 и хронического воспаления, тогда как низкоуглеводная диета сопровождается снижением выброса инсулина и коррелирует со стабильным течением и частичной ремиссией у пациентов с онкологическим заболеванием [22].

Известно, что инсулин в обычных концентрациях обладает анаболическим и антиапоптотическим эффектами и не вызывает мутации клеток. В высоких концентрациях при ВО он может обладать митогенными эффектами. Для развития опухолей очень важна передача сигналов инсулина, в частности передача внеклеточной сигнальной киназы Akt и фосфатидилинозитол-3-киназы, которые активируются при связывании инсулина с его рецептором [22, 23, 25]. Данный сигнальный путь задействован в регуляции пролиферации, роста, дифференцировки, апоптоза клеток, активации ангиогенеза. Активация данного сигнального пути отмечается во многих злокачественных опухолях, а также ассоциирована с агрессивным течением заболевания [26].

Косвенное влияние гиперинсулинемии на онкогенез связано с действием инсулина на циркулирующие эндогенные ростовые факторы. Так, при гиперинсулинемии активируются рецептор гормона роста, сигнальные пути гормона роста и синтез ИФР-1. Доказано, что активность ИФР-1 в значительной мере обусловлена семейством связывающих ИФР-1 белков: белком-7 (IGFBP7) и белком-3 (IGFBP-3). Инсулин, кроме усиления синтеза ИФР-1, также снижает внутрипеченочный синтез данных белков, что приводит к увеличению в плазме уровня свободного ИФР-1 и проявлению его эффектов: повышению митоза (вследствие активации синтеза ДНК), стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, антиапоптотическому эффекту в фолликулярных клетках ЩЖ, что сопровождается 5-кратным ростом риска возникновения фолликулярной неоплазии ЩЖ [22, 23, 27].

Кроме того, установлено, что белок IGFBP7, независимо от сигнального пути ИФР-1, может участвовать в процессах роста, дифференцировки, старения клеток. Были представлены данные о влиянии белка IGFBP7 на усиление экспрессии ингибиторов клеточного цикла p21Cip1 и p27Kip1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G0/G1 и ингибированию пролиферации клеток [9]. Это позволило авторам отнести IGFBP7 к опухолевому супрессору при различных типах рака [9]. Было обнаружено, что синтез данного белка значительно снижен при фолликулярном и анапластическом раке ЩЖ и в меньшей степени при фолликулярной аденоме ЩЖ [9]. Также установлено, что белок IGFBP-3 способствует апоптозу поврежденных клеток и оказывает прямое протективное действие в отношении рака [22].

В пользу роли ИФР-1 в онкогенезе свидетельствует избыточная продукция ИФР-1 и его рецептора в тканях фолликулярной аденомы и рака ЩЖ, а также практически полная защита от рака пациентов с карликовостью Ларона, у которых отмечается очень низкий уровень сывороточного ИФР-1 из-за мутации рецептора гормона роста и нечувствительности к нему [23, 27-29].

Эффекты ИФР-1 реализуются путем активации тирозинкиназы, фосфорилирования остатков тирозина и последующего запуска нескольких сигнальных путей, в частности фосфати-дилинозитол-3-киназы протеинкиназы B, которая стимулирует рост и выживание клеток, и RAS-Mitogen-активированной протеинкиназы, играющей ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации (рис. 3) [23, 27]. Эти пути также активируются другими рецепторами, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), играют ключевую роль в пролиферации и опухолевой трансформации клеток [27]. Кроме того, имеются данные литературы о синергизме ИФР-1 с тиреотропным гормоном (ТТГ) в развитии ТТГ-индуцированной пролиферации тире-оцитов. Так, повышенный уровень ТТГ ингибирует секрецию белка IGFBP-3, что сопровождается высоким уровнем циркулирующего свободного ИФР-1, запуском пролиферативных процессов, образованием узлов в ЩЖ и повышенным риском доброкачественной и злокачественной неоплазии ЩЖ [23, 30].

Рис. 3. Роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 в онкогенном пути путь RAS/RAF/MEK

MAP - зависимый путь реализации эффектов инсулина.

К настоящему времени накоплены данные о перекрестном реагировании инсулина и ИФР-1, поскольку их рецепторы более чем на 50% гомологичны между собой. Кроме существования специфических рецепторов к инсулину и ИФР-1, имеется третий гибридный рецептор, который может вызывать эффекты как инсулина, так и ИФР-1 и избыточно экспрессируется при фолликулярной аденоме и раке ЩЖ [22, 23].

Получены данные о проангиогенном действии ИФР-1: активирование синтеза фактора-1α, который вместе с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) приводит к васкуляризации и метастазированию опухолей [22].

Эндотелиальный фактор роста и опухоли шитовидной железы

Передача сигналов фактора роста эндотелия (VEGF) играет важную роль в ангиогенезе и канцерогенезе ЩЖ.

VEGF является наиболее мощным стимулятором новообразования сосудов, а его повышенная экспрессия связана с плохим прогнозом в отношении опухолей, в том числе при опухолях ЩЖ [31]

При активации рецепторов VEGF запускаются сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидил-инозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках. Результатом активации этих путей являются усиление пролиферации, миграции эндотелиальных клеток и рост сосудов, играющие решающее значение для роста и метастазирования опухолей (рис. 4) [32].

Рис. 4. Роль эндотелиального фактора роста в онкогенезе

В недавнем исследовании по изучению VEGF в патогенезе узлообразования и развития рака ЩЖ показано значительное увеличение как VEGF, так и рецептора VEGF-1 при узловой гиперплазии и раке ЩЖ [31, 33]. В другом исследовании было установлено, что рецепторы как VEGFR-1, так и VEGFR-2 высоко-экспрессировались как при доброкачественных, так и при злокачественных новообразованиях ЩЖ, что указывает на активацию VEGF в автономно функционирующих клетках опухоли ЩЖ [32, 34]. Кроме того, при проведении сравнительного исследования доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ отмечено, что экспрессия VEGF значительно выше при раке ЩЖ по сравнению с доброкачественной неоплазией ЩЖ [35].

VEGF, вероятно, функционирует как индуцируемый гипоксией ангиогенный фактор, а его избыточная продукция и повышенная васкуляризация наблюдаются при фолликулярных аденомах и злокачественных опухолях (фолликулярный и папиллярный рак) ЩЖ, которым для пролиферации требуется больше кислорода [36].

Вероятно, в опухолях ЩЖ активация синтеза VEGF вызвана стимуляцией ТТГ. Таким образом, ТТГ может способствовать развитию и росту опухолей ЩЖ путем стимуляции секреции VEGF и ангиогенеза [37].

Кроме того, есть данные, связывающие мутацию BRAF V600E с более высокой экспрессией VEGF, а более высокий уровень экспрессии VEGF с размером опухоли ЩЖ, ее инвазией и худшим клиническим прогнозом [38, 39].

Фактор роста фибробластов и опухоли щитовидной железы

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой гепарин-связывающие белки, которые регулируют рост и дифференцировку многих клеток, а также влияют на ангиогенез и играют важную роль в росте опухолей [37].

Предположительно, при раке ЩЖ возникает дисрегуляция передачи сигналов FGF и, как следствие, усиление передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназы, эффекты которых приводят к потере контроля над ростом клеток [40].

Существуют данные, указывающие на повышенную секрецию FGF и его рецепторов в опухолях ЩЖ, что доказывает роль FGF в онкогенезе ЩЖ [37]. Установлено, что рецепторы 1-го и 3-го типа FGF высокоэкспрессированы в доброкачественных и злокачественных опухолях ЩЖ, что подтверждает роль данных рецепторов FGF как факторов роста клеток ЩЖ [41].

Кроме того, существует взаимозависимость FGF и VEGF во многих тканях, и, вероятно, FGF может действовать как ангиогенный фактор в ткани ЩЖ, стимулируя рост как эндотелиальных клеток и сосудов, так и самих фолликулярных клеток ЩЖ [37].

Трансформирующий фактор роста β и опухоли щитовидной железы

Трансформирующий фактор роста в (TGF-β) представляет собой многофункциональный цитокин, который регулирует рост, дифференцировку клеток и апоптоз. Выявлено, что молекула TGF-β играет важную роль, ингибируя пролиферацию большинства клеток, действуя как опухолевый супрессор, вызывая остановку роста, старение и апоптоз на ранних стадиях онкогенеза, в частности клеток ЩЖ [42].

Снижение продукции TGF-β и реакции на него могут быть факторами патогенеза узлообразования и онкогенеза ЩЖ [43, 44].

Установлено, что изоформа TGF-β2 играет важную роль в регуляции клеточного цикла и подавлении роста опухоли путем запуска апоптоза. В нормальных клетках TGF-β2 является опухолевым супрессором, действуя через свой сигнальный путь, блокируя клеточный цикл в фазе G1, останавливая пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток. Напротив, в клетках опухоли участки TGF-β2 подвергаются мутации, и TGF-β2 больше не контролирует рост клеток [43].

Кроме того, TGF-β играет дополнительную роль в дифференцировке клеток щитовидной железы, в процессе эпителиально-мезенхимального перехода, метастазирования и более злокачественного течения рака. Установлено, что изоформа TGF-β1 ингибирует рост, миграцию и инвазию клеток рака ЩЖ. При этом метастатические опухоли ЩЖ, вероятно, могут быть менее чувствительными к негативной регуляции TGF-β1 [45]. В недавнем исследовании была показана взаимосвязь инактивации TGF-β1 с мутантным белком-супрессором p53, составляющими, вероятно, единый механизм при развитии и прогрессировании фолликулярной неоплазии ЩЖ. Таким образом, предполагается, что белок p53 опосредует сигнальные пути TGF-β1, необходимые для подавления пролиферации и контроля онкогенеза ЩЖ, а в случае мутации р53 происходит инактивация TGF-β1 и его эффектов [42].

Эпидермальный фактор роста и опухоли щитовидной железы

Эпидермальный фактор роста (EGF) является важным митогеном, стимулирующим синтез ДНК и пролиферацию клеток ЩЖ и играющим важную роль в регуляции нормального роста клеток ЩЖ [46]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой рецептор трансмембранной тирозинкиназы, который экспрессируется в большом количестве опухолевых тканей. Постоянно активированный EGFR способствует пролиферации клеток и ингибирует апоптоз через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (рис. 5) [46].

Рис. 5. Роль эпидермального фактора роста в онкогенезе

Установлено, что ткани фолликулярного, папиллярного, анапластического рака ЩЖ высокоэкспрессируют EGFR [47]. Более того, опухоли ЩЖ с худшим прогнозом, вероятно, имеют более высокое связывание с EGFR [46, 47]. Предполагается, что EGFR коррелирует с более поздней стадией рака, метастазами, а также ассоциирован с онкогенными мутациями BRAF V600E [46].

Роль других механизмов висцерального ожирения в онкогенезе

Одним из дополнительных механизмов, связывающих ВО и развитие опухолей, является избыточная продукция провоспалительных молекул: интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли а, лептина, резистина и др., а также низкий уровень адипокинов (адипонектин и висфатин).

Эпидермальный фактор роста (EGF)

Известно, что высокий уровень лептина может способствовать развитию и прогрессированию рака из-за его митогенного, антиапоптотического, провоспалительного и проангиогенного эффектов, тогда как адипонектин играет защитную роль в онкогенезе. Повышая чувствительность к инсулину, адипонектин блокирует анаболические и митогенные эффекты высоких концентраций инсулина, ингибирует ангиогенез и миграцию клеток, предотвращает взаимодействие различных факторов роста с их рецепторами [22].

Среди факторов онкогенеза при ВО важная роль принадлежит снижению антиоксидантной активности, усилению системного окислительного стресса и повреждению клеток и ДНК [22]. При этом у пациентов с ВО отмечается неполноценность механизмов естественной противоопухолевой резистентности и снижение цитотоксической активности NK-клеток, что повышает риск развития рака [22].

Заключение

Данные литературы свидетельствуют о том, что онкогенез ЩЖ является сложным процессом, обусловленным совокупным действием многих факторов, приводящих к активации свободнорадикального окисления, повреждению мембран клеток, дезорганизации структуры ДНК и накоплению генных мутаций, прежде всего BRAF, RAS, RET и PAXe/PPARγ, и, как следствие, к нарушению дифференцировки фолликулярных клеток, запуску онкогенной трансформации клеток ЩЖ и пролиферативных процессов при сниженном противоопухолевом иммунитете. К факторам онкогенеза ЩЖ причисляют производственные физические и химические канцерогены, дефицит йода, неправильное питание, недостаточную обеспеченность организма микроэлементами, формирование ВО, сопровождающегося повышением концентрации различных ростовых факторов, накоплением провоспалительных молекул ИЛ-6, фактора некроза опухоли а, лептина, резистина, а также снижением адипонектина.

Необходимо продолжать изучение факторов онкогенеза ЩЖ и их воздействия на конкретного человека, а также разработать систему индивидуального прогнозирования риска развития опухолей ЩЖ и дифференцированного подхода к их профилактике.

Литература

1. Tirro E., Martorana F., Romano S. et al. Molecular alterations in thyroid cancer: from bench to clinical practice // Genes (Basel). 2019. Vol. 10, N 9. P 709. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10090709.

2. La Vecchia C., Malvezzi M., Bosetti C. et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 136, N 9. P. 2187-2195. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29251

3. Norris J.J., Farci F. Follicular Adenoma // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2020 Jan.

4. Зяблов Е.В., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю. Рак щитовидной железы: современные концепции этиологии и патогенеза // Научное обозрение. 2016. № 3. С. 37-61.

5. Саранцева К.А., Лактионова Л.В., Реутова Е.В. и др. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты // Злокачественные опухоли. 2016. Т. 2, № 5. С. 5-14.

6. Kratky J., Vitkova H., Bartakova J. et al. Thyroid nodules: pathophysiological insight on oncogenesis and novel diagnostic techniques // Physiol. Res. 2014. Vol. 63, suppl. 2. P. 263-275.

7. Сазонов М.Е., Штандель С.А., Караченцев Ю.И. и др. Молекулярно-генетические маркеры развития фолликулярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринной патологии. 2018. № 2. С. 25-30.

8. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практическая онкология. 2007. Т. 8, № 1. С. 1-8.

9. Zhang L., Lian R., Zhao J., Feng X. et al. IGFBP7 inhibits cell proliferation by suppressing AKT activity and cell cycle progression in thyroid carcinoma // Cell Biosci. 2019. Vol. 9. P. 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-019-0310-2

10. Derwahl M., Nicula D. Estrogen and its role in thyroid cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2014. Vol. 21, N 5. P 273-283. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-14-0053

11. Tafani M., De Santis E., Coppola L. et al. Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression // Biomed. Pharmacother. 2014. Vol. 68, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2013.10.013

12. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Узловой зоб (клиническая лекция) // Эндокринная хирургия. 2012. № 4. С. 11-16.

13. Nava-Villalba M., Nunez-Anita R.E., Bontempo A., Aceves C. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma is crucial for antitumoral effects of 6-iodolactone // Mol. Cancer. 2015. Vol. 14. P. 168. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-015-0436-8.

14. Avery J.C., Hoffmann P.R. Selenium, selenoproteins, and immunity // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 9. P. 1203. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091203

15. Камилова Н.М., Садыхов Н.М., Алиев Ч.С. Диагностическое и прогностическое значение изучения влияния цинка, меди и селена на состояние здоровья человека // Биомедицина. 2016. № 4. С. 71-77.

16. Brady D.C., Crowe M.S., Turski M.L. et al. Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis // Nature. 2014. Vol. 509, N 7501. P. 492-496. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13180

17. Свиридова С.П., Кашия Ш.Р, Обухова О.А. и др. Возможности эс-сенциального селена в онкологии // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23, № 3. С. 6-14.

18. Garufi A., D’Orazi V., Crispini A. et al. Zn(II)-curc targets p53 in thyroid cancer cells // Int. J. Oncol. 2015. Vol. 47, N 4. P. 1241-1248. DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3125

19. Stojsavljevic A., Rovcanin B., Jagodic J. et al. Alteration of trace elements in multinodular goiter, thyroid adenoma, and thyroid cancer // Biol. Trace Elem. Res. 2021 Jan 6. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-020-02542-9

20. Косова Ф., Цетин Б., Акинчи М. Содержание меди в сыворотке крови при доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы // Братиславский медицинский журнал. 2012. Т. 113, № 12. С. 718-720.

21. Новикова И.А. Железо и иммунный ответ (лекция) // Проблемы здоровья и экологии. 2011. Т. 30, № 4. С. 42-48.

22. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18

23. Malaguarnera R., Morcavallo A., Belfiore A. The insulin and IGF-I pathway in endocrine glands carcinogenesis // J. Oncol. 2012. Vol. 2012. Article ID 635614. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/635614

24. Sundaram S., Johnson A.R., Makowski L. Obesity, metabolism and the microenvironment: links to cancer // J. Carcinog. 2013. Vol. 12. P. 19. DOI: https://doi.org/10.4103/1477-3163.119606

25. Zhang X., Sheng X., Miao T. et al. Effect of insulin on thyroid cell proliferation, tumor cell migration, and potentially related mechanisms // Endocr. Res. 2019. Vol. 44, N 1-2. P. 55-70. DOI: https://doi.org/10.1080/07435800.2018.1522641

26. Михаленко Е.П., Щаюк А.Н., Кильчевский А.В. Сигнальный пути: механизм регуляции пролиферации и выживаемости опухолевых клеток (обзорная статья) // Молекулярная и прикладная генетика. 2019. № 26. С. 145-157.

27. Osher E., Macaulay V.M. Therapeutic targeting of the IGF axis // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. Article ID E 895. DOI: https//doi.org/10.3390/cells8080895

28. Heidarpour M., Rezvanian H., Kachuei A. Acromegaly and papillary thyroid carcinoma: a case series // J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 24. P. 81. DOI: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_969_18

29. Malaguarnera R., Frasca F., Garozzo A. et al. Insulin receptor isoforms and insulin-like growth factor receptor in human follicular cell precursors from papillary thyroid cancer and normal thyroid // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 3. P. 766-774. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1255

30. Altas A., Kuzu F., Arpaci D. et al. The clinical values of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in blood and thyroid nodules // Int. J. Endocrinol. 2017. Vol. 2017. Article ID 3145234. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3145234

31. Mohamad Pakarul Razy N.H., Wan Abdul Rahman W.F., Win T.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in thyroid nodular hyperplasia and papillary thyroid carcinoma: a Tertiary Health Care Centre Based Study // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2019. Vol. 20, N 1. P. 277-282. DOI: https://doi.org/10.31557/APJCP2019.20.L277

32. Keefe S.M., Cohen M.A., Brose M.S. Targeting vascular endothelial growth factor receptor in thyroid cancer: the intracellular and extracellular implications // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16, N 3. P. 778-783. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2743

33. Haytaoglu G., Kuzu F., Arpaci D. et al. Correlation of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-1 levels in serum and thyroid nodules with histopathological and radiological variables // J. Lab. Physicians. 2019. Vol. 11, N 1. P. 51-57. DOI: https://doi.org/10.4103/JLPJLP_41_18

34. Sprindzuk M.V. Angiogenesis in malignant thyroid tumors // World J. Oncol. 2010. Vol. 1, N 6. P. 221-231. DOI: https://doi.org/10.4021/wjon263e

35. Vela-Gaxha Z., Shahini L., Manxhuka-Kerliu S. The prognostic role of vascular endothelial growth factor-a expression in thyroid carcinomas // Folia Med. (Plovdiv). 2019. Vol. 61, N 1. P. 61-68. DOI: https://doi.org/10.2478/folmed-2018-0059

36. Itoh A., Iwase K., Jimbo S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and presence of angiovascular cells in tissues from different thyroid disorders // World J. Surg. 2010. Vol. 34, N 2. P. 242-248. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-009-0344-4

37. Rajabi S., Dehghan M.H., Dastmalchi R. The roles and role-players in thyroid cancer angiogenesis // Endocr. J. 2019. Vol. 66, N 4. P. 277-293. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0537

38. Jo Y.S., Li S., Song J.H. et al. Influence of the BRAF V600E mutation on expression of vascular endothelial growth factor in papillary thyroid cancer // Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 9. P. 3667-3670. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-2836

39. Husain A., Hu N., Sadow P.M. et al. Expression of angiogenic switch, cachexia and inflammation factors at the crossroad in undifferentiated thyroid carcinoma with BRAF(V600E) // Cancer Lett. 2016. Vol. 380, N 2. P. 577-585. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.012

40. Kang Y.E., Kim J.T., Lim M.A. et al. Association between circulating fibroblast growth factor 21 and aggressiveness in thyroid cancer // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11, N 8. P. 1154. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11081154

41. Redler A., Di Rocco G., Giannotti D. et al. Fibroblast growth factor receptor-2 expression in thyroid tumor progression: potential diagnostic application // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 8. Article ID e72224. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072224

42. Kawarada Y., Inoue Y., Kawasaki F. et al. TGF-p induces p53/ Smads complex formation in the PAI-1 promoter to activate transcription // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 35483. DOI: https://doi.org/10.1038/srep35483

43. Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел А.В. и др. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора β и иммунопатология // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016. Т. 2, № 54. С. 206216.

44. Pisarev M.A., Thomasz L., Juvenal G.J. Role of transforming growth factor beta in the regulation of thyroid function and growth // Thyroid. 2009. Vol. 19, N 8. P. 881-892. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2007.0303

45. Fuziwara C.S., Saito K.C., Kimura E.T. Interplay of TGFp signaling and microRNA in thyroid cell loss of differentiation and cancer progression // Arch. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 63, N 5. P. 536-544. DOI: https://doi.org/10.20945/2359-3997000000172

46. Kim Y.-S., Kim J.-S., Kim Y.-S. EGFR and HER 2 expression in papillary thyroid carcinoma // J. Endocr. Surg. 2018. Vol. 18, N 4. P. 228-235. DOI. https://doi.org/10.16956/jes.2018.18.4.228

47. Fisher K.E., Jani J.C., Fisher S.B. et al. Epidermal growth factor receptor overexpression is a marker for adverse pathologic features in papillary thyroid carcinoma // J. Surg. Res. 2013. Vol. 185, N 1. P. 217224. DOI: https://doi.org/10.1016/jjss.2013.05.003

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»