Всем пациентам с CO в связи с доказанным положительным эффектом на уровень сердечно-сосудистой смертности рекомендуются регулярные аэробные физические упражнения. Последние способствуют уменьшению объема и степени "висцерализации" жировой ткани, улучшению показателей "сосудистого здоровья" (эндотелиальная функция, артериальная жесткость и АД), а также оказывают благоприятное действие на липидный профиль, маркеры воспаления, чувствительность тканей к инсулину [36, 37]. Установлено, что, в отличие от аэробных упражнений, силовые тренировки не снижают артериальную жесткость, а интенсивные силовые тренировки, выполняемые без дополнительных аэробных упражнений, могут фактически увеличить СРПВ. Также следует отметить, что чрезмерные физические нагрузки в пожилом возрасте могут увеличить риск смертности [37].
Возможности фармакотерапии в коррекции сосудистого старения у больных сахарным диабетом 2 типа
Фармакологические стратегии в замедлении биологического и сосудистого старения в настоящее время активно изучаются. Хотя истинных препаратов "от старения" сосудов в настоящее время пока не зарегистрировано, в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показаны положительные изменения сосудистой жесткости при применении различных классов антигипертензивных, гиполипидемических и современных антигипергликемических препаратов, широко используемых у больных СД2.
Так, большинство препаратов для лечения АГ продемонстрировали положительное влияние на сосудистую жесткость у пациентов с АГ. Отмечается, что степень снижения АД более важна, чем конкретный препарат [38].
Вместе с тем показано, что препараты, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина], помимо функционального воздействия на кфСРПВ, опосредованного влиянием на АД, могут замедлять сосудистое старение, оказывая долгосрочные эффекты на структурные компоненты сосудистой стенки [3, 39].
Способность статинов снижать кфСРПВ у лиц с АГ, ожирением и гиперхолестеринемией, независимо от влияния на АД препаратов сопутствующей терапии, была продемонстрирована более чем в 150 исследованиях, что позволяет считать данный класс препаратов эффективным с точки зрения профилактики и замедления сосудистого старения, вероятно, оказывающих противовоспалительный и антиоксидантный эффекты на артериальную стенку [38].
Следует отметить, что положительные свойства антигипертензивных и гиполипидемических препаратов могут нивелироваться в разной степени при их применении у пожилых полиморбидных пациентов, в том числе у больных СД2, вследствие низкой приверженности, высокой частоты побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий при полифармакотерапии [40].
Данные об эффективности антидиабетических средств в отношении влияния на артериальную жесткость ограничены. В целом представляется, что "традиционные" классы препаратов (метформин, препараты сульфонилмочевины, инсулина, тиазолидиндионы) не оказывают существенного влияния на показатели эластичности артериальной стенки [41, 42].
Хотя в отдельных клинических исследованиях было показано, что метформин может замедлять сосудистое старение, по данным популяционного проспективного наблюдательного исследования, включавшего 672 больных СД2 (The Maastricht study), не выявлено взаимосвязи применения метформина со значениями кфСРПВ для аорты и сонной артерии, вне зависимости от дозы и продолжительности приема препарата [41]. По мнению авторов, полученные данные не исключают положительных эффектов метформина на сердечно-сосудистую систему посредством других механизмов.
Некоторые работы продемонстрировали способность пиоглитазона и росиглитазона наряду с их положительным влиянием на углеводный обмен и инсулинорезистентность снижать СРПВ у пациентов с СД2. Однако механизмы подобного влияния глитазонов остаются мало изученными, а небольшое количество участников и непродолжительный период наблюдения в исследованиях снижают убедительность результатов [42].
Данные о влиянии препаратов сульфонилмочевины и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП)-4 на сосудистую жесткость у пациентов с СД2 также ограничены немногочисленными исследованиями и свидетельствуют о нейтральном эффекте. Так, было показано, что глибенкламид не влияет на индекс аугментации по сравнению с ситаглиптином [43]. В более позднем рандомизированном исследовании также было продемонстрировано, что вилдаглиптин и глибенкламид при добавлении к метформину после 12 нед лечения не изменяют функцию эндотелия и жесткость артерий у пациентов с СД2 и гипертензией без ССЗ [44].
Полученные в настоящее время данные исследований показали, что новые классы антидиабетических препаратов - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного транспортера 2-го типа (иНГЛТ2) наряду с многочисленными эффектами на метаболические и сердечно-сосудистые показатели способны оказывать положительное влияние и на сосудистую жесткость.
Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре и метаанализе 26 исследований, включавших 668 больных СД2, было показано, что применение арГПП-1 достоверно снижало величину СРПВ в среднем на 87%, хотя небольшой размер выборки пациентов, включенных в исследования и их существенная гетерогенность привели авторов к выводу, что результаты их метаанализа следует интерпретировать с осторожностью [45]. Оценка суррогатных показателей сосудистого здоровья на фоне применения арГПП-1 дулаглутида и лира-глутида у больных СД2 в продолжительных рандомизированных интервенционных исследованиях продемонстрировали достоверное улучшение не только метаболических показателей и параметров оксидативного стресса, эндотелиальной функции, но и индекса аугментации, а также СРПВ [46, 47].
Убедительные результаты завершившихся исследований сердечно-сосудистой безопасности иНГЛТ2 подтвердили кардиоваскулярные и почечные преимущества препаратов данного класса, которые в настоящее время рекомендуются пациентам с СД2 и ССЗ или с очень высоким/высоким сердечно-сосудистым риском для предупреждения больших сердечно-сосудистых событий (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) многочисленными региональными и глобальными клиническими рекомендациями [45, 48].
Вместе с тем многие эффекты иНГЛТ2 еще продолжают активно изучаться. В целом ряде работ показано, что посредством ингибирования НГЛТ2, а также через механизмы, не зависимые от НГЛТ2, глифлозины у больных СД2 могут снижать количество конечных продуктов гликирования белков и их рецепторов, подавлять окислительный стресс и воспалительную реакцию, улучшать энергетику и функцию кардиомиоцитов и, возможно, гладкомышечных клеток сосудов, а также оказывать значительное влияние на эндотелиальную дисфункцию при СД2 [48, 49] и при экспериментальном диабете [50, 51]. В отдельных работах также продемонстрирована способность иНГЛТ2 улучшать показатели артериальной жесткости у лиц с СД2, которая оказалась более выраженной, чем у арГПП-1, и не была опосредована влиянием метаболических и гемодинамических факторов [52-54].
В настоящее время в рамках разработки медицинских технологий замедления сосудистого старения проводится активное изучение препаратов таких классов, как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих), активаторы AMPK (киназы аденозинмонофосфата), активаторы сиртуина-1 (полифенольное соединение росвератрол и предшественники NAD+-никотинамидмононуклеотид и никотинамид рибозид) и некоторые другие, однако опыт их клинического применения весьма ограничен, а исследования носят преимущественно экспериментальный характер [5].
Заключение
Таким образом, потеря эластичности крупных артерий, приводящая к дисфункции системы кровообращения и к более ранней манифестации кардиоваскулярных заболеваний атеросклеротического генеза, характерна для больных СД2. Многофакторное управление СД2, включающее наряду с модификацией образа жизни коррекцию ведущих факторов сердечно-сосудистого риска, а также применение современных противодиабетических препаратов, обладающих органо- и вазопротективными эффектами, может замедлить процессы сосудистого старения, увеличить продолжительность и качество жизни больных диабетом, в связи с чем должно более активно внедряться в широкую клиническую практику.
Литература
1. Hamczyk M.R., Nevado R.M., Barettino A. et al. Biological versus chronological aging: JACC Focus Seminar // J. Am. Coll. Cardiol 2020. Vol. 75, N 8. P. 919-930.
2. Nilsson P., Olsen M., Laurent S. Early Vascular Aging (EVA) New Directions in Cardiovascular Protection. European Society of Hypertension. 2015. 376 p.
3. Ungvari Z., Tarantini S., Donato A.J. et al. Mechanisms of vascular aging // Circ. Res. 2018. Vol. 123. P. 849-867.
4. Patoulias D., Papadopoulos C., Stavropoulos K. et al. Prognostic value of arterial stiffness measurements in cardiovascular disease, diabetes, and its complications: The potential role of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors // J. Clin. Hypertens. 2020. Vol. 22. P. 562-571.
5. Nowak K., Rossman M., Chonchol M. et al. Strategies for achieving healthy vascular aging // Hypertension. 2018. Vol. 71. P. 389-402.
6. Bouissou C., Lacolley P, Dabire H. et al. Increased stiffness and cell-matrix interactions of abdominal aorta in two experimental nonhypertensive models: long-term chemically sympathectomized and sinoaortic denervated rats // J. Hypertens. 2014. Vol. 32, N 3. P. 652-658.
7. Nilsson P., Boutouyrie P., Laurent S. Vascular aging a tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention // Hypertension. 2009. Vol. 54. P. 3-10.
8. Крюков Е.В., Макеева Т.Г., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. Профилактика ремоделирования сосудистой стенки у лиц с предгипертонией // Военно-медицинский журнал. 2020. Т. 341, № 5. С. 82-85.
9. Крюков Е. В., Потехин Н.П., Фурсов А. Н. и др. Величины комплекса "интима-медиа" сонных артерий как отражение эволюции высокого нормального артериального давления // Военно-медицинский журнал. 2018. Т. 339, № 2. С. 11-20.
10. Triantafyllidis H., Trivilou P., Ikonomidis I. et al. Is arterial hypertension control enough to improve aortic stiffness in untreated patients with hypertension? A 3-year follow-up study // Angiology. 2015. Vol. 66, N 10. P. 904-910.
11. Polivoda S.N., Cherepok A.A., Sychev R.A. Methodological approaches to the examination of patients and clinical interpretation of data in assessing the elastic properties of arterial vessels at the present stage // Ukrainian Journal of Cardiology. 2003. Vol. 2. P. 109-117. (in Ukrainian)
12. Laurent S., Cockroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 2588-2600.
13. Shirai K., Utino J., Otsuka K. et al. Novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter: Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) // J. Atheroscler. Thromb. 2006. Vol. 13, N 2. P. 101-107.
14. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness. A systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 13. P. 1318-1327.
15. Ben-Shlomo Y., Spears M., Boustred C. et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 636-646.
16. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension // J. Hypertens. 2018. Vol. 36, N 10. P. 1953-2041.
17. Kimoto E., Shoji T., Shinohara K. et al. Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 2. P. 448-452.
18. Henry R.M.A., Kostense P.J., Spijkerman A.M.W. et al. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn study // Circulation. 2003. Vol. 107, N 16. P. 2089-2095.
19. Taniwaki H., Kawagishi T., Emoto M. et al. Correlation between the intima-media thickness of the carotid artery and aortic pulse-wave velocity in patients with type 2 diabetes. Vessel wall properties in type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 11. P. 1851-1857.
20. Van Sloten T.T., Henry R.M.A., Dekker J.M. et al. Endothelial dysfunction plays a key role in increasing cardiovascular risk in type 2 diabetes the Hoorn study // Hypertension. 2014. Vol. 64, N 6. P. 1299-1305.
21. Rahman S., Ismail A.A.S., Ismail S.B., Naing N.N., Rahman A.R.A. Early manifestation of macrovasculopathy in newly diagnosed never treated type II diabetic patients with no traditional CVD risk factors // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 80, N 2. P. 253-258.
22. Chang S., Kim J., Sohn T., Son H., Lee J. Effects of glucose control on arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: an observational study // J. Int. Med. Res. 2018. Vol. 46, N 1. P. 284-292.
23. Agnoletti D., Lieber A., Zhang Y. et al. Central hemodynamic modifications in diabetes mellitus // Atherosclerosis. 2013. Vol. 230, N 2. P. 315321.
24. Agnoletti D., Mansour A.S., Zhang Y. et al. Clinical interaction between diabetes duration and aortic stiffness in type 2 diabetes mellitus // J. Hum. Hypertens. 2017. Vol. 31, N 3. P. 189-194.
25. Mansour A.S., Yannoutsos A., Majahalme N. et al. Aortic stiffness and cardiovascular risk in type 2 diabetes // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, N 8. P. 1584-1592.
26. Loehr L.R., Meyer M.L., Poon A.K. et al. Prediabetes and diabetes are associated with arterial stiffness in older adults: the ARIC study // Am.J. Hypertens. 2016. Vol. 29, N 9. P. 1038-1045.
27. Teoh W.L., Price J.F., Williamson R.M. et al. Metabolic parameters associated with arterial stiffness in older adults with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, N 5. P. 1010-1017.
28. Ferreira M.T., Leite N.C., Cardoso C.R.L., Salles G.F. Correlates of aortic stiffness progression in patients with type 2 diabetes: importance of glycemic control - the Rio de Janeiro type 2 diabetes cohort study // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 5. P. 897-904.
29. Rubin J., Nambi V., Chambless L.E. et al. Hyperglycemia and arterial stiffness: the Atherosclerosis Risk in the Communities study // Atherosclerosis. 2012. Vol. 225, N 1. P. 246-251.
30. Muhammad I.F., Borne Y., Ostling G. et al. Arterial stiffness and incidence of diabetes: a population-based cohort study // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 12. P. 1739-1745.
31. Nowak K.L., Rossman M.J., Chonchol M., Seals D.R. Strategies for achieving healthy vascular aging // Hypertension 2018. Vol. 71. P. 389-402.
32. Kraus W.E., Bhapkar M., Huffman K.M. et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7. P. 673-683.
33. Aburto N.J, Ziolkovska A., Hooper L., Elliott P., Cappuccio F.P, Meer-pohl J.J. et al. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses // BMJ. 2013. Vol. 346. P. 1326.
34. Del G.R., Ceresa C., Gabutti S., Troiani C., Gabutti L. Arterial stiffness and central hemodynamics are associated with low diurnal urinary sodium excretion // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2020. Vol. 13. P. 32893299.
35. Grillo A., Salvi L., Coruzzi P., Salvi P., Parati G. Sodium intake and hypertension // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 1970.
36. Hasegawa N., Fujie S., Horii N. et al. Effects of different exercise modes on arterial stiffness and nitric oxide synthesis // Med. Sci. Sports Exerc. 2018. Vol. 50, N 6. P. 1177-1185.
37. Miyachi M. Effects of resistance training on arterial stiffness: a meta-analysis // Br.J. Sports Med. 2013. Vol. 47. P. 393-396.
38. Wright J.T., Williamson J.D., Whelton P.K. et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2103-2116.
39. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD// Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 2. P. 255-323.
40. Fleg J.L., Aronow W.S., Frishman W.H. Cardiovascular drug therapy in the elderly: benefits and challenges // Nat. Rev. Cardiol. 2011. Vol. 8. P. 13-28.
41. Driessen J.H.M., de Vries F., van Onzenoort H.A.W. et al. Metformin use in type 2 diabetic patients is not associated with lower arterial stiffness: the Maastricht Study // J. Hypertens. 2019. Vol. 37, N 2. P. 365-371.
42. Harashima K., Hayashi J., Miwa T., Tsunoda T. Long-term pioglita-zone therapy improves arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2009. Vol. 58, N 6. P. 739-745.
43. Koren S., Shemesh-Bar L., Tirosh A. et al. The effect of sitagliptin versus glibenclamide on arterial stiffness, blood pressure, lipids, and inflammation in type 2 diabetes mellitus patients // Diabetes Technol. Ther. 2012. Vol. 14, N 7. P. 561-567.
44. Cosenso-Martin L.N., Giollo-Junior L.T., Fernandes L.A.B. et al. Effect of vildagliptin versus glibenclamide on endothelial function and arterial stiffness in patients with type 2 diabetes and hypertension: a randomized controlled trial // Acta Diabetol. 2018. Vol. 55, N 12. P. 1237-1245.
45. Batzias K., Antonopoulos A.S., Oikonomou E. et al. Effects of newer antidiabetic drugs on endothelial function and arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis // J. Diabetes Res. 2018. Vol. 2018. Article ID 1232583.
46. Tuttolomondo A., Cirrincione A., Casuccio A. et al. Efficacy of dula-glutide on vascular health indexes in subjects with type 2 diabetes: a randomized trial // Cardiovasc. Diabetol. 2021. Vol. 20, N 1. P. 1.
47. Lambadiari V., Pavlidis G., Kousathana F. et al. Effects of 6-month treatment with the glucagon like peptide-1 analogue liraglutide on arterial stiffness, left ventricular myocardial deformation and oxidative stress in subjects with newly diagnosed type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2018. Vol. 17, N 1. P. 8.
48. Bosch A., Ott C., Jung S. et al. How does empagliflozin improve arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus? Sub analysis of a clinical trial // Cardiovasc. Diabetol. 2019. Vol. 18, N 1. P. 44.
49. Iannantuoni F., Maranon A., Diaz-Morales N. et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates the inflammatory profile in type 2 diabetic patients and promotes an antioxidant response in leukocytes // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 11. P. 1814.
50. Shin S.J., Chung S., Kim S.J. et al. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, on renal renin-angiotensin system in an animal model of type 2 diabetes // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 11. Article ID 0165703.
51. Ojima A., Matsui T., Nishino Y. et al. Empagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2 exerts anti-inflammatory and antifibrotic effects on experimental diabetic nephropathy partly by suppressing AGEs-receptor axis // Horm. Metab. Res. 2015. Vol. 47, N 9. P. 686-692.
52. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Саласюк А.С. и др. Влияние различных классов сахароснижающих препаратов на эластичность сосудов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25, № 4. С. 65-71.
53. Sugiyama S., Jinnouchi H., Kurinami N. et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin significantly improves the peripheral microvascular endothelial function in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus // Intern. Med. 2018. Vol. 57, N 15. P. 2147-2156.
54. Shigiyama F., Kumashiro N., Miyagi M. et al. Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function and glycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study // Cardiovasc. Diabetol. 2017. Vol. 16, N 1. P. 84.