Сахарный диабет и инсулин (речь лауреата Нобелевской премии)
Нобелевская премия по Физиологии и медицине
Нобелевская речь, 15 сентября 1925 г.1, *
Сахарный диабет и инсулин
1 Нобелевские речи, Физиология и медицина 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1965.
* Copyright © The Nobel Foundation 1923. Frederick G. Banting - Nobel Lecture: Diabetes and Insulin. Nobelprize.org.Nobel Media AB
2013. Web. 18 Sep 2013. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1923/banting-lecture.html
Господа, я глубоко признателен за честь, оказанную мне, - присуждение мне и профессору Джону Дж.Р. Маклеоду Нобелевской премии 1923 г. Я полностью осознаю ответственность, которую несу, выступая перед вами с лекцией, в которой представлены некоторые аспекты исследований, посвященных инсулину. Я попытаюсь сделать это сегодня и сожалею, что не имел возможности выполнить свое обязательство раньше.
Сахарный диабет и инсулин
С тех пор как Меринг и Минковский обнаружили, что удаление поджелудочной железы у собак вызывает тяжелый сахарный диабет с летальным исходом, физиологи и клиницисты часто пытались получить из поджелудочной железы инкрет, которым можно было бы лечить сахарный диабет. Многие исследователи, включая самого Минковского, пробовали различные формы экстрактов поджелудочной железы. В качестве экстрагирующей жидкости использовались вода, физиологический раствор натрия хлорида, этиловый спирт и глицерин. Полученные таким образом экстракты вводились внутрь, подкожно, внутривенно, ректально, причем как в эксперименте на животных, так и больным, страдающим сахарным диабетом. Эффект был незначительный или вовсе отсутствовал, а любой благоприятный результат перечеркивался токсическими эффектами. В 1908 г. Зульцер ввел спиртовой экстракт 6 больным сахарным диабетом и получил положительный эффект, причем в одном случае тяжелый сахарный диабет удалось полностью компенсировать. Полученные им экстракты затем были опробованы Форшбахом и Минковским в клинике, но с менее выраженным эффектом, что послужило причиной прекращения дальнейших исследований этими авторами. Ренни обнаружил, что у некоторых костистых рыб островковые клетки существуют отдельно от ацинарных. Совместно с Фрейзером он опробовал экстракты основных клеток - островков поджелудочной железы на животных и на больных сахарным диабетом. Однако полученные ими результаты оказались недостаточно убедительными и клинического применения не получили. Проблема экстракции противодиабетического фактора из поджелудочной железы заинтересовала главным образом физиологов, среди которых были Скотт, Паулеско, Клайнер и Мерлин.
Пока физиологами предпринимались попытки выделить противодиабетическое начало, были получены ценные сведения об углеводном обмене. Льюис и Бенедикт, Фолин и Ву, Шаффер, Хартман и Айвар Банг разработали методы, с помощью которых можно было точно определить концентрацию сахара в небольшой пробе крови. В то же время был накоплен значительный объем знаний по основному обмену. Особое внимание было уделено относительной ценности различных пищевых продуктов и показана важная роль диетотерапии в лечении больных сахарным диабетом. Гелпа, фон Норден, Аллен, Джослин и Вудьятт разработали системы питания для больных сахарным диабетом.
30 октября 1920 г. мое внимание привлекла статья Мозеса Барона, в котором он писал о сходстве дистрофических изменений в ацинарных клетках поджелудочной железы после перевязки панкреатического протока и изменений, которые развиваются после закупорки протока камнем. После прочтения этой статьи напрашивалась мысль, что, дождавшись дегенерации ацинарных клеток после перевязки панкреатического протока, можно из сохранившихся островковых клеток получить экстракт, на который не будут оказывать разрушительное действие трипсин и другие ферменты поджелудочной железы.
14 апрели 1921 г. я стал работать над проверкой правильности такого предположении в лаборатории Физиологии университета Торонто. Профессор Маклеод представил меня доктору Чарлзу Бесту как своего коллегу. Мы начали с того, что перевязали панкреатический проток у нескольких собак. К концу 7-й недели собаки были умерщвлены хлороформом. В иссеченной поджелудочной железе этих собак были выявлены сморщивание и фиброз ткани, объем которой уменьшился до одной трети первоначального объема. Гистологическое исследование показало отсутствие здоровых ацинарных клеток. Измененная ткань была разрезана на кусочки и затем измельчена с помощью песка, после чего из нее был приготовлен экстракт с помощью физиологического раствора. Экстракт был приготовлен на собаках, у которых путем удаления поджелудочной железы была получена модель сахарного диабета. После внутривенной инъекции уровень сахара в крови у этих собак снизился до нормального или субнормального, а в моче он уже не определился. Было отмечено выраженное клиническое улучшение, которое проявлялось в том, что животные стали более сильными и активными, раны у них стали заживать быстрее, а продолжительность их жизни явно увеличилась.
Положительный результат, полученный при инъекции экстракта такого рода, подтверждал предположение о том, что трипсин разрушал противодиабетический фактор и что, избавившись от трипсина, можно получить активный экстракт. Экстракт второго рода получили из поджелудочной железы собак, у которых ацинарные клетки были истощены длительными инъекциями секретина и не содержали трипсина. Несмотря на то что такой экстракт в большинстве случаев вызывал снижение уровни сахара в крови и улучшал общее состояние животных, добиться истощения поджелудочной железы удавалось не всегда, поэтому часто наблюдались токсические эффекты.
Экстракт третьего рода, использованный в этих экспериментах, готовили из поджелудочной железы плодов телят, которым было не более 4 мес. Лагесс обнаружил, что поджелудочная железа новорожденных телят содержит относительно больше островковых клеток, чем поджелудочная железа взрослых животных. Поскольку известно, что в других железах внутренней секреции активное начало появляется сразу после дифференцировки в процессе эмбрионального развитии, и подумал, что трипсина, возможно, нет в поджелудочной железе, до самого рождения, когда появляется в нем необходимость. Позднее и узнал, что Ибрагиму удалось доказать отсутствие трипсина до 7-8-го месяца внутриутробного развития. Экстракты из поджелудочной железы можно приготовить в значительно более концентрированном растворе, чем первые две формы экстракта. При внутривенном введении он вызывал выраженное снижение уровни сахара в крови, исчезновение его в моче и значительное клиническое улучшение состоянии животного. Существенным достоинством было то, что его можно было получить в довольно большом количестве, позволившем изучать его химические свойства.
До этого времени в качестве экстрагирующей жидкости использовался физиологический раствор. Сейчас мы знаем, что слегка подкисленный этиловый спирт позволяет экстрагировать активное начало из поджелудочной железы и с его помощью можно получить из цельной бычьей поджелудочной железы активный экстракт, у которого токсические свойства выражены значительно слабее.
Поскольку у всех способов получении инсулина на сегодняшний день первый этап - экстракция подкисленным этиловым спиртом, желательно усовершенствовать именно данный этап получении инсулина. Инсулин готовили экстракцией из свежей ткани поджелудочной железы с помощью слабоподкисленного этилового спирта. Концентрации этилового спирта в оригинальных экспериментах колебалась в пределах 40-60%. Спиртовой раствор поджелудочной железы фильтровали и фильтрат концентрировали путем выпаривании спирта и воды in vacuo в потоке теплого воздуха. Липоидные вещества удалили путем экстракции его остатков толуолом и эфиром. Образовавшийся продукт представлял собой оригинальный экстракт всей железы. Нам удалось показать, что активное вещество, содержащееся в этом экстракте, было практически нерастворимо в 95% этиловом спирте.
Приготовленные таким образом экстракты испытывали на собаках, у которых была удалена поджелудочная железа, и во всех случаях было достигнуто снижение уровни сахара в крови. В одном случае развилась гипогликемии и собака погибла.
Было известно, что у собак, которым удалили поджелудочную железу, нарушено накопление гликогена в печени и запасы его исчезают из печени на 3-4-й день после удалении. Мы показали, что при введении глюкозы и экстракта собакам с моделью сахарного диабета, у них откладывалось до 8-12% гликогена. Собаки с сахарным диабетом редко жили более 12-14 дней. Но при ежедневном введении экстракта из цельной поджелудочной железы удавалось продлить жизнь собак с удаленной поджелудочной железой до 10 недель. К концу этого периода собак умерщвляли хлороформом и подвергали тщательному патологоанатомическому исследованию. Островковая ткань у них отсутствовала. Экстракты, полученные к тому времени, были уже достаточно чистыми и применились в диабетологическом отделении общесоматической больницы Торонто при лечении 3 больных. Было отмечено значительное снижение уровня сахара в крови и исчезновение его в моче. Однако высокое содержание белка в экстракте делало нежелательным длительное его применение из-за образования стерильных абсцессов.
На этом этапе исследований в феврале 1922 г. профессор Маклеод завершил свои исследования аноксемии и сконцентрировал усилия всех сотрудников лаборатории на изучении физиологических свойств вещества, которое сейчас известно как инсулин.
Доктор Коллип применил биохимический метод очистки активного начала путем фракционированного осаждения 70-95% этиловым спиртом, что позволило ему повысить выход конечного продукта. Но, к сожалению, его способ не мог применяться для широкомасштабного производства. Доктор Бест разработал способ широкомасштабного производства этого вещества и в значительной мере способствовал выработке принципов получения и очистки. Эта работа была выполнена в лаборатории Коннот под руководством профессора Фицджералда, который почтил нас своим присутствием сегодня.
Конечный продукт, полученный с помощью ранее разработанных способов, оказался недостаточно чистым для длительного клинического применения, поэтому были предприняты усилия по получению более чистого продукта. Способ очистки с помощью бензойной кислоты, предложенный Малоуни и Финдлеем, основанный на абсорбции инсулина из водного раствора бензойной кислоты, успешно применен в лаборатории Коннот в течение нескольких месяцев. Профессор Шаффер из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и его сотрудники Сомоджи и Дойзи внедрили способ очистки, известный как изоэлектрический процесс. Этот способ основывается на следующем: если водный раствор инсулина подкислить примерно до pH 5,0, выпадает осадок, содержащий сильнодействующее вещество и сравнительно мало примесей. Дадли обнаружил, что инсулин осаждается из водного раствора пикриновой кислотой, и использовал этот факт для разработки оригинального способа очистки активного вещества.
Бест и Скотт, которые занимались получением инсулина в инсулиновом отделении лаборатории Коннот, опробовали все имеющиеся тогда способы и воспользовались деталями многих из них; они внедрили ряд новых способов, имеющих определенные преимущества перед известными. Выход инсулина при получении способом Беста и Скотта, примененным в лаборатории Коннот путем предварительной экстракции разбавленной серной кислотой и последующей спиртом, составил 1800-2200 ЕД на 1 кг ткани поджелудочной железы.
Суть способа, который применяется в настоящее время, состоит в следующем. Бычью или свиную поджелудочную железу мелко измельчают в большой мясорубке; измельченную массу обрабатывают концентрированной серной кислотой из расчета 5 см3 на 454 г ткани железы и разбавляют. Смесь перемешивают в течение 3-4 ч, добавляют 95% этиловый спирт до тех пор, пока его концентрация не снизится до 60-70%. Выполняют 2 экстрагирования, твердое вещество частично удаляют путем центрифугирования смеси, раствор очищают, пропуская через бумажный фильтр. Фильтрат практически нейтрализован NaOH. Очищенный фильтрат концентрируют in vacuo примерно до 1/15 его первоначального объема. Концентрат подогревают до 50 °С, что позволяет отделить липоидные и другие вещества, которые удаляют путем фильтрации. Затем к концентрату добавляют сульфат аммония (37 г на 100 см3), и белковые вещества, содержащие инсулин, всплывают на поверхность жидкости. Осадок снимают и растворяют в горячем подкисленном этиловом спирте. Когда осадок полностью растворяется, добавляют 10 объемов теплого этилового спирта. Раствор затем нейтрализуют NaOH, охлаждают до комнатной температуры и хранят в холодильнике при 5 °С в течение 2 дней. К концу этого срока темную надосадочную жидкость со спиртом сливают. Спирта практически не остается. Осадок высушивают in vacuo для удаления следовых количеств этанола, затем заливают подкисленной водой, в которой он легко растворяется. Раствор ощелачивают добавлением NaOH до pH 7,3-7,5. В такой щелочной среде выпадает темный осадок, который сразу удаляют путем центрифугирования. Этот осадок отмывают 1 или 2 раза подщелоченной водой при pH 9,0 и промывную воду добавляют к основной жидкости. Важно, чтобы этот процесс выполнялся по возможности быстро, так как инсулин разрушается в щелочной среде. pH раствора доводят до 5,0, что быстро приводит к выпадению белого осадка. Добавляют трикрезол до концентрации 0,3%, который способствует изоэлектрическому осаждению и действует как консервант. После отстаивания в течение одной недели в холодильнике надосадочную жидкость сливают, а остающуюся жидкость отделяют путем центрифугирования. Осадок растворяют в небольшом количестве подкисленной воды. Второе изоэлектрическое осаждение выполняют, приводя pH примерно к 5,0. Дают простоять осадку ночь и затем удаляют его путем центрифугирования. Осадок содержит активное вещество в относительно чистом виде; его растворяют в подкисленной воде и концентрацию ионов водорода увеличивают, доводя pH до 2,5. Вещество тщательно проверяют на активность и затем растворяют до желаемой силы 10, 20, 40 или 80 ед/см3. Добавляют тринрезол до концентрации 0,1%. Добавляют достаточное количество натрия хлорида, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор инсулина пропускают через фильтр Мандлера. После фильтрации вновь проверяют активность инсулина. Необходимости в пропускании через фильтр Беркефельда практически не возникает. Проверенный инсулин разливают в стерильные стеклянные флаконы в асептических условиях, и конечный продукт тщательно тестируют испытанными методами.
Способ оценки активности раствора инсулина основывается на эффекте, который инсулин оказывает на уровень сахара в крови у нормальных животных. В качестве таких животных используют кроликов. В течение 24 ч, предшествующих тестированию, кроликов заставляют голодать. Подбирают животных с массой тела примерно 2 кг. Испытывают растворы инсулина, в которых его активность составляет 10, 20, 40 и 80 ЕД/см3. Одна единица инсулина соответствует 1/3 его количества, необходимого для снижения уровня сахара у животного с массой тела 2 кг, которое голодало в течение 24 ч, с нормального уровня (0,118%) до 0,045% в течение 5 ч. При умеренном или тяжелом сахарном диабете 1 ЕД способствует утилизации примерно 2,5 г углеводов. При легком сахарном диабете и на начальной его стадии 1 ЕД, как правило, оказывает более выраженный эффект, способствуя утилизации 3-5 г углеводов.
Улучшение качества инсулина, увеличение объема знаний о его физиологическом действии и возможность получения его в достаточном количестве дают нам теперь возможность более широкого его клинического изучения. В мае 1922 г. совместно с доктором Гилкристом была основана клиника на базе больницы для ветеранов войны, расположенной на Кристи-стрит. Вслед за этим совместно с доктором Камбеллом и Флетчером была открыта общесоматическая больница в Торонто и там же детская больница (совместно с доктором Г. Бойд). Остановлюсь на деятельности этих клиник.
После сбора анамнеза переходили к полному физикальному исследованию больного. Особое внимание уделяли возможным очагам инфекции. Исследовали зубы, нёбные миндалины, околоносовые пазухи, органы грудной полости желудочно-кишечного тракта и проводили рентгеновское исследование. Особенно важно было исключить инфекцию желчных путей, запоры, хронический аппендицит. Выявленные очаги инфекции тщательно санировали, так как они снижают толерантность к глюкозе. При необходимости осматривали глазное дно, чтобы исключить диабетический ретинит или нейроретинит.
Ежедневно определяли объем суточной мочи, ее удельную плотность, реакцию, выполняли анализ на альбумины методом нагревания с азотной кислотой, на ацетон методом Ротеры и с помощью хлорида железа. Качественное и количественное определение сахара в моче осуществляли с помощью раствора Бенедикта. Помимо этих анализов, по методу Шаффера-Хартмана определяли уровень глюкозы в крови, а также рассчитывали дыхательный коэффициент с помощью мешка Дугласа и газоанализатора Холдейна. Вначале больные оставались на той же диете, которую соблюдали до поступления в клинику, во избежание осложнений, связанных с внезапным ее изменением. На второй или третий день больных переводили на новую диету и с помощью карты Дюбуа и таблицы Оба-Дюбуа рассчитывали энергетическую ценность, соответствующую базальным метаболическим потребностям. Марш, Ньюберг и Холли показали, что для поддержания азотистого баланса больному необходимо 2/3 г белка на 1 кг массы тела в день. Остальная часть энергии должна поступать в виде углеводов и жиров в соотношении, при котором не образуются кетоновые тела.
Больные оставались на базальной диете в течение по крайней мере одной недели. За этот период определяли уровень сахара в крови перед завтраком и через 3 ч после него, чтобы определить уровень натощак и влияние на него приема пищи. Количество выводимого сахара оценивали ежедневно. Разница между ним и принимаемыми с пищей углеводами позволяет примерно судить об утилизации глюкозы. Диета, кроме углеводов, включала около 58% протеинов и 10% жиров. Если больной придерживается диеты, в которой количество белка, жиров и углеводов сбалансировано, то количество экскретируемого сахара вскоре стабилизируется, если же оптимальное соотношение не подбирать в соответствии с потребностями больного, то отмечается значительное колебание количества экскретируемого сахара.
Если удается нормализовать уровень сахара в крови, энергетическую ценность пищи постепенно повышают до появления сахара в моче. Таким образом определяют толерантность к глюкозе. Если уровень сахара в крови остается нормальным на фоне диеты, содержащей на 500 ккал больше энергии, необходимой для поддержания основного обмена, то оснований для назначения инсулина недостаточно, так как эти дополнительные 500 ккал расходуются на повседневную активность. Но если это количество энергии больной не утилизирует, то все же назначают инсулин.
Сахарный диабет развивается вследствие недостаточности внутренней секреции поджелудочной железы, поэтому суть лечения состоит в том, чтобы устранить эту недостаточность. Если с помощью диеты не удается добиться прекращения экскреции глюкозы, то необходимо назначить инсулин в дозе, достаточной для поддержания нормального уровня глюкозы в крови и нормальной повседневной активности.
При тяжелом сахарном диабете инсулин назначают подкожно 3 раза в день за 30-45 мин до предполагаемого приема пищи. Это делается для того, чтобы гипогликемическая кривая, обусловленная действием инсулина, наложилась на кривую гипергликемии, возникающей после приема пищи. В редких случаях перед сном назначают дополнительно четвертую дозу инсулина, чтобы предупредить ночную гипергликемию. При менее тяжелом течении сахарного диабета ограничиваются лишь введением 2 доз инсулина (утром и вечером) или только одной утренней дозы перед завтраком.
При назначении инсулина больному, у которого суточная моча содержит сахар, дозу инсулина постепенно повышают, пока глюкоза не перестанет выделяться с мочой. Если он не принимал достаточного количества пищи, то объем питания и дозу инсулина постепенно увеличивают. Если сохраняется небольшое количество глюкозы в суточной моче, желательно уточнить, в какое время суток оно выделяется. Для этого каждую порцию мочи, выделяемой в течение суток, исследуют на глюкозу в отдельности. Это дает возможность рассчитать введение инсулина по времени таким образом, чтобы предупредить экскрецию глюкозы с мочой.
При тяжелом сахарном диабете предпочтительнее значительную дозу инсулина вводить утром и снизить дозу, вводимую в течение дня. Например, можно назначить 15 ЕД инсулина утром, 10 ЕД в полдень и 10 ЕД перед сном. Если все 3 дозы уравнять, могут появиться утренняя глюкозурия и вечерняя гипоглиемия.
Одна и та же доза инсулина по силе своего действия у разных больных значительно отличается. Введение 2 см3 инсулина одной и той же серии 5 больным с массой тела от 46 до 67 кг, вызвало снижение уровня глюкозы в крови на 0,012; 0,044; 0,128; 0,146 и 0,0180% соответственно. Однако оказалось, что у одного больного инсулин всегда вызывает выраженное снижение уровня глюкозы в крови, в то время как у другого больного действие инсулина всегда было менее выраженным. Наш опыт показывает, что более выраженное гипогликемическое действие инсулин оказывает при относительно легком течении сахарного диабета.
У некоторых больных уровень глюкозы в крови определяли в течение 24 ч. Оказалось, что дозу инсулина можно подобрать таким образом, чтобы сохранить нормальный уровень глюкозы в крови и избежать опасной гипогликемии.
Наряду с поддержанием нормального уровня глюкозы в крови введение инсулина вызывает исчезновение основных симптомов заболевания. У больных проходит мучительное ощущение жажды и сухость во рту и глотке и им уже не приходится принимать, как до лечения инсулином, большое количество жидкости, чтобы облегчить эти симптомы. Меньшее потребление жидкости уменьшает полиурию, и объем суточной мочи с 3-5 л снижается до нормального. Повышенный аппетит становится умеренным, и больные уже принимают нормальное количество пищи, углеводы которой усваиваются, исчезает постоянное чувство голода.
Нами было показано, что введение больному слишком большой дозы инсулина вызывает значительную реакцию и гипогликемию, проявляющуюся симптомами, которые аналогичны симптомам, наблюдавшимся в эксперименте на животных. Эта реакция развивается спустя 1,5-6 ч после введения избыточной дозы. Среднее время ее проявления равно 3-4 ч. Этот период зависит от особенностей больного, дозы инсулина и количества принятой пищи. Первыми симптомами гипогликемии бывают неконтролируемая тревога, чувство надвигающейся беды и беспокойство. Они часто сопровождаются профузным потоотделением. Появление этого симптома не зависело от метеоусловий. Он наблюдался и вне помещения на морозе, и в теплой комнате и не зависел от умственной и физической активности. Эти симптомы сопровождаются также сильным чувством голода. Причем больным хочется не какой-либо конкретной еды, а просто поесть, чтобы удовлетворить чувство голода. Иногда чувство голода бывает почти непреодолимым.
В этой фазе реакции больные отмечают появление клонических судорог и тремора в конечностях. Вначале их удается устранить. Координация при выполнении тонких движений бывает нарушена. Больные бледнеют, пульс учащается до 100-120 в минуту, зрачки расширяются. Артериальное давление снижается на 15-20 мм рт.ст., и больной может упасть в обморок. Значительно снижается умственная и физическая работоспособность. При тяжелой реакции часто появляется афазия, и больные с трудом находят нужное слово. Снижается память на имена и фигуры.
Появление симптомов гипогликемии зависит не только от уровня снижения глюкозы в крови, но и от того, насколько быстро происходит это снижение. Уровень глюкозы в крови, при котором появляются симптомы гипогликемии, у больных с выраженной гипергликемией более высокий, чем у больных с нормальным уровнем глюкозы. При внезапном снижении уровня глюкозы в крови, соответствующего высоким значениям, продромальные симптомы могут появиться при нормальном уровне, равном 0,100-0,080о/о, в то время как для более тяжелых симптомов необходимо дальнейшее снижение уровня глюкозы в крови до 0,089-0,042%. Когда больной привыкает к нормальному уровню глюкозы в крови, порог реакции снижается. У одного Больного, у которого ранее симптомы гипогликемии появлялись при уровне глюкозы в крови 0,096%, теперь, после лечения, не возникают гипогликемические симптомы даже при уровне глюкозы 0,076%, но, когда он опускается ниже и соответствует значением в интервале 0,076-0,062%, такие симптомы опять появляются.
Прием углеводов, например, в виде апельсинового сока (120-240 г) или глюкозы, уменьшает эти симптомы в течение 15-30 мин. Если реакция тяжелая, или появляются судороги, или Больной впадает в кому, необходимо ввести эпинефрин или глюкозу внутривенно. Действие эпинефрина начинает проявляться через 3-10 мин, но, для того чтобы симптомы не возникли вновь, больному надо дать выпить раствор глюкозы, как только состояние позволит сделать это. Больных следует обязательно предупредить о возможности появления симптомов гипогликемической реакции и о необходимости незамедлительного приема углеводов.
"Жиры лишь сгорают в пламени углеводов". У больных тяжелой формой сахарного диабета способность "сжигать" глюкозу в значительной степени нарушена, поэтому избыток жиров окисляется не полностью, что приводит к образованию кетоновых тел. Кетоновые тела, появляющиеся в крови и моче, представлены ацетоном, ацетоуксусной и в-оксимасляной кислотой. Инсулин усиливает метаболизм углеводов, поэтому жиры полностью сгорают. Это подтверждается фактом почти полного исчезновения ацетона и глюкозы из мочи при введении адекватной дозы инсулина. Если в таких случаях прекратить введение инсулина, ацетоновые тела и глюкоза вновь появятся в моче.
Поскольку метод Ротеры очень чувствительный (он позволяет выявить ацетоуксусную кислоту в концентрации 1 ч на 30 000 ч раствора), у больных, которые употребляют пищу, богатую жирами, в моче могут обнаруживаться следовые количества кетоновых тел, несмотря на отсутствие сахара. Поэтому желательно сравнить результаты этого анализа с результатом реакции с хлоридом железа (чувствительность которой составляет лишь 1 ч в 7000 ч раствора). При выявлении кетоновых тел в моче с помощью реакции с хлоридом железа необходимо либо повысить содержание углеводов в рационе, либо снизить содержание жиров.
Если кетоновых тел образуется больше, чем выводится, то концентрация их в крови повышается, появляются чувство голода, сонливость вплоть до развития комы. Возникает необходимость инъекции инсулина. После такой инъекции усвоение углеводов вызывает полное сгорание жиров. При поступлении больных в коме определяли насколько можно быстро концентрацию глюкозы в крови и моче (для получения мочи при необходимости катетеризировали мочевой пузырь). Пока выполнялись эти анализы, содержимое толстой кишки удаляли с помощью очистительной клизмы большим объемом воды. Если уровень сахара в крови был высокий и в моче имелась значительная концентрация кетоновых тел, подкожно вводили 30-50 ЕД инсулина. Осуществляли частый контроль уровня сахара в крови из-за опасности развития гипогликемии. Для предупреждения последней внутривенно вводили 30-50 г глюкозы в виде 10% раствора. При глубокой коме вместе с глюкозой внутривенно вводили также инсулин.
Через 3-6 ч у больных восстанавливалось сознание. Начиная с этого времени жидкости и глюкозу назначали внутрь. Больные должны были принимать не менее 200 мл жидкости в час. В течение 8-10 ч концентрация кетоновых тел в крови и моче значительно снижалась. На следующий день больные принимали по одному яичному белку в 200 мл апельсинового сока каждые 4 ч. Через 2-3 дня, когда кетоновые тела в моче уже не обнаруживались, в рацион осторожно добавляли жиры, и больных постепенно переводили на их обычную диету и продолжали обычное лечение сахарного диабета. Больных, находившихся в коме, тепло укрывали и для выведения токсических веществ из кишечника вводили слабительные средства и ставили повторные очистительные клизмы. Слабительные вводили подкожно, внутривенно или ректально. Если появлялись признаки недостаточности кровообращения, прибегали к введению стимулирующих препаратов.
Описанное лечение давало замечательные результаты. Однако было замечено, что чем длительнее Больной находится в коме, тем серьезнее прогноз и медленнее происходит выздоровление. У больных можно было достичь коррекции ацидоза, выхода из комы; такие осложнения сахарного диабета, как тяжелая инфекция, гангрена, пневмония или кишечная интоксикация, могли привести к смерти.
В 3 случаях была отмечена выраженная липемия. Она исчезла в течение 7-10 дней после начала лечения инсулином и диетой с ограниченным содержанием жиров. У 1 Больного липемия сохранилась, несмотря на то что в моче кетоновых тел уже не было.
При тяжелом сахарном диабете у Больных, у которых была значительно нарушена способность сжигать углеводы, отмечено стойкое снижение дыхательного коэффициента до 0,7-0,8. Введение глюкозы практически не влияло на это значение, но при одновременном введении глюкозы с инсулином дыхательный коэффициент значительно повышался, что свидетельствовало о метаболизации углеводов. Наиболее высокое значение дыхательного коэффициента отмечено у тех Больных, которым вводили чистую глюкозу с инсулином, при введении инсулина на фоне смешанной диеты повышение было менее выраженным.
При дополнительном расширении рациона у всех Больных была достигнута прибавка в массе тела. Половая функция не повышалась, но больные лучше справлялись с умственным и физическим трудом. Почти все больные возвратились к прежнему труду и, пока наблюдались нами, успешно справлялись с самостоятельной инсулинотерапией и соблюдением диеты.
Всех Больных, которые недостаточно хорошо проинформированы о лечении сахарного диабета, следует госпитализировать, чтобы проинструктировать в вопросах соблюдения сбалансированной диеты, качественного определения сахара и ацетона в моче, определения толерантности к глюкозе и безопасной инсулинотерапии, когда возникают показания к ней. При легком сахарном диабете, особенно у лиц старше 50 лет, можно обойтись одной лишь диетотерапией. В тех случаях, когда ее оказывается недостаточно для коррекции уровня сахара в крови, следует назначить инсулин в дозе, которая позволит Больным подобрать оптимальную диету. Одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета, особенно у нелеченных Больных, которым за 50 лет, является гангрена. Она часто сочетается с выраженным в той или иной степени склерозом артерий нижних конечностей, что значительно нарушает процесс заживления. Последний можно стимулировать инъекциями инсулина, но если трофические нарушения носят стойкий характер, необходимо выполнить ампутацию. Ампутация показана и в том случае, когда инфекция протекает настолько тяжело, что возникает угроза жизни Больного. Лечить таких Больных очень трудно, так как из-за инфекции суточная секреция инсулина собственной поджелудочной железой подвержена значительным колебаниям. Но при тщательном лечении можно добиться у них улучшения общего состояния, нормализации уровня сахара в крови и исчезновения из нее кетоновых тел. Хирургическую операцию выполняют под общим обезболиванием преимущественно смесью закиси азота и кислорода. Если поддерживать постоянный уровень сахара в крови и устранить ацидоз, то операционная рана хорошо заживает при условии, что ампутация выполнена достаточно высоко, на уровне, обеспечивающем хорошее кровоснабжение тканей. В течение какого-то периода после операции больные продолжают получать инсулин. Почти во всех случаях к концу 3-4-й недели появлялись легкие симптомы гипогликемической реакции. Тогда расширяли диету или уменьшали дозу инсулина. Иногда толерантность к глюкозе восстанавливалась настолько, что можно было отменить инсулинотерапию.
Если больным сахарным диабетом необходима большая операция, например аппендэктомия, холецистэктомия и тонзиллэктомия или экстракция зуба, необходимо сначала добиться коррекции уровня сахара в крови и исчезновения ацетона в ней, если, конечно, операция не является экстренной. У Больных, ранее относимых к группе высокого хирургического риска, при назначении адекватной инсулинотерапии можно устранить ацидоз, гипергликемию и глюкозурию, которые у обычных хирургических Больных появляются в результате общего обезболивания. При инфекционных осложнениях (например, фурункулах и карбункулах), а также при интеркуррентных инфекционных заболеваниях (бронхит, грипп и различные лихорадки) инсулин оказывает благоприятное действие, нормализуя уровень сахара в крови и повышая эффективность метаболизма. При сочетании сахарного диабета с туберкулезом инсулинотерапия обеспечивает возможность полноценного питания, столь необходимого для лечения туберкулеза.
В течение последних 1,5 лет я не занимался клинической практикой, но не терял связи с клиникой. Я лично общался с первыми 15 Больными, которые получили инсулинотерапию. Это были больные с очень тяжелым течением сахарного диабета, которым диетотерапия уже совсем не помогала. Из этих 15 Больных 7 были дети в возрасте до 15 лет. Нам удалось создать доверительные отношения с родителями и добиться эффективного сотрудничества с ними, что позволило поддерживать длительное время баланс между диетой и дозой инсулина и нормализовать уровень сахара в крови у 6 из 7 Больных. Ни один из этих детей не был повторно госпитализирован в больницу, и у всех повысилась толерантность к глюкозе, а дозу инсулина удалось снизить наполовину или на треть по сравнению с его дозой в начале лечения. Все дети прибавили в массе тела и росте и во многом были здоровыми нормальными детьми. Один ребенок, у которого дието- и инсулинотерапия контролировались неэффективно, поступил в клинику повторно. У него снижена толерантность к глюкозе. Из остальных 8 Больных было 6 женщин и 2 мужчин в возрасте 25-35 лет. Вес женщин составил 33-36 кг. У 2 из них, несмотря на прибавку в весе до нормального или избыточного
в настоящее время, нет симптомов заболевания, но и толерантность к глюкозе не повысилась, по-видимому, потому, что у нее не был нормализован уровень сахара в крови. У остальных 4 (2 женщин и 2 мужчин) доза инсулина была снижена до 2/3 - первоначально требуемой дозы. Одна больная была госпитализирована для выполнения ампутации. Она страдала сахарным диабетом в течение 6 лет, и ко времени поступления уровень сахара в крови составил 0,350%, в крови и моче были высокие уровни сахара и ацетона. Перед операцией удалось добиться с помощью инсулинотерапии нормализации сахара и исчезновения ацетона в крови. Нога была ампутирована на уровне средней трети бедра. Культя полностью зажила в течение 3 нед. Через 6 нед после операции инсулин был полностью отменен, а диета расширена. Уже прошло 3 года после операции, у нее нормальный уровень сахара в крови, она придерживается либеральной диеты и не получает инсулин.
О нескольких случаях, представляющих особый интерес, мы доложим более подробно, чтобы продемонстрировать повышение толерантности к углеводам после инсулинотерапии.
Случай 1. Мужчина 29 лет, заболел хроническим аппендицитом. В моче Больного в декабре 1916 г. сахара не было. Примерно в середине марта 1917 г. у него внезапно появились полиурия, полифагия и полидипсия, он похудел на 6,3 кг за 2 нед. Он жаловался на выраженную слабость. Уровень сахара в моче составил в это время 8%. 4 апреля Больной был госпитализирован, и ему была назначена диета Аллена. На этой диете постепенно увеличилась толерантность к глюкозе, и он мог принимать 200 г углеводов. Он вернулся на службу в армии в сентябре 1917 г. и нес ее непрерывно до марта 1917 г. За это время толерантность к глюкозе снизилась, составив 150 г. После увольнения из армии в марте 1919 г. состояние Больного несколько ухудшилось. В октябре 1921 г. он перенес тяжелый грипп, который усугубил снижение толерантности к глюкозе. До этого времени у Больного сохранялся нормальный уровень сахара в крови, но после заболевания гриппом толерантность к глюкозе снизилась примерно до 60 г углеводов. Больной начал быстро худеть. Вновь появились жажда, чувство голода и полиурия. Он стал терять силы, вялость и физическая слабость не давали ему работать. Глюкозурия стала постоянной, в анализах появились кетоновые тела, концентрация которых неуклонно росла. В воздухе, выдыхаемом больным, временами чувствовался запах ацетона.
11 февраля 1922 г. Больной был госпитализирован в отдел физиологии университета Торонто, где при обследовании дыхательный коэффициент оказался равным 0,74 и не изменялся при приеме 30 г чистой глюкозы. Больному подкожно ввели 5 см3 инсулина, и спустя 2 ч дыхательный коэффициент повысился до 0,90. В моче сахар исчез, Больной стал чувствовать себя физически сильнее, исчезла вялость. После этого Больной больше не получал инсулина до 15 мая, когда качество препарата было улучшено. С этого дня Больной стал постоянно получать инсулин.
В течение первых 6 мес инсулинотерапии не удавалось нормализовать уровень сахара в крови, несмотря на то что ежедневно вводили 120 ЕД инсулина. Однако Больной прибавил в массе тела, и его состояние улучшилось. Примерно в январе 1923 г. с улучшением качества инсулина был достигнут нормальный уровень сахара в крови, лишь 1 или 2 раза в анализах он оказался повышенным. В течение первых 9 мес не потребовалось снижения дозы инсулина, но в дальнейшем примерно 1 раз в 2 мес у Больного стала появляться гипогликемическая реакция, что потребовало снижения дозы инсулина. Лишь однажды в июне 1924 г., когда ему была выполнена аппендэктомия по поводу аппендицита с умеренно выраженной клинической симптоматикой, дозу инсулина повысили для поддержания нормального уровня сахара в крови. В настоящее время ему требуется только 20 ЕД инсулина в сутки, что составляет 1/6 первоначальной дозы. Диета оставалась практически неизменной в течение всего периода наблюдения. Все симптомы, связанные с сахарным диабетом, давно исчезли, он прибавил в массе тела 11 кг и, если не считать ограничений в диете и необходимости делать инъекции инсулина, ведет обычный образ жизни.
Этот случай - яркий пример того, что лишь при длительном поддержании нормального уровня сахара в крови можно добиться повышения толерантности к глюкозе и возможности снижения дозы инсулина.
Случай 2. Девушка 15 лет осенью 1918 г. стала жаловаться на мучительную жажду и полиурию, а также слабость. Зимой у нее появились Боли в ногах и спине и бессонница. В марте 1919 г. эти симптомы усилились. Повысился аппетит, появился зуд. Масса тела за этот период снизилась с 34 до 28 кг. В анализах была выявлена глюкозурия. Больную стал лечить доктор Ф.М. Аллен, которому мы очень признательны за передачу нам подробной истории болезни за период с апреля 1919 г. по август 1922 г. В течение этого периода больная находилась на диете, которая позволила устранить глюкозурию. Но, несмотря на тщательное соблюдение режима, состояние Больной постепенно ухудшалось.
Когда я 16 августа 1922 г. приступил к ее лечению, больная была истощена, при обследовании выявлены сухость кожи, небольшой отек в области лодыжек, истончение и ломкость волос, выступающий живот и выраженная сла-6ость. Больная весила 20 кг. При исследовании дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и нервной системы какие-либо особенности не выявлены. В это время диета больной состояла из 50 г белка, 71 г жира, 20 г углеводов (919 ккал). Была сразу же начата инсулинотерапия. На этом раннем этапе единица инсулина еще не была четко определена, поэтому трудно точно судить, какую дозу она получала. Диета была постепенно расширена и к концу 2-й недели больная уже получала 63 г белка, 208 г жиров, 97 г углеводов (2512 ккал). На этой диете больная оставалась до 1 января 1923 г. Инсулин вводили за 15-30 мин до завтрака и ужина. Количество инсулина было достаточно, чтобы не появлялась глюкозурия. Исследовали каждую порцию мочи и, если обнаруживали следы глюкозы, слегка повышали дозу инсулина. При появлении гипогликемии больной давали стакан апельсинового сока или карамельку. В период между 16 августа и 1 января сахар в моче отсутствовал, за исключением 10 случаев выявления следовых количеств глюкозы и еще 2 случаев, когда содержание глюкозы в суточной моче превысило 2 г. Ацетон в моче отсутствовал.
На фоне лечения больная стала быстро набирать силы и вскоре уже могла выполнять интенсивную физическую нагрузку. Ее масса тела за первые 6 мес увеличилась с 20 до 47 кг. Диета включала такие пищевые продукты, как злаки, хлеб, картофель, рис, кукурузу, тапиоку, кукурузный крахмал и даже мед.
В настоящее время (июнь 1925 г.) состояние больной хорошее, как никогда. Сама она считает, что "лучше еще никогда себя не чувствовала". Она выросла на 10 см и весит примерно 61 кг. Ее нынешняя диета весьма приблизительно (больная уже не отмеривает строго пищевые продукты) включает 125 г углеводов, 50 г белка и 50 г жиров. Эта диета практически такая же, какой она была в декабре 1922 г. Доза инсулину, необходимая для устранения глюкозурии, снижена на 1/3.
Доктор Г. Бойд, которая сейчас заведует диабетологическим отделением детской больницы в Торонто, описала несколько случаев инсулинотерапии детей, больных сахарным диабетом. Она определяла потребность в инсулине на 10 г углеводов в ряде случаев, и оказалось, что если эффективно снизить уровень сахара в крови до нормального и устранить глюкозурию, то можно во всех случаях добиться повышения толерантности к глюкозе. Приведем лишь несколько примеров. Случай 1: в марте 1923 г. потребность в инсулине составила 6,9 ЕД на 10 г углеводов, в январе 1924 г. - лишь 2,6 ЕД. Случай 2: в январе 1925 г. потребность в инсулине составила 7,8 ЕД на 10 г, в июне 1925 г. - только 2,8 ЕД. Случай 3: потребность в инсулине на 10 г углеводов в апреле 1922 г. составила 10 г, в январе 1925 г. - лишь 3,7 ЕД.
При анализе своего материала доктор Бойд обнаружила, что у всех больных временами появлялась гипергликемия и даже глюкозурия, но если это носило преходящий характер и случалось нечасто, то обычно удавалось повысить толерантность к глюкозе. Даже относительно непродолжительный период функционального покоя, предоставляемый поджелудочной железе с помощью сбалансированной диеты и инсулинотерапии, приводит к повышению толерантности к глюкозе. Два ранних случая, наблюдавшихся нами (Фанни 3. и Элси Н.),- единственное исключение из этого правила. Фанни, судя по всему, чувствует себя неплохо и уровень сахара в крови у нее составляет 0,3-0,4%. Ее 4 раза доставляли в коме. В период пребывания в больнице ее состояние улучшалось, но она отказывалась лечиться дальше и настаивала на выписке. Толерантность к глюкозе у нее за все время наблюдения снижалась. Элси поддерживает связь с нами, но наблюдается другим врачом. Он допускает появление ночной глюкозурии. Элси чувствует себя в прекрасной физической форме, но ей приходится вводить больше инсулина, чем раньше.
Доктор Бойд обнаружила также, что в тех случаях, когда можно принимать достаточное количество пищи без инсулина, несмотря на компенсацию сахарного диабета, не удается добиться столь разительного повышения толерантности к глюкозе.
Наиболее убедительные доказательства возможности регенерации поджелудочной железы на фоне инсулинотерапии предоставили доктор Бойд и доктор РоБинсон. Приводим случай, описанный ими.
Б.Н., мальчик 9 лет, принадлежащий к белой расе. Семейный анамнез. Отец и дядя по материнской линии страдают сахарным диабетом. Сахарный диабет диагностирован в возрасте 2 лет. Ему прописали диету Аллена, которой он строго придерживался. Долгое время он чувствовал себя неплохо, если не считать обострявшейся временами хронической дизентерии, которая снижала его толерантность к глюкозе. Мальчик отставал в физическом развитии, масса тела была снижена. Его общее состояние год от года продолжало ухудшаться, пока он не стал хроническим инвалидом. В течение года, предшествовавшего госпитализации, часто наблюдались эпизоды ацидоза, пока ему не назначили инсулинотерапию. Мальчик поступил в больницу для детей-инвалидов в Торонто в конце декабря 1922 г. К этому времени это был истощенный карлик, сонливый и несчастный. Он весил чуть больше 13,5 кг, а длина тела была 97,5 см. Толерантность к глюкозе снизилась, и он не мог принимать более 15 г углеводов. Была немедленно начата инсулинотерапия, которая дала возможность расширить его диету почти до диеты детей его возраста. Инсулин вводили в дозе, достаточной для поддержания нормального уровня сахара в крови и устранения глюкозурии. Мальчик был выписан с подобранной диетой и рекомендацией продолжать инсулинотерапию. Отмечено неуклонное улучшение общего состояния и функции поджелудочной железы. Толерантность к углеводам за год возросла в 3 раза, о чем можно было судить по тому, что он получал те же 30 ЕД инсулина, что и год назад; иными словами, без инсулина он усваивал теперь 54 г углеводов (год назад - 15 г). Из хронического инвалида, каковым он был в 1922 г., он в 1923 г. превратился в отчаянного озорника. Он погиб от перелома черепа, когда катался на санках. Он прожил 3 ч после получения травмы. Вскрытие было выполнено сразу после смерти, и поджелудочная железа взята на исследование в течение 30 мин. После знакомства с данным случаем можно подумать, что у мальчика наступила тяжелая дистрофия поджелудочной железы. Однако на вскрытии признаки дистрофии были незначительными, но зато было явно видно, что поджелудочная железа регенерировала, причем регенерация затронула как ацинарную ткань, так и островки. Признаки регенерации были более выражены на периферии поджелудочной железы и в мелких ее дольках. Выявлена активная пролиферация ацинарных клеток, которые группировались в тяжи и кластеры, образуя мелкие дольки в некоторых участках, которые были тесно связаны с новообразованными функционирующими протоками. Число островков значительно возросло, особенно в периферической части поджелудочной железы, где их количество в поле зрения было в 4 раза больше, чем в центральной части железы. Это крупные клетки, но при окраске препарата обычными красителями их легко не заметить. Тем не менее их можно идентифицировать методом окраски по Бауи на специфическую зернистость. Окрашивание по Бауи показало также, что почти все эти клетки были ^-клетками, которые, по-видимому, обусловили повышение толерантности к глюкозе. С другой стороны, островки в центральной части поджелудочной железы содержали повышенное количество клеток с признаками активной трофики, но тесно сгруппированных. При окраске специальными красителями выявлено нормальное соотношение α- и β-клеток. Гистологические препараты были исследованы также Бенсли, Алленом и другими специалистами, и мнение всех совпало с мнением докторов Бойд и Робинсона.
Доктор Ф. Аллен и Н. Морристаун после 3-летнего применения инсулина пришли к такому мнению: "Повышение толерантности к глюкозе в некоторых случаях было более выраженным, чем может быть достигнуто без инсулина. Это наблюдение заслуживает доверия только в том случае, когда ранее был достигнут эффективный контроль уровня сахара в крови с помощью диеты. С другой стороны, значительное повышение толерантности к глюкозе ограничивается небольшим числом случаев и не является длительным. Иными словами, улучшение всегда прерывает лечение. Снижения толерантности к глюкозе со временем не произойдет, если контролировать уровень сахара". Эти выводы совпадают с мнением самых консервативных из выдающихся клиницистов США, проводящих широкомасштабные исследования в области лечения сахарного диабета.
Доктор Э. Джослин, у которого в Бостоне (штат Массачусетс) самая крупная в мире диабетологическая клиника, также показал, что "Больной сахарным диабетом, которому удается снизить дозу инсулина, - это больной, который строго соблюдает диету и следит за тем, чтобы не было значительной прибавки в массе тела".
Джослин и его коллеги тщательно проанализировали увеличение массы и длины тела у 32 больных диабетом детей в возрасте до 15 лет и пришли к таким выводам. 1) Прибавка в массе тела ребенка, Больного сахарным диабетом, который получает инсулинотерапию, примерно такая же, как у практически здоровых детей, но у больных сахарным диабетом масса тела ниже возрастной нормы, хотя и соответствует длине тела. 2) Увеличение длины тела ребенка, Больного сахарным диабетом, на фоне инсулинотерапии в большинстве случаев меньше, чем у здоровых сверстников, хотя и бывает иногда нормальным. Таким образом, наблюдались отличия в темпе роста от показателей в контрольной группе, причем параметры массы тела не влияли на эти показатели (неважно, был ли ребенок худым или упитанным).
Из 130 детей, леченных инсулином, 120 живы, в то время как из 164 детей, которые не получали инсулинотерапию, 152 умерли. Из 120 детей, которые в настоящее время живы, у 40% дозу инсулина не увеличивали или даже снижали. Доктор Джослин считает, что если бы остальные 60% детей, которым пришлось увеличить дозу инсулина, лечились аналогичным образом, то у них также можно было бы добиться снижения дозы. Все 16 детей в возрасте до 10 лет, которые получали инсулин под наблюдением доктора Джослина в течение в среднем 2 лет, живы, и в настоящее время продолжительность их жизни более чем в 3 раза превышает продолжительность жизни больных диабетом детей того же возраста, которых доктор Джослин лечил до 1915 г.
Независимо от тяжести сахарного диабета показано, что тщательная коррекция диеты и подбор дозы инсулина позволяют добиться у больных нормализации инсулина в крови и устранения глюкозурии. Поскольку это возможно, необходимо стремиться к этому, так как многочисленные данные говорят о том, что если снизить нагрузку на поджелудочную железу, нормализовав уровень сахара в крови, островковые клетки поджелудочной железы могут регенерировать. О повышении толерантности к глюкозе говорит возможность снижения дозы вводимого инсулина. Действительно, в некоторых случаях среднетяжелой и тяжелой формы сахарного диабета толерантность к глюкозе существенно возросла, так что оказалось возможным прекратить инсулинотерапию.
Сахарный диабет можно рассматривать в принципе как нарушение обмена веществ: первичного - углеводного и вторичного - белкового и жирового. Факт зависимости метаболизма углеводов от достаточной выработки инсулина неоспорим. Следовательно, лечение сахарного диабета должно состоять в инъекциях инсулина, призванных компенсировать недостаточную выработку его поджелудочной железой.
Инсулин, вводимый больным сахарным диабетом, способствует сгоранию углеводов, о чем свидетельствует повышение дыхательного коэффициента после введения глюкозы и инсулина. Он переводит глюкозу в гликоген, который откладывается в печени для дальнейшего потребления. Сгорание углеводов способствует полному окислению жиров и исчезновению ацидоза. После нормализации уровня сахара в крови у больных проходит чувство жажды, и поэтому снижается потребление жидкости и нормализуется диурез. Поскольку расширение диеты способствует улучшению питания клеток, исчезает постоянное мучительное чувство голода и нормализуется аппетит. При повышенной энергетической ценности рациона больные быстро набирают силы и массу тела. Облегчение симптомов сахарного диабета, повышение жизненных сил и энергии в результате расширения диеты приводит к преображению Больного, пессимизм и меланхолия сменяются оптимизмом и бодростью.
Инсулин не излечивает сахарный диабет, он лишь лечит его. Он способствует сгоранию углеводов в количестве, достаточном для добавления в диету белков и жиров, необходимых в качестве источников энергии, расходуемых в процессе жизнедеятельности.