Современные классификации гипофизарных нейроэндокринных опухолей

Резюме

Обзор посвящен обсуждению новых тенденций в идентификации опухолей гипофиза и оценке перспективности современных морфофункциональных и прогностических классификаций, обеспечивающих реализацию персонализированного подхода к лечению больных. Представлена информация о классификации Всемирной организации здравоохранения (2017), а также о последующих модификациях, посвященных опухолям гипофиза [согласно новой редакции - гипофизарным нейроэндокринным опухолям (Pituitary neuroendocrine tumors, PitNET)]. Принципиальное отличие новой версии - стратификация опухолей гипофиза в соответствии с принадлежностью к определенной аденогипофизарной клеточной линии с последующим определением гистологических вариантов согласно гормональному контенту и наличию специфических гистологических и иммуногистохимических признаков.

В работе представлены исторические аспекты поэтапного совершенствования классификации аденом гипофиза, а также роль факторов транскрипции в поступательной видовой дифференцировке клеток аденогипофиза. Описаны подробные характеристики различных морфологических вариантов функциональных и нефункциональных опухолей гипофиза, а также выделены специфические биологические маркеры, облегчающие проведение диагностического поиска. Указан перечень аденом гипофиза, отличающихся повышенным риском рецидивирования и негативным клиническим прогнозом. Предложенные для обсуждения прогностическая классификация и стандартизированный диагностический протокол могут оказать реальную помощь клиницистам в адекватной послеоперационной курации потенциально агрессивных нейроэндокринных опухолей гипофиза и обеспечить сопоставимые сравнительные исследования по прогнозу заболевания и эффективности вторичной терапии.

Ключевые слова:аденома гипофиза, факторы транскрипции, классификация гипофизарных нейроэндокринных опухолей, агрессивные опухоли

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Пронин В.С., Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Пронин Е.В. Современные классификации гипофизарных нейроэндокринных опухолей // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 48-64. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-48-64

Классификации опухолей гипофиза представляют собой динамично меняющуюся область совокупных знаний, отражающую новые достижения в клеточной биологии и более глубокое понимание патогенетических механизмов туморогенеза.

В последние годы нейроэндокринологи стали свидетелями эволюционных изменений, произошедших в патогистологической идентификации опухолей, происходящих из аденогипофизарных клеток. Они стали возможны благодаря совершенствованию представлений относительно генетической природы неопластических образований и появлению новых методов цитологического анализа опухолевой ткани, позволивших придать гистологическому диагнозу прогностическую направленность. В обзоре обсуждаются особенности и преимущества новой редакции классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2017), а также более современных модификаций, посвященных морфофункциональным и прогностическим характеристикам нейроэндокринных опухолей гипофиза.

Как известно, селлярные, супра- и параселлярные структуры - распространенное место возникновения широкого спектра опухолей, некоторые из них представляют определенную сложность для диагностики из-за редкой встречаемости и морфологических особенностей. В табл. 1 обозначены все возможные варианты опухолей селлярной области, между которыми следует проводить дифференциальную диагностику [1, 2].

Таблица 1. Классификация опухолей селлярной области

В отличие от прежних представлений, гипофизарная аденома встречается часто и занимает 3-е место после менингиомы и глиомы, составляя 10-16,7% (а по данным аутопсии, 14-27%) всех интракраниальных неоплазм. Согласно эпидемиологическим данным, распространенность аденом гипофиза составляет 80-100 случаев на 100 тыс. жителей, заболеваемость 4,0-8,2 новых случая на 100 тыс. жителей [3-6].

Были выявлены возрастные и гендерные особенности. Пиковый возраст пациентов, которым установлен диагноз, составляет 30-60 лет. У мужчин заболеваемость и распространенность аденом гипофиза намного ниже, чем у женщин, составляя 2 против 6 случаев и 46 против 105 случаев на 100 тыс. жителей соответственно. У мужчин чаще образуются гонадотрофные и ноль-клеточные опухоли, тогда как у женщин - соматотрофные, лактотрофные, кортикотрофные и плюригормональные опухоли. Поскольку аденомы гипофиза формируются в секреторных аденогипофизарных клетках, их симптомокомплекс, как правило, опосредован специфической гормональной активностью. С возрастом по мере снижения пролиферативной активности клеток доля агрессивных гипофизарных аденом снижается, тогда как процент нефункционирующих аденом постепенно увеличивается [5, 7].

В настоящее время общепризнано, что аденомы гипофиза - сложные и гетерогенные образования, различающиеся по клиническим проявлениям, скорости роста и степени инвазивного развития. Большинство аденом по своей природе неинвазивно и относительно доброкачественно. Они либо остаются внутри турецкого седла, либо проявляют медленный экспансивный рост с компрессией окружающих тканей. Диапазон клинических проявлений колеблется от незначимых симптомов до тяжелой метаболической дисфункции. Что касается функционирующих аденом, то приблизительно 40% из них секретируют пролактин (ПРЛ), -20% - гормон роста (ГР), ~10% - адренокортикотропный гормон (АКТГ), -10-15% - гонадотропины [лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)] и <1% продуцируют тиреотропный гормон (ТТГ). Около 5% аденом не обладают гормональной активностью и иммуногистохимически негативны (ноль-клеточные аденомы). У 21% больных диагностируют признаки парциальной или тотальной гипофизарной недостаточности [6, 8].

Несмотря на активное изучение туморогенеза, патогенетические механизмы, способствующие образованию и прогрессированию опухолей гипофиза, до сих пор окончательно не установлены. Известно, что аденомы гипофиза образуются вследствие многоступенчатых и мультикаузальных процессов, в которых задействованы наследственная предрасположенность, специфические соматические мутации и эндокринные факторы. Большинство аденом носит спорадический характер и только незначительная их часть будет проявлением врожденных генетических нарушений [1, 3].

Морфологическими характеристиками опухоли гипофиза являются ее размеры и степень инвазии. Опухоли больших размеров, как правило, имеют инвазивный характер и проявляются признаками интраселлярной и интракраниальной компрессии. Масс-эффект характеризуется гипопитуитаризмом, головной болью, головокружением и зрительными нарушениями. Доля инвазивных опухолей гипофиза всех типов варьирует от 30 до 65% в зависимости от выбранных когорт, периода исследования и диагностических критериев. Средняя доля присутствия инвазивных опухолей составляет 45%. Как показали клинические данные, опухоли гипофиза могут поражать 1 или оба кавернозных синуса и/или костную структуру и слизистые оболочки. Истинно злокачественные опухоли гипофиза (карциномы) встречаются в 0,2% случаев, отличаются предельно ускоренным ростом и наличием цереброспинальных или системных метастазов. Так называемые атипичные аденомы занимают нишу между доброкачественными аденомами и карциномами гипофиза и демонстрируют отчетливое клиническое поведение с повышенной клеточной пролиферацией, выраженной инвазией близлежащих анатомических структур, тенденцией резистентности к традиционному лечению и раннему послеоперационному рецидивированию. По данным Германского регистра опухолей гипофиза, признаки "атипичной аденомы" зарегистрированы в 2,7% случаев, большинство из них (69%) были клинически функциональными [3, 9, 10].

Маркеры биологического поведения опухолей аденогипофиза

Помимо функциональной направленности, ведущей характеристикой аденомы гипофиза считают выраженность пролиферативной активности, которую оценивают по величине митотического индекса, выраженности экспрессии Ki-67 и содержанию белка р53. Митотический индекс отражает количество митозов, подсчитанных в 10 полях высокой мощности (High Power Field, HPF) при увеличении в 400 раз. Значение митотического индекса >2/10 HPF характерно для высокопролиферативных опухолей, включая гипофизарную карциному.

Индекс Ki-67 используют в аналитической диагностике опухолей гипофиза с 1996 г., и в настоящее время он служит ведущим маркером продолженного пролиферативного роста. Ki-67 - это негистоновый ядерный и ядрышковый белок, связывающий дезоксирибонуклеиновую кислоту, кодируемый геном MKI-67 на хромосоме 10q26. Этот белок высококонсервативен у позвоночных и экспрессируется в фазах G1, S и G2 клеточного цикла, но не в покоящихся клетках. Экспрессию Ki-67 оценивают с помощью иммуногистохимического анализа (ИГА) на парафиновом срезе и выражают в процентах положительных клеток от общего числа опухолевых клеток (индекс маркировки). Были предложены различные срезы, варьирующие от 1,3 до 10%, которые иногда были адаптированы к конкретному подтипу опухоли. Как правило, значение индекса Ki-67 выше в функционирующих опухолях по сравнению с нефункционирующими образованиями. Полагают, что индекс маркировки >3% имеет прогностическое значение [11, 12].

Также обсуждается прогностическая роль экспрессии белка р53, хотя метод его количественной оценки пока не получил широкого распространения. Белок р53 экспрессируется во всех клетках организма и состоит из 393 аминокислотных остатков и 5 доменов. Он представляет собой транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл, выполняя важную роль супрессора развития злокачественных опухолей, а его ген TP53, расположенный на 17-й хромосоме, называют антионкогеном. Мутации гена-супрессора опухоли TP53 обнаруживают в клетках ~50% раковых опухолей.

Латентный (неактивный) белок р53 содержится в цитоплазме, активный белок р53 локализуется в клеточном ядре. В нормальных клетках белок р53 определяют в незначительных количествах и он не выявляется посредством ИГА, в то время как мутантные формы стабильны и имеют более продолжительный период полужизни. Они накапливаются в ядрах и определяются при ИГА. Иммунореактивность p53 коррелирует с опухолевой инвазивностью, ее выявляют в 15% инвазивных аденом и во всех гипофизарных карциномах. Проведенные исследования указывают на диагностическую значимость положительного окрашивания клеток на белок р53 при показателе >10 сильно меченых ядер [13].

Следует отметить, что для постановки патоморфологического диагноза требуется комплексная оценка пролиферативной активности опухолевой ткани. Определение величины только индекса Ki-67 явно недостаточно для прогнозирования опухолевого поведения. Согласно суммарной шкале, опухоль считают пролиферативной, если присутствуют по крайней мере 2 из 3 маркеров (Ki-67 ≥3%, выраженность митотического индекса >2/10HPF и высокое присутствие белка р53) [14, 15].

Классификации аденом гипофиза. История вопроса

В 1887 г. немецкий патофизиолог Оскар Минковский доказал, что в основе болезни Мари (акромегалии) лежит гиперфункция гипофиза, а выявляемая при аутопсии опухоль гипофиза стала непосредственной причиной заболевания. Это открытие привлекло внимание клиницистов и морфологов к изучению физиологии и патологии гипофиза. Первая классификация аденом гипофиза была создана в начале XX в., она построена на особенностях восприятия опухолевыми клетками специфических гистологических красителей [гематоксилина и эозина, (H&E)], предложенных немецким патологом Карлом Бенде. В 1892 г. Шонеман исходя из тинкториальных характеристик цитоплазмы клеток после окрашивания предложил разделить опухоли гипофиза на хромофобные, хромофильные (ацидофильные, базофильные) и смешанные типы аденом. Наиболее часто выявляли хромофобные аденомы, доля которых составила 75-80% [14, 16] (рис. 1).

Рис. 1. Тинкториальная картина ацидофильных, базофильных и хромофобных опухолей гипофиза [16]

Данная классификация, несмотря на длительное существование, имела лишь отдаленное практическое значение, поскольку в силу отсутствия технологических возможностей не учитывала гормональную активность и патоморфологическое строение аденоматозных клеток. Постепенно по мере развития сравнительных исследований и появления методов гормонального анализа было установлено, что ацидофильные (эозинофильные) опухоли способны секретировать ГР или ПРЛ, базофильные - АКТГ, тогда как наиболее часто обнаруживаемые хромофобные аденомы были (как ранее считалось) полностью лишены гормональной активности. Наиболее известной научной работой того периода была монография Г. Кушинга "Базофильные аденомы гипофиза и их клинические проявления" (1932) [14, 17].

Тинкториальная классификация аденом гипофиза с различными дополнениями просуществовала практически до 1980-х гг. Дальнейшее совершенствование документа было связано с деятельностью Международного клуба патологии гипофиза, который был создан в 1981 г. и объединял группу экспертов (патологов, эндокринологов, нейрохирургов), регулярно встречавшихся для освещения проблем патологии гипофиза. В ходе обсуждений было высказано мнение, что аденомы гипофиза морфологически и биологически разнообразны, а такие обозначения, как ацидофильные, базофильные и хромофобные, помимо их описательной ценности, не имеют морфологического, эндокринологического или практического значения. Было доказано, что не все ацидофильные опухоли продуцируют ГР и не все ГР-продуцирующие опухоли состоят из ацидофильных клеток. Некоторые базофильные опухоли не проявляются клинически болезнью Кушинга и, напротив, больше половины хромофобных опухолей гормонально активны, секретируя в различных вариациях ГР, ПРЛ, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ [1, 8].

Поступательное совершенствование классификации происходило параллельно с появлением новых знаний относительно цитопатологии гипофиза и выявлением патогенетических связей между структурными особенностями аденом гипофиза, их секреторной активностью и клиническим поведением. Развитие методов электронной микроскопии и ИГА способствовало созданию в 2000 г. нового варианта классификации ВОЗ, основанного на выявлении клинического фенотипа аденомы гипофиза (особенностей гормональной экспрессии) и характерных клеточных органелл (выраженности цитозольных грануляций и митохондриальных комплексов). В частности, благодаря электронной микроскопии часть функционально активных аденом были подразделены на густо и редко гранулированные подтипы в зависимости от выраженности секреторных гранул. Также выделены следующие морфофункциональные подтипы: лактотрофная аденома (пролактинома), соматотрофная аденома с разделением на редко и густогранулированные ультраструктурные подтипы, гонадотрофная аденома с гиперсекрецией (или нормальным уровнем) ФСГ/ЛГ, ноль-клеточная (иммунонегативная) аденома и тиреотрофная аденома [17].

Классификации ВОЗ 2004 г. основана на комбинации гистологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических и клинических данных. Аденомы гипофиза были стратифицированы путем комбинации 2 главных гистопатологических признаков: наличия в опухолевых клетках гормональной активности (с использованием иммуногистохимического окрашивания) и определения ультраструктурных биологических маркеров. Все опухоли аденогипофиза были подразделены на 3 категории (типичная аденома, атипичная аденома и гипофизарная карцинома). Типичные гормонально активные аденомы разделили на несколько подтипов: АКТГ-, ГР-, ПРЛ-, ТТГ- и ЛГ/ФСГ-секретирующие аденомы. Отдельно выделили ноль-клеточную аденому, лишенную гормональной активности. "Атипичная" аденома характеризовалась высоким пролиферативным индексом Ki-67 (>3%) и повышенной иммунореактивностью митотического белка р53. Гипофизарную карциному отличал ускоренный клеточный рост (индекс Ki-67 >10%) и наличие цереброспинальных и/или системных метастазов [19] (табл. 2).

Таблица 2. Классификация типичных аденом гипофиза (Всемирная организация здравоохранения, 2004 г.) [18]

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Классификация опухолей гипофиза (Всемирная организация здравоохранения, 2017 г.)

В 2017 г. Международное агентство по исследованию рака опубликовало 4-ю редакцию классификации ВОЗ по эндокринным опухолям в качестве дополнения к классификации 2004 г. по разделу "Патология эндокринных органов и генетическое типирование опухолей человека". Новое издание классификации гипофизарных нейроэндокринных опухолей (или гипофизарных аденом) отражает последние достижения в этой области за последние 13 лет и принципиально отличается тем, что аденогипофизарные опухоли и их гистологическое строение изначально реклассифицируются на клеточные линии в соответствии со специфическими факторами транскрипции (ФТ), гормональной секрецией и стандартным протоколом ИГА. Таким образом, дополнительно к гормональному контенту предлагается учитывать особенности экспрессии ФТ, регулирующих специфическую секреторную деятельность, а также возможность туморогенеза. При этом главным вспомогательным инструментом для постановки диагноза становится иммуногистохимический метод поливалентной диагностики с небольшим добавлением элементов ультраструктурного анализа опухолей [7, 20].

Роль факторов транскрипции в развитии клеток аденогипофиза

Известно, что дифференцировка нормальных клеток гипофиза в процессе эмбрионального и постнатального развития зависит от постоянного влияния ФТ, обеспечивающих различные направления типовой и видовой дифференцировки гормон-продуцирующих клеток аденогипофиза из общего источника - стволовых клеток кармана Ратке. Однако методология их практического определения в опухолевых клетках с помощью ИГА стала использоваться совсем недавно. Благодаря этому диагностическому методу представилась возможность проведения патогистологической идентификации аденом гипофиза со слабой гормональной экспрессией или при ее отсутствии [21, 22].

Развитие передней доли гипофиза обусловлено последовательной активацией, а затем поступательным ингибированием множественных разнонаправленных ФТ. Этот процесс инициируется на ранних стадиях эмбриологического развития (примерно на 6-й день эмбрионального возраста). Первоначально экспрессируется ФТ, известный как Hesx1, который инициирует образование кармана Ратке. Затем постепенно повышается до физиологических величин уровень другого ФТ, известного как SOX3, благодаря которому завершается формирование кармана Ратке. Выявлено, что врожденный дефицит экспрессии обозначенных ФТ приводит к порокам развития центральной нервной системы. Одним из известных патологических фенотипов считается септооптическая дисплазия, проявляющаяся гипоплазией зрительного нерва, гипофиза и аномалией средней линии мозга (отсутствие мозолистого тела и прозрачной перегородки). Распространенность септооптической дисплазии составляет 1 случай на 10 000 живорождений [5, 23, 24].

Следующий шаг дифференцировки - инвагинация кармана Ратке. Этот процесс запускают 2 ключевые сигнальные молекулы BMP4 и NKX2, которые, будучи активированы, заставляют карман Ратке сворачиваться и формировать основную структуру гипофиза. Одновременно клетки - предшественники гипофиза мигрируют в образовавшийся карман. Затем их активируют ФТ Lhx 3 и Lhx 4, которые принимают участие в дифференцировке и пролиферации клеток гипофиза. Данные ФТ функционируют синергически с Pitx 1 и 2, позволяя установить вентральнодорсальный клеточный градиент BMP2 и FGF8. Формирование градиента считают критическим шагом, поскольку именно его наличие определяет, какие ФТ специфического типа клеток будут в дальнейшем активированы и в каком направлении будут дифференцироваться клетки-предшественники.

Например, вентральные клетки-предшественники более подвержены воздействию BMP2, что подразумевает активацию в них транскрипционного фактора GATA2 (гуанин-аденин-тимин-аденин-связывающий белок 2), обеспечивающего дифференцировку стволовых клеток в направлении гонадотрофных клеток. ФТ PIT-1 - один из ведущих транскрипционных факторов, принимающий непосредственное участие в дифференцировке тиро-, лакто- и соматотрофов гипофиза. Мутации PIT-1 способствуют развитию гипофизарной недостаточности, которая клинически проявляется гипофизарным нанизмом и гипотиреозом [21, 25, 26].

Иногда для клеточной специализации требуется комбинация ФТ. Для развития лакто- и соматотрофов, происходящих из одной и той же клетки-предшественницы, требуется активация PIT-1. Однако последующее подключение вторичных транскрипционных факторов определяет окончательный видовой портрет клетки. Например, дифференцировка соматотрофов дополнительно стимулирует наличие небольшого белка Zac 15. Для дифференцировки тиротрофной клетки необходима активация как PIT-1, так и GATA2 [27].

Наконец, большинство дорсальных клеток, обладающих более высокими уровнями сигнализации FGF8, имеют высокую экспрессию взаимодействущих между собой ФТ (PITX1, TPIT, NeuroD 1 и LIF), способных активировать промотор проопиомеланокортина (POMC) и обеспечить созревание кортикотрофных клеток [5, 25]. В табл. 3 представлены основные клеточные линии аденогипофиза и ведущие ФТ [1].

Таблица 3. Аденогипофизарные клеточные линии

Примечание. Здесь и в табл. 4: PIT-1 - специфический для гипофиза фактор транскрипции 1, член семейства транскрипционных факторов POU; ERα - эстрогеновый рецептор α; GATA2 - фактор транскрипции семейства цинковых пальцев; T-PIT - член семейства T-box TBX19; SF-1 - стероидогенный фактор.

В новом варианте классификации ВОЗ 2017 г. предлагается использовать экспрессию ФТ для классификации опухолей аденогипофизарных клеток с выделением 3 типовых клеточных линий: ацидофильной, гонадотрофной и кортикотрофной. Как уже отмечалось, к PIT-1-зависимому семейству принадлежат лактотрофы, соматотрофы и тиреотрофы. Также PIT-1 функционально связан с ERa и GATA2, необходимыми для дальнейшей дифференцировки лактотрофов и тиреотрофов. ФТ T-PIT обеспечивает транскрипцию проопиомеланокортиновой линии в дифференцированные кортикотрофы, а также отвечает за нейрогенную дифференцировку с помощью фактора NeuroD 1. Стероидогенный фактор (SF-1) через GATA2 регулирует дифференцировку гонадотрофов [1, 23-25] (рис. 2).

Рис. 2. Схема видовой дифференцировки клеток аденогипофиза. Овалом выделено PIT-зависимое семейство

В соответствии с главными клеточными линиями выделяют соматотрофные аденомы, пролактотрофные, тиротрофные, кортикотрофные, гонадотрофные, ноль-клеточные аденомы и аденомы еще не установленной клеточной линии. Морфологические варианты этих аденом определяют в соответствии со специфическими гистологическими и иммуногистохимическими маркерами. Например, определение низкомолекулярного цитокератина (НЦК) считают значимым для идентификации фиброзных тел в редко гранулированных соматотрофных аденомах и ацидофильных аденомах из стволовых клеток. Также НЦК в большом количестве выявляют в кортикотрофных клетках и гиалиноизмененных клетках Crooke. Таким образом, комбинация морфологических и иммуногистохимических маркеров представляет на сегодняшний день минимально необходимый в клинической практике диагностический набор ультраструктурного анализа для идентификации опухоли и обоснования диагноза. Дополнительное типирование с применением данных электронной микроскопии было исключено из рекомендаций, поскольку данную методику редко используют в рутинной практике [20, 27, 28].

Следует отметить, что определение ФТ с помощью ИГА значительно расширяет диагностические возможности, но не исключает необходимости определения особенностей гормональной экспрессии, имеющей решающее значение для суждения о секреторной активности опухоли. Поскольку ФТ выявляют в опухолях с рассеянными иммунопозитивными клетками (≤5%) (особенно в молчащих кортикотрофных, соматотрофных и плюригормональных, а также в иммунонегативных опухолях), диагностика, основанная исключительно на их определении, вводит в заблуждение [1, 23].

Дополнительное определение цитокератинов помогает отдифференцировать различные морфологические варианты чистых соматотрофных аденом (густо гранулированных аденом от редко гранулированных аденом). Прояснение этого вопроса позволяет клиницистам не только получить достоверный патогистологический диагноз, но и назначить адекватное лечебное пособие с учетом наиболее вероятного опухолевого поведения и чувствительности к фармакотерапии. Доказано, что редко гранулированные соматотрофные аденомы более инвазивны, чем другие варианты соматотрофных аденом, и потому имеют наихудший лечебный прогноз. Они отличаются низкой чувствительностью к аналогам соматостатина вследствие отсутствия или снижения экспрессии соматостатиновых рецепторов на клеточной мембране [14, 23, 28] (табл. 4).

Таблица 4. Классификация аденом гипофиза (Всемирная организация здравоохранения, 2017) [1, 4]

* Наиболее часто встречающиеся подтипы.

Морфологические варианты аденогипофизарных опухолей

Соматотрофные аденомы составляют 10-15% всех гипофизарных нейроэндокринных опухолей и, согласно новой редакции, идентифицируются как "аденомы, которые экспрессируют преимущественно ГР и образованы из PIT-1 клеточной линии". Различные фенотипы соматотрофных аденом были впервые разделены методом электронной микроскопии на густо и редко гранулированные опухоли. Теперь эти клеточные подтипы можно распознать с помощью ИГА с использованием антител, направленных против НЦК. Морфологи определяют перинуклеарную экспрессию НЦК в густо гранулированных опухолях и характерные фиброзные тела в редко гранулированных опухолях. Помимо основных опухолевых подтипов, также условно выделяют переходную форму с перекрывающимися распределениями цитокератина (фиброзных тел <70%), которую классифицируют как промежуточный тип, но клинически считают сходной с густо гранулированными опухолями [29].

Соматотрофные редко гранулированные опухоли чаще выявляют у молодых пациентов. Это более крупные по размеру (86 против 58% случаев) и инвазивные (65 против 38% случаев) образования. Большинство из этих опухолей спорадические, однако приблизительно в 5% случаев выявляют клинические симптомокомплексы, обусловленные врожденными генетическими нарушениями, включая синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го и 4-го типов, комплекс Карни, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, семейную изолированную гипофизарную аденому, Х-сцепленный акрогигантизм. Как правило, опухоли у людей с наследственной предрасположенностью манифестируют в детском возрасте, клинически проявляются гигантизмом, отличаются агрессивным течением и резистентностью к лечению [5, 14, 30].

С акромегалией чаще коррелируют густо гранулированные аденомы. Маммосоматотрофные аденомы имеют раннюю манифестацию и чаще проявляются гигантизмом. Большинство соматотрофных опухолей относятся к макроаденомам. Густо гранулированные аденомы, как правило, выглядят гипоинтенсивными на Т2-взвешенных магнитно-резонансных изображениях и чувствительны к аналогам соматостатина 1-й генерации. Редко гранулированные аденомы менее чувствительны к аналогам соматостатина 1-й генерации, отличаются большими размерами, инвазивным распространением и характеризуются наличием гиперинтенсивного сигнала на Т2-изображениях.

Густо гранулированные аденомы гистологически состоят преимущественно из сильно эозинофильных клеток, проявляющих диффузную позитивность для ГР и α-субъединицы. НЦК располагается перинуклеарно. Редко гранулированные аденомы состоят из слегка эозинофильных или хромофобных клеток, которые редко или фокально позитивны к ГР и негативны к α-субъединице. НЦК определяют в форме юкстануклеарных фиброзных тел и выявляют более чем в 70% опухолевых клеток [23, 29].

Все подтипы соматотрофных аденом экспрессируют ГР, PIT-1, 2-й и 5-й подтипы соматостатиновых рецепторов. В редко гранулированных аденомах экспрессия ГР и 2-го подтипа соматостатиновых рецепторов, как правило, ниже, чем в густо гранулированных опухолях. Следует отметить, что в настоящее время есть моноклональные антитела против соматостатиновых рецепторов, позволяющие получить достоверные доказательства характера и выраженности их экспрессии на клеточной мембране, что позволяет прогнозировать чувствительность остаточной опухолевой ткани к аналогам соматостатина [31, 32].

Маммосоматотрофные аденомы состоят из единой клеточной популяции, экспрессирующей ГР и ПРЛ, а также α-субъединицу. В отличие от чистых соматотрофных опухолей, эти опухоли экспрессируют ФТ ERα. Смешанный соматотрофный-лактотрофный подтип, в котором ГР и ПРЛ экспрессируются разными клетками, классифицируется как соматотрофная аденома, состоящая из 2 клеточных популяций, позитивных для PIT-1. При этом соматотрофный компонент бицеллюлярной опухоли может состоять как из густо, так и редко гранулированных клеток. Наличие позитивности для ПРЛ и ERα и негативности по α-субъединице отличает данную аденому от маммосоматотрофной опухоли. В затруднительных случаях ультраструктурный анализ может помочь в дифференциальной диагностике между смешанной соматотрофной-лактотрофной и маммосоматотрофной аденомой. Редкий пример ГР-продуцирующей плюригормональной аденомы - густо гранулированный фенотип с вариабельной тиреотрофной и маммосоматотрофной дифференциацией. Определение экспрессии ГР будет ключевым в разграничении таких опухолей от плюригормональной PIT-1 позитивной гипофизарной аденомы (ранее известной как молчащая аденома 3-го подтипа). В последнем случае экспрессия ГР носит фокальный или неравномерный характер [33-36].

Лактотрофные аденомы составляют 30-50% всех аденом гипофиза. Согласно новой редакции, их обозначают как "аденомы, которые экспрессируют в основном ПРЛ и образуются из PIT-1 линии аденогипофизарных клеток". Гистологически эти неообразования подразделяют на 3 подтипа, включающие редко гранулированные лактотрофные аденомы, плотно гранулированные лактотрофные аденомы, а также ацидофильные аденомы из стволовых клеток. По данным O. Mete и соавт., 2 последние формы, несмотря на редкую встречаемость, отличаются агрессивным течением. Наиболее распространенный подтип - опухоль, состоящая из редко гранулированных хромофобных клеток, отличающаяся хорошей чувствительностью к агонистам дофамина. Независимо от специфического гистологического подтипа все лактотрофные опухоли экспрессируют PIT-1 и ERα. Следует отметить, что опухоли, подверженные длительной терапии агонистами дофамина, могут изменять свою морфоструктуру, которую в ряде случаев ошибочно интерпретируют как гипофизит или гематолимфоидные опухоли. В этом случае решающую роль играет определение в клетках экспрессии ПРЛ и ФТ (PIT-1 и ERα) [37, 38].

Ацидофильные аденомы из стволовых клеток состоят из онкоцитарных опухолевых клеток с интрацитоплазмическими вакуолями, представленными дегенеративными (дилатированными или гигантскими) митохондриями. В дополнение к экспрессии ПРЛ ацидофильные аденомы из стволовых клеток демонстрируют рассеянную экспрессию ГР, а также наличие фиброзных тел. Доказано, что лактотропные опухоли у мужчин отличаются более крупными размерами, высоким риском рецидива и злокачественности, а также резистентностью к агонистам дофамина. Более того, экспрессия ERα в аденоматозных клетках у мужчин, как правило, ниже, чем у женщин, и обратно коррелирует с агрессивным поведением. Лактотрофные опухоли, ассоциированные с генетическими нарушениями (например, с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа), возникают в раннем возрасте, отличаются агрессивным и инвазивным развитием, а также резистентны к агонистам дофамина [39, 40].

Тиреотрофные аденомы. Крайне редко встречающиеся тиреотрофные опухоли, состоящие из пучков веретенообразных клеток, нередко содержат кальцифицированную и волокнистую соединительную ткань. Как правило, они состоят из хромофобных удлиненных заостренных (или неровных) клеток, обладающих длинными цитоплазматическими отростками. В дополнение к β-субъединице ТТГ и α-субъединице глюкопротеинов тиреотрофные аденомы (подобно другим ацидофильным линиям) экспрессируют ФТ PIT-1 и GATA2. Клинически эти опухоли проявляются повышенным содержанием ТТГ и центральным гипертиреозом. Большинство образований - инвазивные макроаденомы. Окончательный диагноз устанавливают только с помощью ИГА. Первичные опухоли отличаются инвазивным поведением. При нерадикальной аденомэктомии используют аналоги соматостатина [1, 37].

В ряде случаев ТТГ-секретирующую аденому имитирует гиперплазия тиреотрофных клеток, вторично развивающаяся на фоне длительного некомпенсированного первичного гипотиреоза. При этом в хирургически удаленном материале обнаруживают гиперплазию тиреотрофов, нередко в сочетании с гиперплазией лактотрофных клеток. Выявляемая при этом сочетанная умеренно выраженная гиперпролактинемия, обусловленная стимулирующим влиянием тиролиберина или компрессией ножки гипофиза, ошибочно указывает на наличие пролактиномы. При проведении магнитно-резонансной томографии гиперплазированный гипофиз характеризуется симметричным увеличением с отсутствием локализованного участка накопления контраста. При вторичной гиперплазии на фоне адекватного лечения первичного гипотиреоза в течение 1-2 лет отмечается постепенный регресс гиперплазированных клеток с нормализацией уровня ТТГ и размеров гипофиза [37, 41].

Кортикотрофные аденомы - "аденомы, которые экспрессируют АКТГ и другие проопиомеланокортин-производные пептиды и образуются из аденогипофизарных клеток T-PIT линии". Кортикотрофная линия аденом хорошо идентифицируется посредством гистологических маркеров и иммунологических методов определения АКТГ. Кортикотрофные опухоли составляют ~15% случаев всех гипофизарных опухолей. Выделяют 3 морфологических подтипа: густо гранулированную кортикотрофную аденому (наиболее частый вариант), редко гранулированную кортикотрофную аденому и аденому из клеток Крука (Crooke). Густо гранулированные аденомы состоят из базофильных PAS-положительных клеток*, содержащих множество АКТГ-экспрессирующих секреторных гранул. Напротив, редко гранулированные опухоли состоят из слегка базофильных или хромофобных клеток, слабо позитивных для PAS и АКТГ. Аденомы из клеток Крука характеризуются экспрессией низкомолекулярного кератина в парануклеарной зоне и релокацией PAS-позитивных и АКТГ-содержащих секреторных гранул из центра к периферии, ближе к клеточной мембране.

* Periodic acid-Schiff (PAS) - метод окрашивания Шифф-йодной кислотой, используемый в гистологии и патологии для выявления гликогена в тканях.

Примерно 20% кортикотрофных опухолей лишены биохимической и клинической симптоматики синдрома Кушинга. Нефункционирующие кортикотрофные аденомы именуются как молчащие кортикотрофные аденомы, которые, в свою очередь, подразделяют на 2 типа: молчащие густо гранулированные аденомы (тип I) и молчащие редко гранулированные аденомы (тип II). Подобно клинически активным кортикотрофным аденомам молчащие аденомы экспрессируют ФТ T-PIT. Оба типа молчащих кортикотрофных аденом, а также опухоли из гиалинизированных клеток Крука характеризуются клинически агрессивным поведением. При обнаружении эти аденомы имеют большие размеры и нередко поражают кавернозный или сфеноидальный синус и окружающие костные структуры. Также они подвержены большему риску инфаркта и апоплексии [42, 43].

Гонадотрофные аденомы - аденомы, которые образуются из SF-1, GATA2 линии аденогипофизарных клеток и экспрессируют β-ЛГ, β-ФСГ и α-субъединицу. Опухоли состоят из диффузно представленных хромофобных клеток с дистальным папиллярным расположением. Папиллярные структуры характеризуются удлиненными цитоплазматическими отростками, простирающимися к сосудам, по рисунку напоминающими периваскулярное псевдорозеточное образование. Неопластические клетки экспрессируют только β-ФСГ или только β-ЛГ субъединицы. Диагноз подтверждают при обнаружении ФТ SF1, GATA 2 при ИГА, особенно в случаях выявления менее 5% ФСГ и/или ЛГ-положительных клеток.

Как правило, гонадотрофные аденомы выявляют у пациентов на шестой-седьмой декаде жизни с небольшим доминированием у мужчин. В отличие от других аденом с хорошо дифференцированной клеточной линией, большинство гонадотрофных аденом являются функционально неактивными. Основные клинические признаки проявляются масс-эффектом с компрессией окружающих структур и развитием параличей черепно-мозговых нервов, зрительных нарушений, краниалгии, гипопитуитаризма. Битемпоральная гемианопсия, вызванная супраселлярным ростом опухоли, выявляется более чем у 70% больных [1, 44].

Ноль-клеточная аденома. В классификации ВОЗ 2004 г. ноль-клеточная аденома характеризуется как гормон-иммунонегативная аденома, которая не имеет иммуногистохимических или ультраструктурных маркеров специфической дифференцировки аденогипофизарных клеток. Позднее было показано, что гормононегативность - не единственное отличие этих опухолей. Поэтому в новой редакции классификации ВОЗ 2017 г. ноль-клеточная аденома идентифицируется как "гипофизарная аденома, которая не имеет иммуногистохимических признаков типовой и специфической клеточной дифференциации в связи с отсутствием экспрессии в клетках ФТ и аденогипофизарных гормонов". Ноль-клеточные аденомы также функционально неактивны, поэтому эпидемиологически и клинически проявляют себя по аналогии с гонадотрофными аденомами. Различить эти опухоли между собой достаточно сложно при отсутствии должных биологических маркеров. Гонадотрофные аденомы имеют слабую иммунореактивность гонадотропинов, тогда как ноль-клеточные аденомы демонстрируют фокальную или слабую иммунореактивность α-субъединицы.

С подключением к диагностике ФТ появились дополнительные возможности для разграничения аденом с редкой иммунореактивностью (или гормональной иммунонегативностью) от аденом с отсутствием клеточной дифференцировки (ноль-клеточные аденомы). Как правило, ноль-клеточные опухоли представляют собой макроаденомы с неоднородной опухолевой структурой, включая множество гистопатологических гнездных и хордовых включений, а также онкотические изменения [45].

Плюригормональные аденомы. Обозначаются как опухоли, которые продуцируют более 1 тропного гормона. Эти аденомы бывают мономорфными, представляя 1 клеточный тип и продуцируя несколько гормонов, или плюриморфными, состоящими из 2 или более клеточных популяций, каждая из которых продуцирует различные гормоны. В отличие от аденом, которые продуцируют известные комбинации ГР/ПРЛ или β-ФСГ/β-ЛГ, аденомы, секретирующие более 1 гормона, согласно классификации ВОЗ 2017 г., идентифицируются как плюригормональные гипофизарные аденомы. Комбинации гормональной экспрессии демонстрируют различные линии цитодифференцировки, включая ГР/АКТГ, ПРЛ/АКТГ, β-ЛГ/АКТГ-продуцирующие аденомы. Определение специфических гипофизарных ФТ может подтвердить ведущий мономорфный фенотип и клеточную линию. Плюригормональные аденомы с необычными комбинациями различных клеточных линий исключительно редки и присутствуют в единичных публикациях [33, 37, 46].

К рекомендуемым изменениям в новой редакции классификации ВОЗ по данной категории относится введение новой единицы - плюригормональной PIT-1-позитивной аденомы, которую предлагают использовать вместо молчащей аденомы 3-го подтипа. Гистологически эта аденома представляет собой мономорфную популяцию плохо дифференцированных клеток с различным уровнем иммунореактивности по ГР, ПРЛ, β-ТТГ и α-субъединице. Как показали клинические наблюдения, эти опухоли не всегда бывают молчащими и могут проявиться клинической картинофй акромегалии, аменореи-галактореи или гипертиреоза. С внедрением ИГА ФТ стало ясно, что эти опухоли PIT-1 иммунопозитивны и, вероятно, принадлежат ацидофильной линии аденом. Своевременная диагностика этих аденом крайне важна в силу внутреннего агрессивного поведения, высокой степени инвазивности и низкой выживаемости больных при высоком риске рецидивирования.

В отличие от обычных функционально неактивных опухолей (например гонадотрофных аденом), эти опухоли манифестируют в детском возрасте и ассоциируются с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. Отличительная черта данных неоплазм - экспрессия ФТ PIT-1 и наличие в клетках сфероидальных ядер. Дифференциальный диагноз следует проводить с ацидофильной стволовой клеточной аденомой (опухолью лактотрофной дифференциации), поскольку в обоих случаях у пациентов может быть выявлена гиперпролактинемия. Ацидофильные аденомы из стволовых клеток демонстрируют онкоцитарные изменения, наличие цитоплазматических фиброзных тел и не проявляют β-ТТГ иммунореактивности [46, 47].

Двойные (множественные) аденомы не относятся к плюригормональным аденомам. Эти комбинированные аденомы состоят из 2 отличных гипофизарных аденом различных клеточных линий. Также описаны множественные синхронные опухоли (количеством более 2), хотя они встречаются крайне редко, имеют соответствующие клинические проявления, но чаще их обнаруживают при аутопсии [48].

Гормонально иммунонегативные аденомы

Новая классификация поддерживает концепцию, что гормонально иммунонегативные аденомы могут демонстрировать дифференцировку клеточных линий путем выявления экспрессии ФТ. По данным H. Nishoka и соавт., приблизительно 95% гормонально иммунонегативных аденом экспрессируют линии специфические ФТ, из которых 67% аденом проявляют гонадотрофную дифференцировку с SF-1 и/или ER-α; 27% аденом экспрессируют T-PIT, подтверждая наличие кортикотрофной линии, и 2% аденом экспрессирует PIT-1, указывая на ацидофильную дифференцировку. Показательно, что эти клеточные линии могут диагностироваться несмотря на отсутствие гормональной экспрессии или секреции. Авторы подчеркивают, что иммунонегативные опухоли необходимо диагностировать только после исключения первичных негипофизарных нейроэндокринных или метастатических селлярных опухолей [27, 49].

Молчащие аденомы. К молчащим аденомам относят опухоли, которые не представлены эндокринным гиперсекреторным синдромом. Они представляют собой клинически нефункциональные аденомы, однако сохраняющие гистологические и иммуногистохимические черты, характерные для хорошо дифференцированных линейных специфических аденом. Как отмечалось ранее, большинство гонадотрофных аденом относят к категории молчащих опухолей. Среди других аденом клеточно-специфичных линий чаще (в 20% случаев) встречаются кортикотрофные аденомы при отсутствии клинических и биохимических признаков болезни Кушинга и без повышения уровней АКТГ и кортизола. Эти опухоли именуют как молчащие кортикотрофные аденомы. Молчащие соматотрофные аденомы и молчащие лактотрофные аденомы встречаются крайне редко. По данным J. Drummond и соавт., молчащие опухоли отличаются от функционально активных более агрессивным течением с высоким риском рецидивирования. Отмечено, что клинический фенотип опухоли может значительно колебаться от тотально молчащей и клинически молчащей опухоли до "шепчущей" или гормонально активной аденомы. По данным I. Burcea и соавт., 25% аденом из группы исходно клинически молчащих опухолей в последующем стали функционально активными [50-52].

Опухоли нейрогипофиза. Дополнительно в общем списке неоплазм выделяют категорию опухолей задней доли гипофиза, которая встречается гораздо реже по сравнению с опухолями аденогипофиза, но считается необходимой составляющей при проведении дифференциально-диагностического поиска. К опухолям нейрогипофиза относятся питуицитома, гранулярная клеточная опухоль нейрогипофиза, веретенообразная клеточная онкоцитома и крайне редко встречающаяся селлярная эпендимома. Согласно 4-й редакции классификации ВОЗ, они идентифицируются как опухоли центральной нервной системы, происходящие из специализированных глиальных клеток нейрогипофиза (питуицитов).

Большинство нейрогипофизарных опухолей диагностируют у больных на четвертой-пятой декаде жизни и несколько чаще у женщин. Клиническая картина обусловлена признаками масс-эффекта. При магнитно-резонансной томографии выявляют большие, солидные опухоли с супраселлярным распространением. Они характеризуются более плотной консистенцией по сравнению с аденогипофизарными аденомами и обладают повышенной склонностью к кровотечению во время оперативного вмешательства. Особенно это свойственно веретеноклеточным онкоцитомам.

Питуицитомы относятся к прототипу опухолей, образующихся из питуицитов и представлены фибриллярными клетками с удлиненными расположенными в пучках ядрами. Гранулярные клеточные опухоли нейрогипофиза состоят из полигональных клеток с гранулярной PAS-положительной цитоплазмой и центральным ядром. Веретеноклеточные онко-цитомы состоят из переплетения веретенообразных пучков или эпителиоидных клеток с эозинофильной онкоцитической цитоплазмой, в которой в изобилии присутствуют митохондрии, определяемые с помощью ультраструктурного анализа или экспрессии митохондриальных иммуномаркеров. В 2009 г. E.B. Lee и соавт. открыли тиреоидный ФТ 1 (TTF-1), который в настоящее время используется как иммуномаркер при диагностике данного вида опухолей, проявляя сильную ядерную иммунореактивность в питуицитомах, гранулярных клеточных опухолях нейрогипофиза и веретеноклеточных онкоцитомах [7, 23, 53, 54].

Кроме того, к опухолям селлярной области относят нейрональные и паранейрональные опухоли, краниофарингиомы, мезенхимальные и стромальные, гематолимфоидные, опухоли стволовых клеток, а также вторичные опухоли. Чаще всего выявляют краниофарингиомы, представляющие собой врожденные опухоли головного мозга эпителиального строения, развивающиеся из эмбриональных клеток кармана Ратке. Выделяют 2 патоморфологических варианта краниофарингиом: адамантиномы и папиллярные краниофарингиомы, различающиеся по своим уникальным гистологическим характеристикам [1, 2].

Метастатическое поражение селлярной области происходит относительно редко и описано при раке молочной железы, легких, почек, простаты, толстого кишечника, гематологических неоплазиях. Метастазы проникают как в переднюю, так и в заднюю доли, однако нейрогипофиз поражается чаще. Рост вторичной опухоли сопровождается признаками несахарного диабета, гипопитуитаризма, цефалгии, зрительными и другими компрессионными нарушениями. Как правило, метастазы в гипофиз ассоциируются с множественным метастазированием в другие органы, что упрощает диагностику, но ухудшает лечебный прогноз [55].

Изменения в классификации гипофизарных нейроэндокринных опухолей

В классификацию ВОЗ 2004 г. было внесено определение "атипичная аденома" для выделения вариантов опухолей с неопределенным злокачественным потенциалом, которая характеризовалась повышенным митотическим и пролиферативным (Ki-67 >3%) индексами, а также наличием обширного ядерного окрашивания на иммунореактивность белка р53. Однако, как показали дальнейшие исследования, прогностическая ценность данной цитоформы оказалась слабой при сравнительном проспективном исследовании. Поэтому в новой редакции классификации ВОЗ 2017 г. это определение больше не рассматривается. Предполагается, что сам опухолевый гистотип может обладать негативной прогностической значимостью [4, 15, 56].

Аденомы высокого риска. Определение клинически агрессивных аденом варьирует у разных авторов от большой инвазивной, быстро растущей опухоли (1); опухоли с ранним рецидивом, несмотря на почти тотальную резекцию (2) до опухоли, резистентной к традиционному лечению (3). Более того, термины "агрессивный" и "инвазивный" часто используют в свободной интерпретации. В соответствии с недавно достигнутым консенсусом Европейского общества эндокринологов, агрессивная опухоль клинически определяется как "большое, рентгенологически подтвержденное инвазивное образование с необычно ускоренным ростом, или клинически значимым увеличением, или ранним рецидивом, несмотря на оптимальную стандартную терапию". Точное количество агрессивных опухолей неизвестно, но, по имеющимся оценкам, оно находится в пределах 10% в хирургических сериях. G. Raverot и соавт. предложили следующую дефиницию: "подозрение на подгруппу неметастатической инвазивной опухоли, характеризующуюся агрессивным поведением, частым рецидивированием и резистентностью к другим методам лечения, включая лучевую терапию". L. Kasuki и соавт. указали дополнительный признак агрессивной гипофизарной опухоли: опухоль, соответствующая III или VI стадии по Knosp, проявляющая инвазию в кавернозный синус и ассоциирующаяся с необычно быстрым ростом - >20% (или >2 мм) за 6 мес несмотря на оптимальное лечение [57-59].

По наблюдению J. Lelotte и соавт., при аденоме гипофиза редко регистрируют величину Ki-67, превышающую 10%. Поэтому очень высокие значения Ki-67, а также митотического индекса должны насторожить клиницистов в плане возможной злокачественной опухоли гипофиза. Описаны клинические случаи гипофизарной карциномы, при которых величина Ki-67 достигала 75% [60].

Согласно новым представлениям, редко гранулированные соматотрофные и лактотрофные опухоли у мужчин, аденомы из клеток Крука, молчащая кортикотрофная опухоль и плюригормональная PIT-1-позитивная аденома определяют как инвазивные аденомы или аденомы высокого риска. Эти гистологические типы аденом отличаются ускоренным ростом, тенденцией к рецидивированию и прогрессированию, а также резистентностью к медикаментозной и/или радиологической терапии [61, 62].

Помимо номенклатурных изменений, в 4-й редакции утверждено мнение экспертов Международного клуба патологии гипофиза и предложено использовать дефиницию "гипофизарная нейроэндокринная опухоль" (PitNET) вместо ранее применяемого термина "аденома гипофиза". Основанием для этого послужили клинические наблюдения, указывающие, что около 40% опухолей гипофиза характеризуются инвазивным поведением с прорастанием в кавернозный синус и окружающие костные структуры, что не согласуется с изначальным термином "аденома", представляющим собой исключительно доброкачественное образование. Поэтому в новой классификации опухоли гипофиза внесены в список нейроэндокринных образований, чтобы отразить биологическую агрессивность некоторых неметастатических гипофизарных аденом при отсутствии реальных морфологических критериев идентификации тех опухолей, которые впоследствии могут метастазировать [20, 63, 64].

В новой редакции сохраняется дефиниция "гипофизарные карциномы", обозначающая опухоли аденогипофизарного происхождения с регионарными или системными метастазами. Их частота крайне низка и составляет ~0,1-0,4% всех опухолей гипофиза. По данным G. Raverot и соавт., за период с 1961 по 2009 г. было выявлено всего 132 случая гипофизарной карциномы. При этом 36% гипофизарных карцином секретировали ПРЛ, 30% - АКТГ и в 23% случаев регистрировали нефункционирующие опухоли. Все карциномы гипофиза развиваются из инвазивной макроаденомы. Метастатическое распространение бывает внутриосевым, возникающим в результате диссеминации в субарахноидальном пространстве или через лимфатические либо кровеносные сосуды [58, 65].

Изменение функционального фенотипа от "молчащей" опухоли к "секретирующей" следует рассматривать как маркер агрессивности и фактор риска злокачественности. Среди иммунонегативных опухолей карциномы гипофиза составляют 7,5% по сравнению с 2% всех типов опухолей гипофиза, определяемых в хирургических когортах. Клинически агрессивные опухоли и карциномы статистически сходны по полу, возрасту пациентов в дебюте заболевания, типу опухоли, индексу Ki-67 и экспрессии р53. До настоящего времени не существует установленных гистологических критериев для диагностики карциномы гипофиза на первичных опухолях, однако потенциальную злокачественность гипофизарных опухолей можно заподозрить на основании присутствия следующих признаков: наличие опухолевой инвазии, неоангиогенез, сосудистая инвазия, патологические митозы, высокие значения Ki-67 >10% и p53 >5%, присутствие геномных альтераций [58, 65, 66].

Новое добавление в классификацию - клинико-морфологическое описание гипофизарной бластомы, которая представляет собой редко встречающуюся злокачественную неоплазму гипофиза, возникающую преимущественно у детей младше 24 мес (средний возраст дебюта 8 мес) с небольшим доминированием у девочек. Клиническая картина представлена признаками и симптомами болезни Кушинга. Опухоли состоят из эпителиальных желез с розетоподобными формациями, напоминающими незрелые клетки эпителия Ратке, экспрессирующие преимущественно АКТГ. Гипофизарная бластома - составная часть DICER 1 синдрома, или плейро-легочной бластомы (PPB) - семейной опухоли и синдрома дисплазии, вызванным гетерозиготной зародышевой мутацией в гене DICER 1 [4, 23].

Таким образом, проведенное в классификации ВОЗ 2017 г. разграничение нейроэндокринных опухолей гипофиза в соответствии с клеточными линиями, ультраструктурными особенностями и секреторной активностью предоставило возможность определения достоверного патогистологического диагноза, позволяющего сформировать адекватную стратегию дальнейшего лечения и динамического контроля. Последующие структурные модификации диагностического алгоритма были направлены на определение прогностической силы морфологических и пролиферативных признаков, влияющих на характер послеоперационного опухолевого поведения с целью недопущения негативных последствий.

5-уровневая прогностическая классификация

В 2013 г. J. Trouillas и соавт. опубликовали результаты ретроспективного многоцентрового исследования, которое включало 410 пациентов, ранее перенесших операцию по поводу опухоли гипофиза. Целью работы было исследование прогностической ценности новой клинико-патологической классификации аденом гипофиза с градациями, основанными на оценке выраженности инвазии и пролиферативной активности. Опухоли классифицировали по размеру (микро-, макро- и гигантские аденомы), секреторному типу (ПРЛ, ГР, ФСГ/ ЛГ, АКТГ и ТТГ) и выраженности инвазии, что в совокупности позволяло определить стадию опухолевого развития.

Степень инвазии опухоли в кавернозный синус определяли по результатам магнитно-резонансной томографии согласно классификации Knosp и Hardy. При этом учитывали только опухоли III и IV степени с гистологически подтвержденной инвазией в костные структуры, слизистые оболочки дыхательных путей, клиновидный синус. Пролиферативную активность оценивали по 2 из 3 маркеров, превышающих пороговые значения: Ki-67 >3%, митотический индекс >2/10 HPF и повышенное содержание белка p53. Пациенты с послеоперационной лучевой терапией были исключены из исследования. В исследуемой когорте 1а стадия диагностирована у 47,3% больных, тогда как 2b стадия была исходно выявлена у 7% больных (табл. 5).

Таблица 5. Прогностическая клинико-патологическая классификация опухолей гипофиза [67]

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Как показали результаты исследования, через 8 лет после проведенного оперативного вмешательства у 125 (30%) больных был выявлен рецидив заболевания или прогрессирующий рост резидуальной ткани. Установлено, что инвазивные и пролиферативные опухоли (2b стадии) имели худший прогноз с повышением риска прогрессии или персистенции в 12 и 25 раз соответственно по сравнению с опухолями 1a стадии. Многофакторный анализ выявил статистически значимую прогностическую ценность таких показателей, как возраст, тип опухоли и стадия опухолевого развития (р<0,001). Авторы полагают, что данная клинико-патологическая классификация гипофизарных эндокринных опухолей демонстрирует прогностическую силу в плане послеоперационной ремисии или опухолевого прогрессирования и может быть полезна для клиницистов при выборе наиболее оптимального способа вторичного лечения. При этом патологоанатома рассматривают как равноправного участника многопрофильной гипофизарной команды [67].

Аналогичные исследования для оценки валидности 5-уровневой дагностической шкалы гипофизарных нейроэндокринных опухолей (PitNETs) были предприняты G. Raverot и соавт. (2017) и S. Asioli и соавт. (2019). Под наблюдением находились 365 и 566 прооперированных пациентов соответственно, изначально пребывающих в ремиссии или в стадии медикаментозного контроля. В среднем в обеих когортах через 3,5 и 5,8 года динамического наблюдения у 42 и 11% больных соответственно наблюдался рецидив заболевания или продолженный рост резидуальной ткани. Статистический анализ подтвердил высокий риск персистирования или рецидивирования заболевания у больных с ПРЛ, АКТГ и ФСГ/ЛГ-секретирующими опухолями с высокой пролиферативной активностью (1b и 2b стадии опухолевого развития или при максимальном размере диаметра >1 см). При этом риск негативного прогноза был в 3,72 раза выше для 2b стадии, по сравнению с 1а стадией. Многофакторный анализ показал, что опухолевая инвазия, тип опухоли и степень пролиферативной активности служат независимыми предикторами эволюции заболевания. По данным G. Raverot и соавт., распространенность опухолей 2b стадии, имеющих высокий риск рецидива, оценивается от 7,4 до 8,5%. Опухоль 2b стадии характеризуется высоким риском рецидивирования и ее необходимо идентифицировать как "опухоль, с подозрением на злокачественную неоплазию".

Представленные данные подтверждают практическую ценность клинико-патологической классификации для прогнозирования послеоперационного опухолевого поведения и идентификации пациентов, обладающих высоким риском раннего рецидивирования или прогрессии опухолевого роста. Учитывая различия в патологическом сценарии нейроэндокринных опухолей гипофиза Европейской группой патологии гипофиза (European Pituitary Pathology Group, EPPG) рекомендовано интегрировать клинико-патологические параметры в стандартизированный протокол, включающий клинические, лабораторно-инструментальные данные, результаты ИГА с определением ФТ и гормональной экспрессии, представленность биологических маркеров, а также выраженность пролиферативной активности. Окончательный диагноз учитывает морфологическую классификацию, пролиферацию и градацию [68-70] (табл. 6).

Таблица 6. Стандартный диагностический протокол опухолей гипофиза [70]

Примечание. MGMT - ген метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы. Расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.

Заключение

Классификация ВОЗ 2017 г. представляет собой руководство по диагностике нейроэндокринных опухолей гипофиза и других менее распространенных неоплазий, исходящих из гипофиза и селлярной области. Клинически важно выявлять варианты аденом, отличающихся повышенным риском рецидивирования и негативным клиническим прогнозом. Предложенные прогностическая 5-уровневая классификация и стандартизированный диагностический протокол могут оказать реальную помощь клиницистам в адекватной послеоперационной курации потенциально агрессивных опухолей и обеспечить сопоставимую оценку прогноза заболевания и эффективности вторичной терапии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Lopes M.B.S. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol. 2017; 134 (4): 521-35. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-017-1769-8

2. Kaltsas G.A., Kolomodi D., Randeva H., Grossman A. Nonneuroendocrine neoplasms of the pituitary region. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104: 3108-23. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01871

3. Ezzat S., Asa S.L., Couldwell W.T., et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer. 2004; 101: 613-9. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.20412

4. Petersen S. Management of aggressive pituitary tumors - a 2019 update. Horm Metab Res. 2019; 51 (12): 755-64. DOI: https://doi.org/10.1055/a-1060-1883

5. Shaid M., Korbonits M. Genetics of pituitary adenomas. Neurol India. 2017; 65: 577-87. DOI: https://doi.org/10.4103/neuroindia.NI_330_17

6. Daly A.F., Rixhon M., Adam C., et al. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4769-75. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1668

7. Liu J., He Y., Zhang X., et al. Clinicopathological analysis of 250 cases of pituitary adenoma under the new WHO classification. Oncol Lett. 2020; 19 (3): 1890-8. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2020.11263

8. Zebracka-Gala J., Rudnik A., Hasse-Lazar K., et al. Molecular classification of pituitary adenomas: in search of criteria useful for high-through-sput studies. Endokrinol Pol. 2016; 67 (2): 148-56. DOI: https://doi.org/10.5603/EP.a2016.0024

9. Chatzellis E. Alexandraki K.I. Androulakis I.I. Kaltsas G. Aggressive ptuitary tumors Neuroendocrinology. 2015; 101: 87-104. DOI: https://doi.org/10.1159/000371806

10. Saeger W., Ludecke D.K., Buchfelder M., et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol. 2007; 156 (2): 203-16. DOI: https://doi.org/10.1530/eje.1.02326

11. Menon S.S., Guruvayoorappan C., Sakthivel K.M., Rasmi R.R. Ki-67 protein as a tumour proliferation marker. Clin Chim Acta. 2019; 491: 39-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.01.011

12. Kloppel G., La Rosa S. Correction to: Ki67 labeling index: assessment and prognostic role in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Virchows Arch. 2018; 472: 515. DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-017-2283-z

13. Del Basso De Caro M., Solari D., Pagliuca F., et al. Atypical pituitary adenomas: clinical characteristics and role of ki-67 and p53 in prognostic and therapeutic evaluation. A series of 50 patients. Neurosurg Rev. 2017; 40: 105-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s10143-016-0740-9

14. Mete O., Cintosun A., Pressman I., Asa S.L. Epidemiology and biomarker profile of pituitary adenohypophysial tumors. Mod Pathol. 2018; 31: 900-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41379-018-0016-8

15. Miermeister C.P., Petersenn S., Buchfelder M., et al. Histological criteria for atypical pituitary adenomas - data from the German pituitary adenoma registry suggests modifications. Acta Neuropathol Commun. 2015; 3: 50. DOI: https://doi.org/10.1186/s40478-015-0229-8

16. Kovacs K, Horvath E. Tumors of the pituitary gland. In: W.H. Hartman (ed.). Atlas of Tumor Pathology, Fascicle XXI. 2nd series. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology. 1986: 1-2.

17. Asa S.L., Kovacs K. Histological classification of pituitary disease. Clin Endocrinol Metab. 1983; 12: 567-96. DOI: https://doi.org/10.1016/S0300-595X(83)80056-5

18. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifistations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp. 1932; 50: 137-95.

19. Kovacs K. The 2004 WHO classification of pituitary tumors: comments Acta Neuropathol. 2006; 111 (1): 62-3. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-005-1095-4

20. Asa L., Casar-Borota O., Chanson P., et al. Attendee of 14th Meeting of the International Pituitary Pathology Club, Annecy, France, November 2016. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal. Endocr Relat Cancer. 2017; 24 (4): C 5-8. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-17-0004

21. Nishioka H., Inoshita N. New WHO classification of pituitary adenomas (4th edition): assessment of pituitary transcription factors and the prognostic histological factors. Brain Tumor Pathol. 2018; 35 (2): 57-61. DOI: https://doi.org/10.1007/s10014-017-0307-7

22. Sathyakumar R., Chasko G. Newer concepts in the classification of pituitary adenomas. Neurol India. 2020; 68 (7): 7-12. DOI: https://doi.org/10.4103/0028-3886.287667

23. Mete O., Lopes M.B. Overview of the 2017 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2017; 28: 228-43. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-017-9498-z

24. Webb E.A., Dattani M.T. Septo-optic dysplasia. Eur J Hum Genet. 2010; 18: 393-7.

25. de Moraes D.C., Vaisman M., Conceigao F.L., Ortiga-Carvalho T.M. Pituitary development: a complex, temporal regulated process dependent on specific transcriptional factors. J Endocrinol. 2012; 215: 23945. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0229

26. Sjostedt E., Bollerslev J., Mulder J., et al. A specific antibody to detect transcription factor T-Pit: a reliable marker of corticotroph cell differentiation and a tool to improve the classification of pituitary neuroendocrine tumours. Acta Neuropathol. 2017; 134: 675-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-017-1768-9

27. Nishioka H., Inoshita N., Mete O., et al. The complementary role of transcription factors in the accurate diagnosis of clinically nonfunctioning pituitary adenomas. Endocr Pathol. 2015; 26: 349-55. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-015-9398-z

28. Obari A., Sano T., Ohyama K., et al. Clinicopathological features of growth hormone-producing pituitary adenomas: Difference among various types defined by cytokeratin distribution pattern including a transitional form. Endocr Pathol. 2008; 19: 82-91. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-008-9029-z

29. Trouillas J., Jaffrain-Rea M-L., Vasiljevic A., et al. How to classify pituitary neuroendocrine tumors (PitNet)s in 2020. Cancer (Basel). 2020; 12 (2): 514. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020514

30. Rostomyan L., Daly A.F., Petrossians P., et al Clinical and genetic characterization of pituitary gigantism: an international collaborative study in 208 patients. Endocr Relat Cancer. 2015; 22 ( 5): 745 - 57. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-15-0320

31. Chinezu L., Vasiljevic A., Jouanneau E., et al. Expression of somatostatin receptors, SSTR 2A and SSTR 5, in 108 endocrine pituitary tumors using immunohistochemical detection with new specific monoclonal antibodies. Hum Pathol. 2014; 45: 71-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hum-path.2013.08.007

32. Casar-Borota O., Heck A., Schulz S., et al. Expression of SSTR 2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: E 1730-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-2145

33. Mete O., Korbonits M., Trouillas J., Yamada S. Somatotroph adenoma. Chapter 1: tumors of the pituitary gland. In: WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France: WHO, 2017: 19-23.

34. Langlois F., Woltjer R., Cetas J.S., Fleseriu M. Silent somatotroph pituitary adenomas: an update. Pituitary. 2018; 21: 194-202. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0858-y

35. Mete O., Gomez-Hernandez K., Kucharczyk W., et al. Silent subtype 3 pituitary adenomas are not always silent and represent poorly differentiated monomorphous plurihormonal Pit-1 lineage adenomas. Mod Pathol. 2016; 29: 131-42. DOI: https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.151

36. McCormack A., Dekkers O.M., Petersenn S., et al. ESE survey collaborators Treatment of aggressive pituitary tumours and carcinomas: results of a European Society of Endocrinology (ESE) survey 2016. Eur J Endocrinol. 2018; 178: 265-76. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0933

37. Gomez-Hernandez K., Ezzat S., Asa S.L., Mete O. Clinical implications of accurate subtyping of pituitary adenomas: perspectives from the treating physician. Turk Patoloji Derg. 2015; 31 (suppl 1): 4-17. DOI: https://doi.org/10.5146/tjpath.2015.01311

38. Nose V., Grossman A., Mete O. Chapter 1: tumours of pituitary gland: In: R.V. Lloyd, R.Y. Osamura, G. Kloppel, J. Rosai (eds). Lactotroph Adenoma. Lyon, France: IARC, 2017: 24-7.

39. Olarescu N.C., Perez-Rivas L.G., Gatto F., et al. Aggressive and malignant prolactinomas. Neuroendocrinology. 2019; 109: 57-69. DOI: https://doi.org/10.1159/000497205

40. Trouillas J., Delgrange E., Wierinckx A., et al. Clinical, pathological, and molecular factors of aggressiveness in lactotroph tumours. Neuroendocrinology. 2019; 109: 70-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000499382

41. Han L., Wang J., Shu K., Lei T. Pituitary tumorous hyperplasia due to primary hypothyroidism. Acta Neurochir (Wien). 2012; 154 (8): 1489-92. DOI: https://doi.org/10.1007/s00701-012-1342-0

42. Langlois F., Lim D.S.T., Yedinak C.G., et al. Predictors of silent corti-cotroph adenoma recurrence; a large retrospective single center study and systematic literature review. Pituitary. 2018; 21: 32-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0844-4

43. Kovacs G.L., Goth M., Rotondo F., et al. ACTH-secreting Crooke cell carcinoma of the pituitary. Eur J Clin Investig. 2013; 43: 20-6. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.12010

44. Almeida J.P., Stephens C.C., Eschbacher J.M., et al. Clinical, pathologic, and imaging characteristics of pituitary null cell adenomas as defined according to the 2017 World Health Organization criteria: a case series from two pituitary centers. Pituitary. 2019; 22: 514-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-019-00981-9

45. Castinetti F., Dufour H., Gaillard S., et al. Non-functioning pituitary adenoma: when and how to operate? What pathologic criteria for typing? Ann Endocrinol. 2015; 76: 220-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2015.04.007

46. Chiloiro S., Doglietto F., Trapasso B., et al. Typical and atypical pituitary adenomas: a single-center analysis of outcome and prognosis. Neuroendocrinology. 2015; 101: 143-50. DOI: https://doi.org/10.1159/000375448

47. Erickson D., Scheithauer B, Atkinson J., et al. Silent subtype 3 pituitary adenoma: a clinicopathologic analisis of the Mayo Clinic experience. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 71: 92-9. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2008.03514.x

48. Mete O., Alshaikh O.M., Cintosun A., et al. Synchronous multiple pituitary neuroendocrine tumors of different cell lineages. Endocr Pathol. 2018; 29 (4): 332-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-018-9545-4

49. Manojlovic-Gacic E., Engstrom B.E., Casar-Borota O. Histopathological classification of non-functioning pituitary neuroendocrine tumors. Pituitary. 2018; 21: 119-29. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0855-1

50. Burcea I., Poiana C. Updates in aggressive pituitary tumors. Acta Endocrinol (Buchar). 2020; 16 (2): 267-73. DOI: https://doi.org/10.4183/aeb.2020.267

51. Drummond J., Roncaroli F., Grossman A.B., Korbonits M. Clinical and pathological aspects of silent pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (7): 2473-89. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-00688

52. Langlois F., Lim D.S.T., Yedinak C.G., et al. Predictors of silent corticotroph adenoma recurrence; a large retrospective single center study and systematic literature review. Pituitary. 2018; 21: 32-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0844-4

53. Lee E.B., Tihan T., Scheithauer B.W., et al. Thyroid transcription factor 1 expression in sellar tumors: a histogenetic marker? J Neuro-pathol Exp Neurol. 2009; 68: 482-8. DOI: https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3181a13fca

54. Mete O., Lopes M.B., Asa S.L. Spindle cell oncocytomas and granular cell tumors of the pituitary are variants of pituicytoma. Am J Surg Pathol. 2013; 37: 1694-9. DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e31829723e7

55. Shimon I. Metastatic spread to the pituitary. Neuroendocrinology. 2020; 110 (9-10): 805-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000506810

56. Di Ieva A., Rotondo F., Syro L.V., et al. Aggressive pituitary adenomas - diagnosis and emerging treatments. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 423-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nrendo.2014.64

57. Raverot G., Jouanneau E., Trouillas J. Management of endocrine disease: clinicopathological classification and molecular markers of pituitary tumours for personalized therapeutic strategies. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R 121-32. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-1031

58. Raverot G., Burman P., McCormack A., et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. Eur J Endocrinol. 2018; 178: G1-G24. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0796

59. Kasuki L., Raverot G. Definition and diagnosis of aggressive pituitary tumors. Rev Endocr Metab Disord. 2020; 21: 203-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09531-x

60. Lelotte J., Mourin A., Fomekong E., et al. Both invasiveness and proliferation criteria predict recurrence of non-functioning pituitary macroadenomas after surgery: a retrospective analysis of a monocentric cohort of 120 patients. Eur J Endocrinol. 2018; 178: 237-46. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0965

61. Vasiljevic A., Jouanneau E., Trouillas J., Raverot G. Clinicopathological prognostic and theranostic markers in pituitary tumors. Minerva Endocrinol. 2016; 41: 377-89.

62. Asa S.L., Casar-Borota O., Chanson P., et al. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal. Endocr Relat Cancer. 2017; 24: C 5-8. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-17-0004

63. Raverot G., Vasiljevic A., Jouanneau E., Trouillas J. A prognostic clinicopathologic classification of pituitary endocrine tumors. Endocrinol Metab Clin N Am. 2015; 44: 11-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2014.10.001

64. Roncaroli F., Kovacs K., Lloyd R.V., et al. Pituitary carcinoma. Chapter 1: tumours of pituitary gland. In: R.V. Lloyd, R.Y. Osamura, G. Kloppel., J. Rosai J. (eds). WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC, 2017. P. 41-4.

65. Alshaikh O.M., Asa S.L., Mete O., Ezzat S. An institutional experience of tumor progression to pituitary carcinoma in a 15-year cohort of 1055 consecutive pituitary neuroendocrine tumors. Endocr Pathol. 2019; 30: 118-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-019-9568-5

66. Santos-Pinheiro F., Penas-Prado M., Kamiya-Matsuoka C., et al. Treatment and long-term outcomes in pituitary carcinoma: a cohort study. Eur J Endocrinol. 2019; 181: 397-407. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-18-0795

67. Trouillas J., Roy P., Sturm N., et al. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuro-pathol. 2013; 126: 123-35. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-013-1084-y

68. Raverot G., Dantony E., Beauvy J., et al. Risk of recurrence in pituitary neuroendocrine tumors: a prospective study using a five-tiered classification. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 33 68-74. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-00773

69. Asioli S., Righi A., Iommi M., et al. Validation of a clinicopathological score for the prediction of post-surgical evolution of pituitary adenoma: retrospective analysis on 566 patients from a tertiary care centre. Eur J Endocrinol. 2019; 180: 127-34. https://doi.org/10.1530/EJE-18-0749

70. Villa C., Vasiljevic A., Jaffrain-Rea M.L., et al. A standartised diagnostic approach to pituitary neuroendocrine tumours (PitNETs): a European Pituitary Pathology Group (EPPG) proposal. Virchows Arch. 2019; 475: 687-92. DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-019-02655-0

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»