Распространенность гиперэстрогении и дефицита тестостерона у мужчин с ожирением

• Павлова Зухра Шариповна
• Голодников Иван Иванович
• Орлова Яна Артуровна
• Камалов Армаис Альбертович

Резюме

В настоящее время практически отсутствуют эпидемиологические данные относительно встречаемости гиперэстрогении. До сих пор ее оценивают косвенно, по распространенности гинекомастии.

Цель данной работы - оценка распространенности гиперэстрогении, андрогенного дефицита и комбинации дефицита тестостерона с гиперэстрогенией у мужчин с ожирением по данным ретроспективного анализа, а также изучение влияния массы тела (индекса массы тела, ИМТ) и возраста на уровень эстрадиола и тестостерона.

Материал и методы. Авторы ретроспективно изучили 351 историю болезни мужчин с нормальной, избыточной массой тела и ожирением. В исследование включили истории болезни 301 пациента. Статистическую обработку информации выполняли с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0.

Результаты. У пациентов выявили гиперэстрогению, удельный вес которой находился в пределах от 36,1 до 21,6%, в зависимости от пороговых значений эстрадиола - 41,2 или 47 пг/мл соответственно. С ростом ИМТ у мужчин повышалось количество зарегистрированных случаев гиперэстрогении от 27/16,2% (в зависимости от пороговых значений) при нормальном ИМТ до 63/45% при III степени ожирения. У 57,5% обследованных выявили дефицит тестостерона. При повышении величины ИМТ уровень тестостерона в крови значимо снижался с 13,74 нмоль/л у пациентов с нормальным ИМТ до 8,85 нмоль/л у пациентов с III степенью ожирения. Сочетание дефицита тестостерона с гиперэстрогенией было выявлено у 57 из 296 обследованных, что составило 19,3%. Такая комбинация чаще имела место у молодых мужчин с ожирением (в возрасте 18-36 лет - 24,4%) и уменьшалась с возрастом (старше 50 лет - 14,2%).

Таким образом, по полученным данным, гиперэстрогения была зарегистрирована у каждого 3-5-го мужчины с ожирением, в зависимости от принятого порога. Частота этого состояния увеличивалась прямо пропорционально увеличению ИМТ. Сочетание гиперэстрогении с дефицитом тестостерона было зарегистрировано у каждого 4-го мужчины молодого возраста с ожирением.

Ключевые слова:гиперэстрогения, тестостерон, дефицит тестостерона, эстрадиол, ожирение, избыточная масса тела

Увеличение продолжительности жизни в течение последнего столетия привело к росту распространенности возраст-ассоциированных состояний в популяции - все больше мужчин доживают до андрогенного дефицита. Естественное угасание синтеза тестостерона, низкая физическая активность, высокая калорийность пищи приводят к увеличению массы тела и ожирению. В настоящее время накоплено значительное количество данных, подтверждающих, что жировая ткань - основной источник хронического воспаления в организме, базового механизма развития хронических неинфекционных заболеваний [1-3].

Таким образом, выявление факторов риска развития ожирения и связанных с ним осложнений вызывает все больший интерес. За последние 2 десятилетия проблема дисбаланса половых гормонов у мужчин привлекла повышенное внимание как ключевой фактор риска метаболических заболеваний. Ожирение и избыточная масса тела обеспечивают условия для активной конвертации тестостерона в эстрадиол, так как фермент ароматаза CYP19A1 находится преимущественно в жировой ткани и активируется воспалительными цитокинами [1-3]. Формируется порочный круг, где повышенный уровень цитокинов способствует росту активности ароматазы и уровня эстрадиола соответственно, а высокие уровни эстрадиола увеличивают синтез цитокинов через активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB) [4, 5]. Нельзя не упомянуть такое важное явление, как липотоксичность, которая оказывает негативное влияние на метаболические процессы во всем организме, включая нарушение баланса стероидных гормонов [6].

В настоящее время практически нет эпидемиологических данных о встречаемости гиперэстрогении, и до сих пор ее косвенно оценивают по распространенности гинекомастии. Согласно европейским рекомендациям по андрологии, в 2019 г. распространенность гиперэстрогении варьировала от 32 до 65% во всех возрастных группах, включая младенцев. У мужчин в среднем и пожилом возрасте распространенность гинекомастии наиболее высока (45-50%) и сопровождается неблагоприятным прогнозом [7-9]. Известно, что гиперэстрогения существенно увеличивает риск смерти мужчин от сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Кроме того, она негативно влияет на мужскую фертильность [11-14] и служит маркером повышенного риска развития разных онкологических заболеваний [15, 16]. Необходимо более глубокое понимание механизмов, с помощью которых эстрогены регулируют массу тела и компонентный состав тела у мужчин, так как по этому поводу существует огромное количество противоречивых данных [17]. Эта информация имеет решающее значение в разработке новых медицинских методов для профилактики и лечения ожирения у мужчин.

Цель данной работы - оценить степень распространенности гиперэстрогении, андрогенного дефицита и комбинации недостаточности тестостерона с гиперэстрогенией по данным ретроспективного анализа, а также изучить влияние величины массы тела и возраста мужчин на уровень эстрадиола и тестостерона.

Материал и методы

Для решения поставленной задачи ретроспективно изучили 351 историю болезни пациентов с ожирением, избыточной и нормальной массой тела.

Критерии исключения: возраст до 18 лет, дефицит массы тела, повышенный или пониженный уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов; наличие тестостеронзаместительной терапии (14 человек), гиперпролактинемии (пролактин >475 мМЕ/л) (11 человек); уровень тиреотропного гормона, превышающий 4 мкМЕ/мл (25 человек).

Таким образом, в исследование включили истории болезни 301 пациента, из которых выбирали следующие данные: возраст, рост, масса тела, окружность талии, окружность бедер, систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений. Кроме того, изучали результаты анализа крови: общий тестостерон, эстрадиол, тиреотропный, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, глобулин, связывающий половые гормоны, пролактин.

Ввиду того что анализ информации проводили ретроспективно, не у каждого из 301 пациента, истории болезни которых были рассмотрены, присутствовали все вышеперечисленные данные, реальное количество в каждом сравнении будет указано по ходу изложения полученных результатов.

Статистическую обработку информации выполняли с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0. Для каждой характеристики и критерия были определены следующие статистические параметры.

1. Среднее - математическое ожидание, рассчитываемое как среднее арифметическое.

2. Стандартное отклонение - показатель рассеивания случайной величины относительно ее математического ожидания.

3. Стандартная ошибка - теоретическое стандартное отклонение всех средних выборки размера N, извлекаемое из совокупности.

Для проверки распределения на нормальность использовался одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. Для проверки гипотезы о равенстве средних значений исследуемых показателей в нескольких группах применялся дисперсионный анализ (ANOVA). За уровень статистической значимости было принято р<0,05.

Всех пациентов разделили на 5 групп по степени ожирения согласно шкале Всемирной организации здравоохранения в соответствии с индексом массы тела (ИМТ): нормальная масса тела, ИМТ 18,5-24,99 кг/м² (n=38); избыточная масса тела, ИМТ 25-29,99 кг/м² (n=118); ожирение I степени, ИМТ 30-34,99 кг/м² (n=79); ожирение II степени, ИМТ 35-39,99 кг/м² (n=39); ожирение III степени, ИМТ ≥40 кг/м² (n=27). Пациентов с нормальным ИМТ (n=38) включили в контрольную группу, так как они обращались в клинику с жалобами, причиной которых, предположительно, стало нарушение баланса половых гормонов, так как при лабораторном исследовании определили повышенные уровни тестостерона и эстрадиола в крови.

Повышенным уровнем эстрадиола в крови (гиперэстрогенией) считали значения >41,2 пг/мл. Однако в мировом масштабе в аспекте референсных значений эстрадиола в крови у мужчин консенсуса пока не достигли. Одним из авторитетных медицинских учреждений, американской клиникой Mayo Clinic Laboratories, рекомендован допустимый уровень эстрадиола в крови у мужчин от 10 до 40 пг/мл [18]. На эти же референсные значения ссылаются и другие западные авторы, преимущественно американские [19]. В странах Азии и Индии ученые ориентированы на другие референсные значения - 11,6-41,2 пг/мл [15]. В нашей стране, так же как и во всем мире, нет единого диапазона, и в различных лабораториях можно встретить существенно отличающиеся значения. Наиболее распространенное значение в референсных диапазонах для эстрадиола у мужчин в нашей стране - >47 пг/мл (или 173 пмоль/л).

В настоящем исследовании были проведены расчеты по двум вариантам пороговых значений: в 1-м варианте использован показатель >41,2 пг/мл [16], а во 2-м варианте - >47 пг/мл (как принято в российской лабораторной практике).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-антропометрические данные пациентов, вошедших в анализ исследования

Примечание Здесь и в табл. 2, 3: значения указаны согласно следующему формату - среднее ± стандартная ошибка (среднеквадратическое отклонение).

Результаты

Эстрадиол

По результатам анализа историй болезни 301 человека было выявлено, что уровень эстрадиола как результат измерения отсутствовал у 5 пациентов. Средний уровень содержания эстрадиола в крови остальных 296 пациентов составил 36,7±1,07 (18,5) пг/мл. При пороговом значении >41,2 пг/мл определили избыточное содержание эстрадиола в крови 107 человек, что составило 36,14% всей выборки. При пороговом значении 47 пг/мл определили избыточное содержание эстрадиола в крови 64 человек, т.е. у 21,62% всей выборки.

Из табл. 2 видно, что минимальное количество пациентов с гиперэстрогенией было в группе с нормальной массой тела и составило 27, или 16,2%, в зависимости от пороговых значений (>41,2 или 47 пг/мл) соответственно, а максимальное количество пациентов с гиперэстрогенией было в группе с максимальной степенью ожирения, т.е. в 3-й группе и составило 63, или 45%, в зависимости от пороговых значений соответственно.

Таблица 2. Уровень эстрадиола в крови пациентов в зависимости от степени ожирения

Уровень содержания эстрадиола в крови достоверно отличался между группами, разделенными по степени ожирения (p<0,05).

Корреляция между ИМТ и уровнем содержания эстрадиола в крови обследованных как во всей выборке, так и в каждой группе по степени ожирения не выявлена.

Тестостерон

Данные по тестостерону имелись в историях болезни всех обследованных (301 пациента). Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, дефицитом считают уровень тестостерона <12,1 нмоль/л при наличии 3 симптомов, характерных для дефицита тестостерона. Средний уровень тестостерона в крови обследуемых составил 11,92±0,25 (4,4) нмоль/л, таким образом, обнаружен дефицит гормона у 173 человек, т.е. у 57,5% всей выборки. Важно отметить, что средний уровень тестостерона последовательно уменьшается с ростом индекса массы тела. Разница между исследуемыми группами была статистически достоверна (р<0,01). При этом дефицит тестостерона и гиперэстрогению одновременно зарегистрировали у 57 человек, т.е. в 19,3% случаев.

В табл. 3 приведены данные распределения количества пациентов с дефицитом тестостерона по группам в зависимости от ИМТ. Продемонстрировано, что с увеличением степени ожирения увеличивается количество пациентов с дефицитом тестостерона (см. рисунок, А).

Таблица 3. Уровень тестостерона в крови пациентов в зависимости от степени ожирения

Дефицит тестостерона в зависимости от степени ожирения (А) и уровень тестостерона в разных возрастных группах (Б)

Уровень тестостерона достоверно отличался в группах, разделенных по степени ожирения (p<0,01).

Далее уровень тестостерона был рассмотрен в 3 возрастных группах: 18-35 лет (1-я группа), 36-50 лет (2-я группа) и старше 50 лет (3-я группа). В 1-й группе средний уровень тестостерона составил 13 нмоль/л, во 2-й группе - 11,9 нмоль/л и в 3-й группе - 11 нмоль/л. (см. рисунок, Б).

Взаимосвязь дефицита тестостерона и избытка эстрадиола

Было оценено количество пациентов с сочетанием дефицита тестостерона и гиперэстрогенией (эстрадиол >41,2 пг/мл). Результаты приведены в табл. 4: чем выше степень ожирения, тем у большего количества пациентов одновременно присутствуют дефицит тестостерона и гиперэстрогения. Различия между обследованными группами были статистически значимы (р<0,001). Сочетание дефицита тестостерона и избыточного эстрадиола выявлено у 57 из 296 обследованных пациентов, что составило 19,3% выборки.

Таблица 4. Распределение пациентов с дефицитом тестостерона и гиперэстрогенией в зависимости от степени ожирения

В табл. 5 пациенты с гиперэстрогенией и дефицитом тестостерона распределены по возрастному критерию.

Таблица 5. Распределение пациентов с дефицитом тестостерона и гиперэстрогенией в зависимости от возраста

Количество пациентов с одномоментным присутствием гиперэстрогении и дефицита тестостерона прогрессивно уменьшается от группы молодых мужчин к группе пожилых - с 24,4 до 13,9% соответственно.

Обсуждение

В последние годы проблема гиперэстрогении у мужчин вызывает интерес научного сообщества в связи с появившимися публикациями [10, 15] о негативном влиянии этого состояния на прогноз. Однако публикуемые результаты разрознены и противоречивы [17], отсутствуют единообразные пороговые диапазоны, что затрудняет сравнительный анализ данных. В некоторых исследованиях было показано, что ожирение у мужчин может характеризоваться низким уровнем циркулирующих андрогенов, но повышенным уровнем циркулирующего эстрона и 17β-эстрадиола [20, 21]. Значение уровня этих стероидов в регуляции массы тела у мужчин косвенно подтверждают данные о том, что уровни тестостерона и гонадотропина в сыворотке повышаются, тогда как уровни эстрадиола значительно снижаются после потери массы тела, вызванной бариатрической хирургией или изменением пищевого поведения [22-25]. Полученные нами данные о распространенности гиперэстрогении у мужчин в количестве 36,14, или 21,62% (в зависимости от пороговых значений), близки к показателям, приведенным в европейских рекомендациях по андрологии в 2019 г. [7], при условии использования в данном исследовании самых мягких критериев. Это обстоятельство еще раз подтверждает высокую актуальность проблемы гиперэстрогении у мужчин с избыточной массой тела и/или ожирением - от 22 до 36% мужчин с нарушенным составом тела за счет избыточно развитой жировой ткани, имеет повышенный уровень эстрадиола, что существенно повышает риск развития метаболического синдрома и коморбидных ожирению состояний, включая сердечно-сосудистые, онкологические заболевания и дальнейшую прогрессию ожирения. В настоящем исследовании подтверждено, что количество мужчин с дефицитом тестостерона прогрессирует в соответствии с увеличением значения ИМТ и с возрастом. Кроме того, полученные данные достоверно демонстрируют увеличение количества мужчин с гиперэстрогенией по мере повышения степени выраженности ожирения. У 19,3% обследованных мужчин выявлено сочетание гиперэстрогении с дефицитом тестостерона. Таким образом, возможно, у каждого 5-го мужчины нет истинного дефицита тестостерона, а имеется избыточная активность ароматазы. Это приводит к излишней конвертации тестостерона в эстрадиол, в последующем, за счет подавления гипофиза и гипоталамуса повышенными уровнями эстрадиола, - к снижению синтеза лютеинизирующего гормона, а затем уже и тестостерона. Таким образом, формируется двойной механизм снижения уровня тестостерона.

Понимание важности баланса эстрогенов для поддержания метаболического здоровья мужчин необходимо не только для оптимального лечения мужского гипогонадизма, но и для формирования подходов к профилактике и лечению ожирения.

Ограничения исследования связаны с ретроспективным характером изучения и анализа полученных данных.

Заключение

Повышенный уровень эстрадиола в крови был зарегистрирован у 21,62% обследованных при пороговом уровне в 47 пг/мл. При использовании порога в 41,2 пг/мл доля пациентов с гиперэстрогенией составила 36,14%.

Была выявлена достоверная положительная связь уровня эстрадиола с ИМТ: меньше всего пациентов с гиперэстрогенией зарегистрировано в группе с нормальной массой тела - 27, или 16,2% в зависимости от порогового значения (>41,2 или 47 пг/мл). Максимальное количество пациентов с избытком эстрогенов было в группе с III степенью ожирения и составило 63, или 45%, соответственно, в зависимости от пороговых значений.

Была выявлена достоверная отрицательная связь уровня тестостерона с ИМТ: наибольший уровень тестостерона (13,74 нмоль/л) был в группе с нормальным составом тела, а наименьший (8,65 нмоль/л) - в группе с III степенью ожирения.

Одновременное сочетание дефицита тестостерона и гиперэстрогении присутствовало у 57 из 296 человек, т.е. у 19,3% обследованных пациентов.

Рост количества пациентов с гиперэстрогенией повышается с ростом ИМТ - от 8,1% в группе с нормальным ИМТ до 55,6% в группе с III степенью ожирения, т.е. почти в 7 раз.

Встречаемость сочетания избыточного количества эстрадиола на фоне дефицита тестостерона значимо сокращается с возрастом. Подобное состояние выявлено у 24,4% молодых мужчин (18-35 лет) и только у 13,9% мужчин в возрасте старше 50 лет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шварц В. Я. Воспаление жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2009. Т 55, № 6. С. 40-45.

2. Шварц В. Я. Воспаление жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2009. Т 55, № 5. С. 43-48.

3. Шварц В. Я. Воспаление жировой ткани // Проблемы эндокринологии. 2009. Т 55, № 4. С. 44-49.

4. Cutolo M. Estrogen metabolites: increasing evidence for their role in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31, N 3. P. 419-421.

5. Castagnetta L. A., Carruba G., Granata O. M. et al. Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30, N 12. P. 2597-2605.

6. Абдулкадирова Ф. Р., Аметов А. С., Доскина Е. В. и др. Роль липотоксичности в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ожирении // Ожирение и метаболизм. 2014. Т. 11, № 2. С. 8-12. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET201428-12

7. Kanakis G. A., Nordkap L., Bang A. K. et al. EAA clinical practice guidelines-gynecomastia evaluation and management // Andrology. 2019. Vol. 7, N 6. P. 778-793. DOI: https://doi.org/10.1111/andr.12636

8. Камалов А. А., Павлова З. Ш., Гострый А. В. и др. Метаболиты эстрогенов и их патогенетическая роль при раке предстательной железы (обзор) // Технологии живых систем. 2016. Т. 3, № 1. С. 1-9.

9. Павлова З. Ш., Камалов А. А., Голодников И. И. Гиперэстрогения у мужчин - надуманная проблема или объективная реальность? Эффективны и безопасны ли ингибиторы ароматазы? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. C. 47-58. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-47-58

10. Jankowska E. A., Rozentryt P., Ponikowska B. et al. Circulating estradiol and mortality in men with systolic chronic heart failure // JAMA. 2009. Vol. 301, N 18. P. 1892-1901.

11. Тажетдинов О. Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением и избыточной массой тела : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2012.

12. Cavallini G., Beretta G., Biagiotti G. Preliminary study of letrozole use for improving spermatogenesis in non-obstructive azoospermia patients with normal serum FSH // Asian J. Androl. 2011. Vol. 13, N 6. P. 895-897. DOI: https://doi.org/10.1038/aja.2011.44

13. Shoshany O., Abhyankar N., Mufarreh N. et al. Outcomes of an-astrozole in oligozoospermic hypoandrogenic subfertile men // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 3. P. 589-594. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.11.021

14. Saylam B., Efesoy O., Cayan S. The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index, serum hormones, and sperm parameters in infertile men // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95, N 2. P. 809-811. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.09.021

15. Basu A., Seth S., Arora K. et al. Evaluating estradiol levels in male patients with colorectal carcinoma // J. Clin. Diagn. Res. 2015. Vol. 9, N 1. P. BS 08-BS 10.

16. Montgomery R. B., Mostaghel E. A., Vessella R. et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth // Cancer Res. 2008. Vol. 68, N 11. P. 4447-4454.

17. Rubinow K. B. Estrogens and body weight regulation in men // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. Vol. 1043. P. 285-313.

18. Estradiol, serum. Mayo Clinic Laboratories. URL: https://www.mayo-cliniclabs.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/81816

19. Chadid S., Barber J. R., Rohrmann S. et al. Age-specific serum total and free estradiol concentrations in healthy men in US nationally representative samples // J. Endocr. Soc. 2019. Vol. 3, N 10. P. 1825-1836.

20. Schneider G., Kirschner M., Berkowitz R. et al. Increased estrogen production in obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. Vol. 48. P. 633-638.

21. MacDonald A., Herbison G., Showell M. et al. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16, N 3. P. 293-311.

22. Armamento-Villareal R., Aguirre L., Qualls C. et al. Effect of lifestyle intervention on the hormonal profile of frail, obese older men // J. Nutr. Health Aging. 2016. Vol. 20, N 3. P. 334-340.

23. Corona G., Rastrelli G., Monami M. et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Endocrinol. 2013. Vol. 168, N 6. P. 829-843.

24. Mihalca R., Fica S. The impact of obesity on the male reproductive axis // J. Med. Life. 2014. Vol. 7, N 2. P. 296-300.

25. Pellitero S., Olaizola I., Alastrue A. et al. Hypogonadotropic hypogonadism in morbidly obese males is reversed after bariatric surgery // Obes. Surg. 2012. Vol. 22, N 12. P. 1835-1842.