Динамика углеводного обмена, ассоциированная с COVID-19 (роль и место флеш-мониторирования гликемии)

Резюме

Представлены клинические случаи, отражающие влияние COVID-19 на выраженность различных нарушений углеводного обмена, зарегистрированных при флеш-мониторировании гликемии (развитие гипо-, гипергликемических состояний, динамика вариабельности гликемии). В первом случае представлена первичная манифестация сахарного диабета (СД), трансформировавшегося из изолированной постпрандиальной гипергликемии в точке "1 ч после еды" на фоне вирус-ассоциированного поражения в-клеток при интестинальной форме COVID-19. Второй случай вызывает интерес в связи с подтвержденным стабильным течением СД на фоне монотерапии метформином у пациента с COVID-инфекцией и предсуществующими СД 2-го типа/висцеральным ожирением, послеоперационным нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, перенесшего тяжелый COVID-ассоциированный дистресс-синдром ("цитокиновый шторм", потребовавший введения гидроксихлорохина и блокатора интерлейкина-6 тоцилизумаба). Флеш-мониторирование гликемии позволяет выявить и скорректировать повышение вариабельности гликемии в период реконвалесценции COVID-19.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, COVID-19, SARS-nCoV-2, вариабельность гликемии, метформин, ингибиторы ДПП-4, флеш-мониторирование глюкозы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Камынина Л.Л. Динамика углеводного обмена, ассоциированная с COVID-19 (роль и место флеш-мониторирования гликемии) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 78-87. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-78-87

Сочетание COVID-инфекции и сахарного диабета (СД) приобрело актуальность уже в первые дни пандемии вследствие выявления ассоциации между различными нарушениями углеводного обмена и исходом COVID-пневмонии/пневмонита. По мере накопления знаний о COVID-19 отмечена трансформация трактовки генеза гипергликемии - от ее подъема, обусловленного развитием вирусной пневмонии, до рассмотрения поджелудочной железы и печени в качестве самостоятельных органов-мишеней, экспрессирующих белок ACE 2 и трансмембранную сериновую протеазу TMPRSS 2, способствующие проникновению вируса (рис. 1). Установлено, что уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ACE 2 выше в поджелудочной железе, чем в легких, что обусловливает мультиорганность поражения при инфицировании SARS-nCoV-2 [1]. До сих пор продолжаются дебаты о том, чем является COVID-ассоциированное нарушение углеводного обмена: трансформацией его предсуществующих ранних нарушений или же следствием прямого (цитопатического) и опосредованного (ишемия, микротромбозы, эндотелиоциты) воздействия SARS-nCoV-2. Статистические данные, зарегистрированные в период пандемии, свидетельствуют о возможности клинического течения COVID-19, не сопровождающегося развитием респираторных симптомов. Между тем накопленные знания позволяют рассматривать нарушение углеводного обмена в качестве как ранних, так и поздних осложнений COVID-19.

Рис. 1. Патогенетическое действие SARS-nCoV-2 в клетках органов-мишеней. Адаптировано по [2]

Представляем 2 клинических случая, в которых прослежена динамика нарушений углеводного обмена при манифестации СД 2-го типа (СД2) в отсутствие респираторных синдромов COVID-19 в одном и при респираторном COVID-дистресс-син-дроме тяжелого течения на фоне предсуществующего СД в другом.

Клинический случай 1.

Манифестация сахарного диабета на фоне первичных внелегочных клинических проявлений COVID-19

Пациентка Ф., 49 лет, дизайнер, с отягощенной наследственностью по СД2 (бабушка по отцовской линии использовала инсулинотерапию). Масса тела при рождении - 3400 г. Индекс массы тела (ИМТ) в период взрослой жизни соответствовал высоконормальным значениям. В связи с отягощенной наследственностью 3 года назад при проведении перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы постнагрузочный уровень гликемии соответствовал высоконормальным значениям. В течение последнего года отмечалось эпизодическое повышение гликемии (>8,5 ммоль/л) через 1 ч после еды при превышении в питании квоты легкоусвояемых углеводов.

Через 1,5 мес после введения на территории проживания карантинных мер в связи с COVID-19 женщина отметила развитие изолированного пневматоза кишечника (длившегося 5 дней) в отсутствие других гастроинтестинальных жалоб, гипертермии, проявления респираторного синдрома, гипо-, аносмии, дисгевзии. Данный эпизод был расценен пациенткой как проявление пищевой токсикоинфекции. Через 1 нед при проведении по назначению невролога плановой динамической компьютерной томографии (КТ) позвоночника в качестве инсиденталомы была выявлена двусторонняя вирусная пнемония (КТ-1), ассоциированная с положительным тестом на антитела к COVID-19. Было рекомендовано лечение COVID-19 в амбулаторных условиях.

Данные объективного обследования: рост - 168 см, масса тела - 67 кг, ИМТ - 23,7 кг/м2, окружность талии - 76 см, объем висцерального жира - 7%. Аускультативно дыхание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца - ясные, ритм правильный. Артериальное давление (АД) - 105/72 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 67 в минуту. Частота дыхательных движений (ЧДД) - 16 в минуту, сатурация кислородом - 98%.

Диагностика COVID-19

Лабораторная: полимеразная цепная реакция (ПЦР) nCoV (назофарингеальный мазок) в момент диагностики и в динамике отрицательные. При динамическом исследовании отмечено повышение титра nCoV-IgG. Инструментальная: КТ органов грудной клетки (на момент диагностики). Плевроапикальные наслоения и фиброзные изменения в области верхушек обоих легких. В S1, S4-5, S6, S8 правого легкого, а также в верхней доле, S 5 левого легкого, больше справа, субплеврально к паракостальной плевре определяются участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла". Площадь поражения легочной интерстиции <25%. Трахея и крупные бронхи не изменены. Корни не расширены, кальцинаты не определяются. Плевральный выпот и лимфаденопатия не выявлены. Заключение: КТ-картина двусторонней вирусной пневмонии (КТ-1).

Проведена противовирусная и антибактериальная терапия (азитромицин 600 мг/сут в течение 6 дней, амоксиклав 2000 мг/сут в течение 10 дней, осельтамивир 75 мг в течение 10 дней).

По данным контрольного КТ органов грудной клетки (ОГК) отмечено прогрессивное снижение плотности и размеров очагов "матового стекла", а также появление очагов консолидации, объем поражения легочной ткани снизился до 16 и 12% через 1 и 2 мес соответственно.

Между тем уже в момент диагностики COVID-19 при выполнении физической нагрузки привычной интенсивности пациентка стала отмечать развитие эпизодов гипогликемии, которые связывала с соблюдение религиозного поста. Постепенно частота и глубина гипогликемий стали возрастать. При проведении самоконтроля гликемии минимальный уровень гипогликемии, зарегистрированный с помощью госпитального глюкометра, составил 3,1 ммоль/л. Выявлены гиперамилаземия, невысокая гипертрансаминаземия в сочетании с нормотриглицеридемией. Для предотвращения развития гипогликемий было рекомендовано непрерывное суточное мониторирование гликемии с помощью системы FreeStyleLibre. Однако устранение эпизодов гипогликемии нередко было сопряжено с выявлением постпрандиальных гипергликемических эпизодов, коррекция которых проводилась с помощью диетотерапии. Фрагменты отчета системы флеш-мониторирования гликемии представлены на рис. 2.

Рис. 2. Результаты флеш-мониторирования пациентки Ф. с впервые диагностированным сахарным диабетом 2-го типа на фоне COVID-19

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена гиперэхогенность паренхимы поджелудочной железы.

Тиреоидный профиль соответствовал референсным зна-чеиям: ТТГ - 1,620 (0,27-4,2) мкМЕ/мл, св.Т4 - 0,81 (0,802,10) нг/дл, св.Т3 - 3,14 (2,43-3,96) мг/дл.

Динамика лабораторных и иных метаболических показателей (интактных, в период вирусной нагрузки COVID-19 и реконвалесценции) представлена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика гликемических и внегликемических параметров у пациентки Ф. на фоне новой коронавирусной инфекции

Примечание. Здесь и в табл. 2: N - норма; ПЦР - полимеразная цепная реакция; АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ -аспартатаминотрансфераза.

Диагноз: COVID-19, вирус не идентифицирован (U07.2). Двусторонняя вирусная пневмония (КТ-1). Сахарный диабет, впервые выявленный (2-го типа, вследствие COVID-ассоциированных экзокринных нарушений поджелудочной железы; целевой уровень HbA1c <6,0%).

Рекомендовано пролонгирование монодиетотерапии (в период развития гипогликемических эпизодов), после проведения оценки экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы решить вопрос о стартовом назначении двойной комбинации "метформин + ингибитор ДПП-4"

Клинический случай 2. Предсушествуюший сахарный диабет (2+3с) и новая коронавирусная инфекция

Пациент Т., 49 лет, офисный работник. В возрасте 22 лет диагностировано нарушение углеводного обмена после экстренной посттравматической (дорожно-транспортное происшествие) резекции хвостовой части поджелудочной железы. С этого же времени отмечал плавный прогрессирующий набор массы тела по висцеральному типу, ассоциированный с развитием неалкогольной (метаболически ассоциированной) жировой болезни печени. Масса тела при рождении - 3600 г. Масса тела в течение последних 10 лет стабильная.

Сахароснижающая терапия: монодиетотерапия, дополненная в течение последних 15 лет монотерапией метформином (1000 мг 1 раз в сутки на ночь).

Через 1 мес после введения территориального карантина по COVID-19 отметил развитие респираторного синдрома (проявления назофарингита, гипоосмии, дисгевзии) на фоне субфебрилитета. Гастроинтестинальные жалобы не были выражены интенсивно. Участковым терапевтом диагностирована острая респираторная вирусная инфекция, назначена противовирусная терапия. В связи с сохраняющейся в течение последующих 2 нед гипертермией (фебрилитет) и присоединением одышки была проведена КТ органов грудной клетки и диагностирована двусторонняя вирусная пневмония (КТ-2). В связи с сохранением высокой лихорадки, нарастанием дыхательной недостаточности была предписана госпитализация в COVID-госпиталь, развернутый на базе одного из учреждений системы ФМБА России. В период госпитализации в связи с развитием гипогликемии на фоне приема гидроксихлорохина сахароснижающая терапия была ограничена диетотерапией. Уровень гликемии, по данным дневника самоконтроля, соответствовал диапазону 3,5-10,2 ммоль/л. После выписки из стационара пациент при проведении самоконтроля гликемии отметил повышение уровня постпрандиальной гипергликемии, что потребовало возобновления приема метформина и дополнительного эндокринологического сопровождения. Для персонификации диетотерапии и оценки качества гликемического контроля в период реконвалесценции рекомендовано флеш-мониторирование гликемии (результаты представлены на рис. 3).

Рис. 3. Результаты флеш-мониторирования пациента Т. с предсуществующим сахарным диабетом (2+3с)

Данные объективного обследования. Рост - 182 см, масса тела - 123 кг, ИМТ - 37,2 кг/м2. Окружность талии - 127 см. Объем висцерального жира - 11%. Аускультативно дыхание в легких с жестким оттенком, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца - приглушены, ритм - правильный. АД - 125/73 мм рт.ст., ЧСС - 68 в минуту, ЧДД - 18 в минуту, сатурация кислородом - 96%.

Диагностика COVID-19

Лабораторная: ПЦР-nCoV (назофарингеальный мазок) - положительный, в динамике - дважды отрицательный. Титр антител к nCoV не оценивался. Инструментальная: КТ органов грудной клетки на момент диагностики: КТ-2. Выявлено 4 участка поражения ткани легких по типу "матового стекла" с максимальным размером 28 мм. Трахея и крупные бронхи свободны, их просвет не изменен. Корни легких не расширены. Плевральный выпот и лимфаденопатия отсутствуют. Заключение: КТ-картина двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии (КТ-2), умеренная степень тяжести.

Проведена противовирусная (лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин), антибактериальная (азитромицин, цефтриаксон, меропенем, левофлоксацин), биологическая терапия (блокатор ИЛ-6 тоцилизумаб 200 мг дважды с интервалом 24 ч с предшествующей премедикацией преднизолоном).

КТ органов грудной клетки, выполненная в период госпитализации, соответствовала КТ-3. Степень поражения легочной ткани составила 68 и 56% соответственно, что подтвердило положительную динамику на фоне проводимой терапии.

Клинически нормализовалась температура тела, уменьшились интенсивность кашля, выраженность одышки.

Сахароснижающая терапия: прием метформина 1000 мг/сут был продолжен, за исключением периода использования гидроксихлорохина и при подготовке к проведению биологической терапии.

Ультразвуковое исследование поджелудочной железы: размер 30x17x24 мм, контуры неровные, нечеткие. Структура неоднородная, умеренно сниженной эхогенности. Вирсунгов проток не расширен. Инфильтрации и выпота в проекции поджелудочной железы не выявлено.

Липидограмма: общий холестерин - 5,2 ммоль/л, триглицериды - 1,71 ммоль/л, ЛПНП - 3,6 ммоль/л.

Тиреоидный профиль: ТТГ - 1,59 (0,27-4,2) мкМЕ/мл

В амбулаторных условиях уровень гликемии и ее вариабельность регистрировались с помощью системы FreeStyleLibre, используемой в активном режиме (см. рис. 2).

Диагноз: COVID-19, вирус идентифицирован (U07.1). Двусторонняя вирусная пневмония (максимально - КТ-3). СД (СД2 в сочетании с нарушением углеводного обмена на фоне экзокринной недостаточности поджелудочной железы, посттравматической, послеоперационной и COVID-ассоциированной); целевой уровень HbA1c <6,5%. Ожирение II степени. Дислипидемия IIа. Неалкогольная (метаболически ассоциированная) жировая болезнь печени.

Рекомендовано продолжение монотерапии метформином. Динамика основных лабораторных показателей, представленная в табл. 2, подтвердила адекватность использования этой схемы сахароснижающей терапии в период реконвалесценции.

Таблица 2. Динамика метаболических показателей у пациента Т. с предсуществующим сахарным диабетом (2+3с)

Обсуждение

Представленные случаи подтверждают важность практического использования флеш-мониторирования гликемии для оценки динамики углеводного обмена у реконвалесцентов COVID-19 - как при предсуществующих ранних нарушениях углеводного обмена (РНУО), так и при предсуществующем СД2 на фоне висцерального ожирения в сочетании с послеоперационным нарушением экзокринной функции поджелудочной железы. Флеш-мониторирование гликемии прежде всего позволяет подтвердить наличие изменений углеводного обмена perse. При этом результаты долгосрочного непрерывного мониторирования дают возможность оценить вариабельность гликемии, рассматривающейся в качестве предиктора осложнений СД и фактора, оказывающего влияние на прогноз COVID-19 [3].

В представленных наблюдениях оценка качества гликеми-ческого контроля проведена с помощью системы FreeStyleLibre, позволившей обоим пациентам интерактивно увеличить время нахождения в целевом диапазоне гликемии и снизить ее вариабельность [4-6]. Ранее нами при синхронном кардиоглюко-мониторировании, непрерывном мониторировании гликемии в ретроспективном режиме (когда у пациента отсутствовала возможность улучшения качества гликемического контроля посредством активной обратной связи) при post factum оценке вариабельности была подтверждена актуальность высокой вариабельности гликемии и доказана ее связь с развитием осложнений СД2 на фоне ожирения [7]. При воздействии COVID-19 проблема дисгликемии становится ключевой, поскольку способствует развитию "цитокинового шторма". Поэтому снижение среднего уровня гликемии и ее вариабельности в условиях COVID-19 должно быть максимально быстрым. Следует отметить, что использование системы FreeStyleLibre в условиях COVID-стационара бывает затруднено вследствие необходимости замены сенсора после воздействия рентгеновского излучения, входящего в протокол лечения COVID-19.

В опубликованных к настоящему времени статьях по теме "COVID-19 и непрерывное мониторирование гипогликемии" в основном был представлен опыт флеш-мониторирования гликемии в период карантина у пациентов с СД1, не болевших COVID-19. Так, было показало улучшение гликемического контроля у оставшихся дома на COVID-карантине вследствие большего концентрирования на проблеме СД (данные исследования, проведенного среди жителей Северной Италии) [8]. Данные о флеш-мониторировании гликемии, регистрирующие непрерывный гликемический профиль у не заболевших COVID-19 пациентов с СД1 (190 пользователей FSL, 79 - Dexcom G6), проживающих в Великобритании, подтвердили улучшение гликемического контроля в период локдауна (в апреле и мае 2020 г.) в сравнении с периодом, ему предшествовавшим. Так, количество пациентов, достигших времени нахождения в целевом диапазоне ≥70%, увеличился с 23,3 до 27,8 и 30,5%. При этом снижение величины коэффициента вариации CV ≤36% было отмечено у 42,2; 43,9 и 48,9% соответственно (p<0,05) [9]. Таким образом, данные работы охватывали пациентов - постоянных пользователей систем непрерывного мониторирования гликемии, преимущественно с СД1, в отсутствие заболевания COVID-19, вынужденно изменивших в период карантина образ жизни в сторону гиподинамии и нерационального питания. Использование таких систем позволило скорректировать внешние модифицируемые факторы ухудшения качества гликемического контроля, ассоциированные с пребыванием на карантине.

В представленных случаях в ходе 2-недельного непрерывного мониторирования гликемии стала возможна коррекция схемы сахароснижающей терапии и пищевого рациона у пациентов, перенесших COVID-19. Непрерывное мониторирование позволило принять правильные клинические решения, которые ассоциированы с улучшением качества гликемического контроля в период реконвалесценции. Улучшение гликемического контроля положительно повлияло на течение COVID-19 при активной работе пациента над устранением постпрандиальной гликемии.

В первом представленном случае имела место панкреатогенная форма COVID-19 в отсутствие его классических респираторных синдромов. Нарушения углеводного обмена характеризовались чередованием эпизодов гипо- и гипергликемии. При этом при интактной на момент инфицирования SARS-nCoV-19 поджелудочной железе было отмечено развитие гипогликемий средней тяжести (минимальное значение - 2,8 ммоль/л, развитие нейрогликопенических синдромов) и гипергликемии (максимальное значение - 12,6 ммоль/л). Динамика углеводного обмена: от TIR-NORMO=100% с низкой вариабельностью гликемии прежде COVID-19 до TIR-NORMO=85%, TIR-HYPO=1,3%, TIR-HYPER=13,7% с высоконормальной вариабельностью гликемии (коэффициент вариабельности CV=24%). Структура TIR может быть расценена как соответствующая действующим рекомендациям, однако впервые выявленный СД2 значительно снизил качество жизни пациентки. Постпрандиальный компонент внес основной вклад в повышение вариабельности гликемии. Следует отметить, что развитие постпрандиальной гипергликемии в точке "1 ч после приема пищи" имело место эпизодически и до инфицирования COVID-19. После инфицирования эпизоды участились, и постпрандиальная гипергликемия обнаружилась и в точке "2 ч после приема пищи". Данное нарушение было обусловлено выпадением первой фазы секреции инсулина, снижением постпрандиального секреторного ответа и последовательным цитолизом β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, в первом случае отмечена трансформация в явный СД2 предсуществующей COVID-19 изолированной постпрандиальной гипергликемии в точке "1 ч после еды", не относящейся, согласно официальным критериям диагностики, к РНУО [10].

В случае пациента Т. распределение TIR-паттерна соответствовало целевому (TIR-NORMO=98%, TIR-HYPO=0%, TIR-HYPER=2%) с низконормальной вариабельностью гликемии (коэффициент вариабельности CV=10,4%). Между тем в первые дни флеш-мониторирования также была выявлена постпрандиальная гипергликемия через 1 ч после приема пищи, не входящая в традиционный протокол самоконтроля гликемии с использованием портативного глюкометра. При этом его быстрое и долгосрочное устранение было достигнуто при исключении продуктов с высоким гликемическим индексом.

Клиническое течение COVID-19 ассоциируется с индивидуальным распределением рецепторов АСЕ2 и TMPRSS 2 (входных ворот для SARS-nCoV-2) и генетической предрасположенностью (носительством полиморфизмов генов ACE1 и TMPRSS2). Так, экспрессия ACE2 отмечается в эндотелии артериальных и венозных сосудов, кардиомиоцитах, в почках, поджелудочной железе, жировой ткани, легких [11]. Кроме того, обсуждается роль дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в развитии сердечно-сосудистых осложнений COVID-19 [12]. В настоящее время наряду с классической респираторной формой COVID-19 все большее внимание к себе приковывает панкреатогенная форма COVID-19, ассоциированная с вовлечением поджелудочной железы в процесс репликации вируса. Прежде всего страдает островковый аппарат поджелудочной железы. Относительно немногочисленные аутопсийные данные свидетельствуют о преимущественном поражении островковых клеток в сравнении с тканью экзокринной части поджелудочной железы [13]. Одним из патофизиологических механизмов повреждения поджелудочной железы является цитолиз β-клеток, сопровождающийся их деструкцией и выбросом инсулина в кровоток при нарушении секреции инсулина (прямое действие SARS-nCoV-2). При этом цитокины, высвобождаемые в период "цитокинового шторма", могут вызывать повреждение ткани поджелудочной железы и опосредованно усиливать инсулинорезистентность. При инфицировании SARC-CoV-2 отмечается сочетание нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности. В условиях гипергликемии развивается неэнзиматическое гликирование, в том числе рецепторов АСЕ2, что способствует связыванию рецептора с вирусом. Высокая гипергликемия запускает процесс гликирования, в том числе антитромбина-III, способствуя тромбообразованию и процессу эндотелиальной дисфункции. При этом нормализация гликемии позволяет прервать порочный круг [14]. Также в качестве рабочей гипотезы возникновения нарушения углеводного обмена рассматривается повреждение печени и развитие COVID-ассоциированной ишемии. Однако в настоящее время механизм повреждения β-клеток еще полностью не изучен.

Характерно, что в первом клиническом случае превалировала клиническая картина изолированной интестинальной/ панкреатогенной формы COVID-19 с вторичным развитием COVID-пневмонита. Колебания гликемии, отмечаемые у пациентки Ф. и ранее в рамках изолированной постпрандиальной гипергликемии через 1 ч после приема пищи, способствовали ее трансформации в СД2. Во втором представленном случае превалировала клиническая картина классического респираторного дистресс-синдрома.

Терапия COVID-19 была проведена в соответствии c действующей на момент заболевания пациентов 6-й версией Временных методических рекомендаций: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (28.04.2020). В первом клиническом случае была назначена противовирусная и антибиотикотерапия. Во втором наряду с данными препаратами для уменьшения выраженного респираторного дистресс-синдрома потребовалось дополнительное назначение гидроксихлорохина, блокатора ИЛ-6 и дексаметазона.

ИЛ-6 - цитокин, экспрессируемый в значительном количестве при развитии "цитокинового шторма". Между тем исследования последних 20 лет показали чрезмерную экспрессию ИЛ-6 адипоцитами висцеральной жировой ткани, способствующую развитию хронического воспаления жировой ткани у пациентов с висцеральным ожирением и СД2. Таким образом, скомпрометированный прежде инфицирования SARS-nCoV-2 иммунный ответ пациента Т. с СД2 способствовал более яркому проявлению "цитокинового шторма", прервать который удалось при введении блокатора ИЛ-6 тоцилизумаба. Сообщается, что глюкокортикоиды, обладающие потенциальным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, улучшают выживаемость пациентов с COVID-19 [15]. В исследовании RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy), проведенном Оксфордским университетом, при анализе историй 210 пациентов с COVID-19 было показано, что доза 6 мг/сут способствовала снижению летальности на 29,3% [отношение шансов (ОШ) 0,64 (0,51-0,81)] при проведении искусственной вентиляции легких и на 23,3% [ОШ 0,82 (0,72-0,94)] при проведении оксигенотерапии. При этом отсутствовала польза от приема дексаметазона у пациентов, не нуждающихся в респираторной поддержке [16].

На фоне кратковременного внутривенного введения декса-метазона у пациента Т. не был зафиксирован стероид-обусловленный подъем гипергликемии вследствие введения дексаметазона на фоне приема гидроксихлорохина, по механизму сахароснижающего действия относящегося к секретагогам и вызвавшего развитие гипогликемических состояний.

Терапия СД. Требования к сахароснижающей терапии в эру COVID-19 заключаются в сохранении хорошего качества гликемического контроля, невысокой вариабельности гликемии, устранении глюкозо- и липотоксичности. Имеет значение воздействие терапии на процесс проникновения в клетку и репликацию SAR-nCoV-2.

Метформин. В качестве предположительных механизмов положительного эффекта метформина на исход COVID-19 рассматриваются следующие: улучшение качества гликемического контроля, уменьшение массы тела, снижение выраженности инсулинорезистентности, активация АМФ-киназы (вызывающей фосфорилирование ACE 2 и ингибирование пенетрации вируса). Имеют значение ингибирование пути mTOR и предотвращение гиперактивации иммунного ответа, активация эндосомального Na+,H+-ионообменника (увеличение клеточного pH и интерференция с клеточным эндоцитозным циклом), противовоспалительные свойства, уменьшение числа нейтрофилов, ингибирование митохондриального комплекса 1, супрессия свободнорадикальной цепи частиц активного кислорода и сокращение числа частиц, высвобождение ИЛ-6, опосредованное кальциевыми каналами, активируемыми ионами кальция [17]. Установлено, что прием метформина способствует улучшению соотношения нейтрофилы/лимфоциты, снижает гликемию [путь АМФ-активируемой киназы (AMФK)], вызывает стабилизацию тучных клеток, снижает выраженность тромбоза и улучшает эндотелиальную функцию. Этот эффект отмечается и у пациентов с ожирением без СД2, так как висцеральное ожирение предполагает развитие хронического воспаления, сопровождающегося изменением синтеза цитокинов в том же тренде, что и при COVID-19 (вследствие общего патогенетического звена). Кроме того, прием метформина способствует фосфорилированию и изменению конформационных и функциональных свойств рецептора ACE 2, препятствуя проникновению вируса. Метформин также угнетает mTOR-сигнальный каскад, препятствуя образованию комплексов между белками вируса и белками человека - пептидил-пролил-цистрансизомеразой FKBP7 и La-родственным белком 1 LARP1 [18]. Так, при оценке данных базы UHG's Clinical Discovery Database, собранных в течение первого полугода от начала пандемии о 6256 госпитализированных пациентах в США, выявлена протективная роль метформина, прием которого достоверно значимо снизил смертность пациентов с СД2 и ожирением на фоне COVID-19, что было более выражено среди пациенток. Метформин был ассоциирован со снижением смертности [OR 0,802 (0,791-0,917)]. При этом прием метформина ассоциировался со снижением активации макрофагов и влиянием на синтез цитокинов (подавление фактора некроза опухоли α, ИЛ-6, и наоборот, - повышением синтеза ИЛ-10) [19]. При анализе объединенных данных 4 наблюдательных исследований, включивших 3226 пациентов, принимающих метформин, и 4750 - не принимавших данный препарат, было показано, что отношение шансов развития летальных случаев на фоне приема метформина составляет 0,75 (0,67-0,85) [17].

В представленных случаях было рассмотрено использование метформина в качестве препарата первой линии сахароснижающей терапии, а также препарата, обладающего протективным действием в отношении COVID-19.

Ингибиторы ДПП-4. ДПП-4 рассматривается как потенциальные входные ворота вируса. При этом использование глиптинов (даже у пациентов без нарушений углеводного обмена) характеризуется превентивным эффектом в отношении развития "цитокинового шторма" и процесса гиперкоагуляции при COVID-19 [12].

Именно на этом основаны рекомендации о включении ингибитора ДПП-4 в схему двойной сахароснижающей терапии при регистрации постпрандиальной гипергликемии у пациентки с впервые выявленным СД.

Прогноз COVID-опосредованного СД. У пациентов, переживших респираторный COVID-ассоциированный дистресссиндром, в качестве поздних осложнений отмечается развитие СД. Известен исторический факт о многолетнем наблюдении за пациентами c SARC-CoV-1, доказавшем, что нарушения углеводного обмена, расцененные первоначально, согласно критериям орального глюкозотолерантного теста-75 (ОГТТ-75) как СД2, могут быть обратимы [20]. В настоящее время предлагается рассматривать COVID-опосредованный СД в качестве нового типа СД, так как в зависимости от его прежней истории можно рассмотреть несколько вариантов, отличающихся от классических СД1 и СД2. Для ответа на этот вопрос необходимо рассмотреть больший массив данных [21]. Действительно, действие, оказываемое SARS-nCoV-2 на островковые клетки, патогенетически более соответствует СД1. Между тем предсуществующие РНУО в виде изолированной постпрандиальной гипергликемии в первом клиническом случае соответствовали СД2. И во втором клиническом случае, у пациента Т. с прооперированной поджелудочной железой, имел место СД2, предсуществовавший до COVID-19. Гипергликемия на фоне COVID-19 может быть обусловлена и тем, что отягощенный по СД2 семейный анамнез ассоциируется с ранним развитием эндотелиальной дисфункции, предшествующей развитию нарушений углеводного обмена [22].

В первом клиническом случае при впервые выявленном COVID-ассоциированном СД через 6 мес необходимо проведение ОГТТ-75 с дополнительной постнагрузочной (1 ч) точкой для решения вопроса о дальнейшей схеме сахароснижающей терапии. Во втором клиническом случае при сохранении хорошего качества гликемического контроля возможна пролонгация монотерапии метформином, учитывая, что COVID-ассоциированное повреждение β-клеток поджелудочной железы было минимальным.

Выводы

■ Течение COVID-19 характеризуется внелегочными эндокринными проявлениями - COVID-ассоциированным нарушением углеводного обмена, патогенетически обусловленным воздействием SARS-nCoV-2 на в-клетки поджелудочной железы.

■ Необходим тщательный контроль гликемии в период заболевания и реконвалесценции COVID-19 вследствие негативного влияния дисгликемии на прогноз COVID-19, а также включение в протоколы лечения

COVID-19 препаратов, способствующих развитию гипо- и гипергликемических состояний.

■ Тщательный контроль должен осуществляться в отношении пациентов с разнообразными вариантами ранних нарушений углеводного обмена вследствие высокой вероятности их трансформации в COVID-ассоциированный СД.

■ В схему сахароснижающей терапии для снижения вариабельности гликемии должны быть включены препараты с антигипергликемическим действием. Предпочтение следует отдавать метформину и глиптинам, оказывающим протективное действие в отношении COVID-19.

■ Оптимальным средством контроля гликемии является ее самоконтроль в период госпитализации и непрерывное мониторирование FreeStyleLybre в период рекон-валесценции, позволяющие выявить и своевременно устранить высокую вариабельность гликемии.

Литература

1. Liu F., Long X., Zhang B., Zhang W., Chen X., Zhang Z. ACE 2 expression in pancreas may cause pancreatic damage after SARS-CoV-2 infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 18, N 9. P 2128-2130.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.040

2. Muniangi-Muhitu H., Akalestou E., Salem V., Misra S., Oliver N.S., Rutter G.A. COVID-19 and diabetes: a complex bidirectional relationship // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. Article ID 582936. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.582936

3. Zhou Z., Sun B., Huang S., Zhu C., Bian M. Glycemic variability: adverse clinical outcomes and how to improve it? // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19. P. 102. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01085-6

4. Danne T., Nimri R., Battelino T., Bergenstal R.M., Close K.L, DeVries J.H. et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 12. P 1631-1640. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1600

5. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M., Amiel S.A., Beck R., Biester T. et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the international consensus on time in range // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 8. P. 1593-1603. DOI: https://doi.org/10.2337/dci19-0028

6. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Нажмудинова П.К. Клинические аспекты применения непрерывного мониторирования гликемии в диабетологии // РМЖ. 2013. Т. 21, № 28. С. 1401-1404.

7. Черникова Н.А., Камынина Л.Л., Аметов А.С. Кардиометаболическая оценка вариабельности гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: роль глюкокардиомониторирования // Кардиология. 2020. Т. 60, № 5. С. 100-106. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.5.n902

8. Bonora B.M., Boscari F., Avogaro A., Bruttomesso D., Fadini G.P Glycaemic control among people with type 1 diabetes during lockdown for the SARS-CoV-2 outbreak in Italy // Diabetes Ther. 2020. Vol. 11, N 6. P. 13691379. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00829-7

9. Prabhu Navis J., Leelarathna L., Mubita W. et al. Impact of COVID-19 lockdown on flash and real-time glucose sensor users with type 1 diabetes in England // Acta Diabetol. 2020. P. 1-7 DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-020-01614-5

10. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Современная интерпретация глюкозотолерантного теста (диагностический и прогностический подходы) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2012. № 1 (1). С. 45-49.

11. Dalan R., Bornstein S.R., El-Armouche A., Rodionov R.N., Markov A., Wie-lockx B. et al. The ACE-2 in COVID-19: foe or friend? // Horm. Metab. Res. 2020. Vol. 52, N 5. P. 257-263. DOI: https://doi.org/10.1055/a-1155-0501

12. Valencia I., Peiro C, Lorenzo 0., Sanchez-Ferrer C.F., Eckel J., Romacho T. DPP4 and ACE 2 in diabetes and COVID-19: therapeutic targets for cardiovascular complications? // Front. Pharmacol. 2020. Vol. 11. P. 1161. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01161

13. Samanta J., Gupta R., Singh M.P., Patnaik I., Kumar A., Kochhar R. Coro-navirus disease 2019 and the pancreas // Pancreatology. 2020. Vol. 20, N 8. P. 1567-1575. DOI: https://doi.org/10.1016Apan.2020.10.035

14. Caballero A.E., Ceriello A., Misra A. et al. COVID-19 in people living with diabetes: an international consensus // J. Diabetes Complications. 2020. Vol. 34, N 9. Article ID 107671. DOI: https://doi.org/10.1016/jjdi-acomp.2020.107671

15. Alessi J., de Oliveira G.B., Schaan B.D., Telo G.H. Dexamethasone in the era of COVID-19: friend or foe? An essay on the effects of dexamethasone and the potential risks of its inadvertent use in patients with diabetes // Diabetol. Metab. Syndr. 2020. Vol. 12. P. 80. DOI: https://doi.org/10.1186/s13098-020-00583-7

16. RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Lim W.S. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 - preliminary report // N. Engl. J. Med. 2020; July 17. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

17 Scheen A.J. Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality // Diabetes Metab. 2020. Vol. 46, N 6. P. 423-426. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.07.006

18. Sharma S., Ray A., Sadasivam B. Metformin in COVID-19: a possible role beyond diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 164. Article ID 108183. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108183

19. Bramante C., Ingraham N., Murray T., Marmor S., Hoversten S., Gronski J. et al. Observational study of metformin and risk of mortality in patients hospitalized with COVID-19. Version 2 // medRxiv. 2020; Jun 28. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.06.19.20135095

20. Yang J.K., Lin S.S., Ji X.J., Guo L.M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes // Acta Diabetol. 2010. Vol. 47, N 3. P. 193-199. DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-009-0109-4

21. Rubino F., Amiel S.A., Zimmet P et al. New-onset diabetes in COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 8. P. 789-790. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2018688

22. Alvarado-Vasquez N. Could a family history of type 2 diabetes be a risk factor to the endothelial damage in the patient with COVID-19? // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 2020. Article ID 110378. DOI: https://doi.org/10.1016A mehy.2020.110378

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...

Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»