Эффективный, удобный и простой режим терапии больных сахарным диабетом 2 типа
РезюмеПо скромным данным, в настоящее время в мире насчитывают около полумиллиарда больных сахарным диабетом, причем 90% приходится на сахарный диабет 2-го типа (СД2). Не менее тревожен факт наличия приблизительно 250 млн людей с неустановленным СД2 и более 300 млн с предиабетом. Итак, практически 1 млрд человек в мире живут с нарушенным углеводным обменом. Это настоящая пандемия неинфекционного заболевания. Известно, что медико-социальная значимость сахарного диабета обусловлена кардиоренометаболическими осложнениями, часто с фатальным исходом. Данные анализа отечественного и зарубежных регистров сахарного диабета свидетельствуют о высокой смертности этих больных от сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек. Открытие за последние десятилетия новых механизмов регуляции уровня глюкозы посредством глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) привело к появлению нового класса сахароснижающих препаратов - инкретиномиметиков, позволяющих не только улучшить контроль уровня гликемии, но и воздействовать на патогенетические механизмы развития осложнений СД2. Экзогенно вводимый агонист рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) дулаглутид в клинических исследованиях продемонстрировал восстановление глюкозозависимой секреции инсулина, снижал неадекватно высокий уровень глюкагона, повышал чувствительность α-клеток к глюкозе в гипогликемическом диапазоне, замедлял скорость опорожнения желудка, способствовал улучшению сердечной функции, снижал интенсивность процессов апоптоза, улучшал поступление глюкозы в кардиомиоциты и стимулировал вазодилатацию. Кроме того, арГПП-1 снижали аппетит, способствовали пролиферации и препятствовали снижению β-клеточной массы.
Ключевые слова:сахарный диабет, инкретиномиметики, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, диабетические осложнения, дулаглутид
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Мкртумян А.М., Свиридова М.И., Яновская Е.А. Эффективный, удобный и простой режим терапии больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 82-92. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-82-92
Распространенность сахарного диабета не сходит с повестки дня уже несколько десятилетий, учитывая продолжающийся рост заболеваемости во всех странах мира. По данным последнего выпуска атласа Международной федерации диабета (IDF), в мире этим заболеванием страдают 463 млн человек, т.е. 1 из 11 взрослых людей в возрасте 20-79 лет, при этом 2/3 (63%) пациентов с сахарным диабетом моложе 60 лет [1]. Данный факт позволил квалифицировать ситуацию с сахарным диабетом как эпидемию неинфекционного заболевания. По данным государственного регистра на 1 января 2019 г., в Российской Федерации на диспансерном учете состояли 4,2 млн человек [2]. Однако следует иметь в виду, что на самом деле число людей, имеющих сахарный диабет в Российской Федерации, в 2 раза превышает число зарегистрированных. Медико-социальную значимость сахарному диабету придают сердечно-сосудистые осложнения, которые считают самой частой сопутствующей патологией сахарного диабета 2-го типа (СД2), и около половины всех смертей пациентов с сахарным диабетом приходится на них [3].
Стоит отметить, что 3 из 4 человек, страдающих сахарным диабетом, находятся в трудоспособном возрасте от 20 до 64 лет [1]. Однако рост на планете количества людей более старшего возраста, все увеличивающийся пенсионный возраст и необходимость, да и желание людей быть интеллектуально и физически активными в старшем возрасте, заставляют местное правительство в сотрудничестве с научным сообществом разрабатывать и реализовывать национальные планы и стратегии по снижению диабетических осложнений. Решение данного вопроса в первую очередь связано с достижением целевых показателей гликемического контроля. Однако более половины пациентов с СД2 даже после постановки диагноза не достигают цели гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови <7,0% [1]. Открытие за последние десятилетия новых механизмов регуляции уровня глюкозы посредством глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) привело к появлению новой группы сахароснижающих препаратов-инкретиномиметиков, позволяющих не только улучшить контроль уровня гликемии, но и воздействовать на патогенетические механизмы развития осложнений СД2 [4]. Введение экзогенного агониста рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) восстанавливает секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы, кроме того, снижает неадекватно высокий уровень глюкагона, повышает чувствительность а-клеток к глюкозе в гипогликемическом диапазоне, замедляет скорость опорожнения желудка. В сердце, в пределах центральной нервной системы, особенно в ядре tractus solitarius, нейромодуляторном центре, контролирующем сердечно-сосудистую систему также обнаружены высокоселективные рецепторы к ГПП-1 [5], воздействуя на которые инкретиномиметики способствуют улучшению сердечной функции, снижают интенсивность процессов апоптоза, улучшают поступление глюкозы в кардиомиоциты и стимулируют вазодилатацию, а также снижают аппетит, способствуют пролиферации и препятствуют снижению β-клеточной массы [6].
Кроме того, исследования демонстрируют благотворное действие миметиков ГПП-1 на эндотелиальную функцию. Эндотелий служит первой линией физиологической защиты от развития атеросклероза благодаря своим функциям: регуляции тонуса сосудов, участию в гомеостазе свертывающей системы крови, регуляции проницаемости стенок сосудов, образованию молекул адгезии. Выявляемые при СД2 метаболические изменения: гипергликемия, увеличение свободных жирных кислот, инсулинорезистентность, окислительный стресс - вызывают молекулярные изменения, приводящие к эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, служит одним из основных пусковых факторов развития кардиоваскулярных осложнений СД2 [7].
Учитывая важность вклада эндотелиальной дисфункции в развитие кардиоваскулярных нарушений при СД2, использование сахароснижающих препаратов с дополнительными возможностями улучшения эндотелиальной функции весьма привлекательно. По результатам различных исследований, из сахароснижающих препаратов таким действием обладают миметики ГПП-1. Лечение арГПП-1 приводит к снижению уровня ингибитора активатора плазминогена-1 у пациентов с СД2, а также усиливает супрессивный эффект на активацию ядерного фактора NF-kB и NF-kB-зависимую экспрессию различных генов, ответственных за воспалительный эффект, ингибирует экспрессию фактора некроза опухоли-а и молекул клеточной адгезии (VCAM-1, Е-селектин, ICAM-1), что приводит к вазопротективному и противовоспалительному действию [8-10].
Сахароснижаюший эффект дулаглутида
Дулаглутид - представитель класса арГПП-1 длительного действия. Проведенные исследования по эффективности сахароснижающего действия инкретиномиметиков демонстрируют снижение уровня HbA1c в крови от 1 до 1,5%, а в некоторых случаях - до 2% [11]. При монотерапии обладает низким риском гипогликемии, так как инсулинотропный эффект глюкозозависим. Эффективность дулаглутида была продемонстрирована как в монотерапии (AWARD 3) [12], так и в комбинации с сахароснижающими препаратами для приема внутрь, а также инсулином ± метформин (AWARD 1, 2, 4, 5-10) [13-18, 19]. Кроме того, эффективность дулаглутида сравнивали с плацебо, терапией метформином, ситаглиптином, эксенатидом (применяли 2 раза в сутки), лираглутидом и инсулином гларгин [18]. Доказательства, полученные в рамках клинических исследований при сопоставлении арГПП-1 и базального инсулина, показывают сравнимый или даже лучший эффект в снижении HbA1c в крови [20]. Так, в исследовании AWARD 2 на 52-й и 78-й неделях терапии дулаглутид 1,5 мг проявил большую эффективность в снижении уровня HbA1c в крови относительно исходного по сравнению с инсулином гларгин, и больший процент пациентов достиг целевых показателей HbA1c в группе дулаглутида [17].
Согласно современным рекомендациям Aмериканской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD), для пациентов, не достигающих целевых значений гликемии с помощью сахароснижающих препаратов для приема внутрь, а также тех, кому нужен больший сахароснижающий эффект, арГПП-1 - предпочтительный выбор перед началом использования инсулина.
Для пациентов с экстремальной или симптоматической гипергликемией рекомендован инсулин [20].
Во всех исследованиях дулаглутид показал клинически значимое улучшение контроля гликемии [21]. Результаты нескольких сравнительных исследований представлены на рис. 1.
Рис. 1. Снижение уровня HbAlc в крови в исследованиях дулаглутида
ПССП - пероральный сахароснижающий препарат
кардиоваскулярная безопасность дулаглутида
Развитие терапевтических возможностей за последние шесть десятилетий позволило усовершенствовать стратегию терапии пациентов с СД2. Если 100 лет назад и до 1970-х гг. с момента появления первого сахароснижающего препарата (инсулина) фокус был направлен на снижение глюкозы в крови, а после 1970-х гг. и до конца столетия - на уменьшение гипогликемий, снижение АД и массы тела, то в настоящее время фокус терапии сконцентрирован на кардио- и нефропротекции [22]. Нужно отметить, что на сегодняшний день в целом отмечают снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире, но в группе пациентов с СД2 ССЗ остаются причиной половины смертельных исходов [23, 24].
С 2008 г. по требованию Федеральной службы США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA) новые антидиабетические препараты должны пройти исследования по кардиоваскулярной безопасности. Такие исследования разрабатываются с комбинированной первичной конечной точкой из 3 основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major cardiovascular events, MACE; смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или первое появление нефатального инфаркта миокарда либо нефатального инсульта), также можно включить госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, реваскуляризацию и другие конечные точки. Кроме того, критерием включения в исследование пациентов считают повышенный риск сердечно-сосудистых событий [11].
В 2019 г. были представлены результаты исследования REWIND (Researching CV Events with a Weekly INcretin in Diabetes), данные которого расширили понимание возможностей применения класса арГПП-1. Исследование REWIND было разработано c целью показать, действительно ли у пациентов с установленным или впервые диагностированным СД2, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска, добавление к схеме лечения арГПП-1 дулаглутида (1,5 мг/нед) безопасно снижает серьезные сердечно-сосудистые исходы в большей степени, чем еженедельные подкожные инъекции плацебо?
REWIND - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое проводили в 371 медицинских центрах 24 стран в 2011-2018 гг. Мужчины и женщины в возрасте старше 50 лет с СД2 и наличием в анамнезе либо сердечно-сосудистых заболеваний, либо факторов их риска, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы дулаглутида (1,5 мг) или плацебо. Исследуемые лекарственные препараты вводили подкожно 1 раз в неделю. Первичным исходом считали первое появление комбинированной конечной точки: несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин (включая неизвестные). Участников обследовали не реже 1 раза в 6 мес на предмет инцидента сердечно-сосудистых и других серьезных клинических исходов. В исследовании приняли участие 9901 человек - 53,7% мужчин и 46,3% женщин с уровнем HbA1c в крови до 9,5% (без нижнего предела), получающие стабильные дозы сахароснижающих препаратов для приема внутрь с базальной инсулинотерапией или без нее, с индексом массы тела минимум 23 кг/м2. Кроме того, у пациентов в возрасте ≥50 лет в анамнезе выявили сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, реваскуляризацию миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, признаки ишемии миокарда), а у пациентов старше 60 лет, как минимум, 2 фактора риска ССЗ - табакокурение, дислипидемию, гипертензию или абдоминальное ожирение. Особенность исследования в том, что включили пациентов как с установленными ССЗ, так и без них. При этом у подавляющего большинства пациентов присутствовали факторы риска (69%), но отсутствовали ССЗ. Важно отметить, что исследование REWIND отличается от других исследований изучения сердечно-сосудистых исходов тем, что когорта исследования фактически сопоставима с амбулаторными пациентами с СД2, которые встречаются в рутинной клинической практике, в том числе по структуре сахароснижающей терапии. Период наблюдения составил 5,4 года.
На рис. 2 показано влияние дулаглутида на некоторые исследуемые показатели: уровень HbA1c в крови, массу тела, уровень систолического артериального давления, частоту сердечных сокращений.
Рис. 2. Влияние дулаглутида на показатели: HbAlc в крови (А), массу тела (Б), систолическое артериальное давление (В) и частоту сердечных сокращений (Г)
МНК - величина, полученная методом наименьших квадратов.
В группе пациентов, получавших дулаглутид, отмечено большее снижение уровня HbA1c в крови, снижение массы тела и систолического артериального давления. Отмечено незначительное увеличение частоты сердечных сокращений. Помимо местного действия в желудочно-кишечном тракте, арГПП-1 стимулируют рецепторы центральной нервной системы, повышая таким образом чувство насыщения, что приводит к снижению массы тела.
Результаты исследования REWIND показали снижение сердечно-сосудистых исходов в группе дулаглутида по сравнению с плацебо на 12% как в группе пациентов с установленными ССЗ, так и у пациентов с факторами риска, но без диагностированного ССЗ. Это означает возможность проведения не только вторичной, но и первичной профилактики ССЗ у пациентов с СД2 наряду с эффективным контролем гликемии, при этом наибольшая межгрупповая разница проявилась в количестве нефатальных инсультов (рис. 3).
Рис. 3. Частота сердечно-сосудистых исходов в исследовании REWIND
Субанализ исследования REWIND показал, что дулаглутид снижает частоту инсульта у пациентов среднего и пожилого возраста с СД2, имеющих дополнительные факторы риска ССЗ. При проведении терапии дулаглутидом отмечали снижение риска развития частоты всех видов инсультов на 24%, в том числе нефатального инсульта - на 24%, ишемического инсульта - на 25%, инвалидизирующего инсульта - на 26% [25]. Результаты, полученные в ходе исследования REWIND, имеют высокую клиническую значимость вследствие чрезвычайно высокого риска возникновения инсультов при СД2, их влияния на последующее качество жизни, а также стоимость реабилитационных мероприятий [26]. Кроме того, в группе дулаглутида отмечали снижение кумулятивного риска развития когнитивных нарушений на 14% в сравнении с пациентами, получавшими плацебо в дополнение к стандартной терапии [25].
Результаты статистического анализа показали, что на каждые 60 человек с СД2 и факторами сердечно-сосудистого риска, получавших дулаглутид в течение 5,4 года, по сравнению с плацебо было предотвращено 1 сердечно-сосудистое событие. Для пациентов с ранее установленными СЗЗ, чтобы предотвратить 1 событие, необходимо провести лечение этим препаратом всего 18 человек [26].
Таким образом, в исследовании продемонстрировано положительное влияние дулаглутида на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2, которые можно объяснить снижением уровня HbA1c в крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, артериального давления и массы тела.
Влияние дулаглутида на эндотелиальную функцию
В настоящее время проведено множество исследований влияния дулаглутида на состояние эндотелиальной функции у пациентов с СД2, одно из них показало его защитное действие против некоторых медиаторов воспаления в сосудистой стенке [28]. На рис. 4 представлен антиатеросклеротический потенциал эффектов ГПП-1, его прямое воздействие на кровеносные сосуды, макрофаги и регуляцию липидного обмена, которое может влиять на образование и прогрессирование атеросклеротических бляшек.
Рис. 4. Потенциальные пути влияния агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на эндотелиальную функцию
NO - оксид азота; ROS (reactive oxygen species) - активная форма кислорода; ApoB 48 - аполипопротеин B 48; ТАГ - триацилглицерин; СЖК - свободные жирные кислоты; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.
Адаптировано по: Ussher J.R., Drucker D.J., Endocr Rev. 2012; 33 (2): 187-215.
Результаты исследования показали, что дулаглутид предотвращает индуцированное высоким содержанием глюкозы образование активных форм кислорода (ROS) и карбонила белка, а также экспрессию никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы 4 (NOX-4) в эндотелиальных клетках. Лекарственный препарат ингибирует вызванное высоким уровнем глюкозы высвобождение лактатдегидрогеназы и экспрессию TXNIP. Дулаглутид подавляет индуцированную высоким уровнем глюкозы активацию инфламмасомы NLRP3 за счет снижения экспрессии NLRP3, ASC и расщепленной каспазы 1 (P10). Примечательно, что дулаглутид подавляет стимулированное высоким содержанием глюкозы в крови созревание интерлейкина-10 и интерлейкина-18. Эти данные позволяют предположить, что дулаглутид может стать потенциальным лекарственным средством для лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 [23].
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о независимом от снижения уровня глюкозы улучшении функции эндотелия, реакции эндотелиальных клеток на ишемию и функцию тромбоцитов, а также о прямом нейропротекторном действии инкретиномиметика. Кроме того, препараты из группы инкретиномиметиков тормозят прогрессирование атеросклероза, препятствуют воспалению эндотелия и вазоконстрикции. Учитывая результаты исследований и доказанное положительное влияние на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 как с факторами риска, так и с установленными ССЗ можно сказать, что дулаглутид эффективен для первичной и вторичной профилактики СЗЗ у большого количества пациентов с СД2.
Место дулаглутида в терапии сахарного диабета 2 типа
Дулаглутид как представитель арГПП-1 имеет много преимуществ, включая эффективное снижение HbA1c, низкий риск гипогликемии, снижение массы тела, удобный режим введения - 1 раз в неделю, что повышает приверженность пациентов к лечению. Кроме того, у лекарственного препарата есть показание для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2. Рекомендации ADA по лечению СД2 по-прежнему предлагают использовать метформин в начальной терапии, если нет противопоказаний, с добавлением дополнительных лекарственных препаратов по мере необходимости [29]. Терапию второй линии подбирают индивидуально, исходя из характеристик пациента и специфических эффектов лекарственного средства (рис. 5) [29]. Для пациентов с установленным атеросклеротическим ССЗ предлагают рассмотреть инкретиномиметик с продемонстрированной сердечно-сосудистой пользой. В настоящее время ADA рекомендует эту практику независимо от исходного уровня НЬА1с или его индивидуальной цели. В отсутствие установленного ССЗ арГПП-1 включают в качестве альтернативы второй линии после метформина, если HbA1с все еще выше целевого значения. Для пациентов с хроническим заболеванием почек или сердечной недостаточностью в рекомендациях предложено рассмотреть ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) с доказательствами снижения сердечной недостаточности и/или прогрессирования хронического заболевания почек, независимо от исходного уровня HbA1с или индивидуального целевого HbA1c При непереносимости иНГЛТ-2 или расчетной скорости клубочковой фильтрации <45 мл/мин, следует рассмотреть вариант арГПП-1 с доказанной пользой при ССЗ.
Рис. 5. Рекомендации ADA/EASD по лечению сахарного диабета 2-го типа
Адаптировано по American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021; 44 (Suppl 1): Slll-24.
В российских клинических рекомендациях также представлен индивидуальный или персонализированный подход к выбору сахароснижающего препарата (см. таблицу).
Рекомендации по выбору сахароснижающих препаратов при лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [2]
Примечание.1АССЗ: ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия), нарушение мозгового кровообращения, заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой).
иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ПСМ - производные сульфонилмочевины; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ТЗД - тиазолидиндионы; иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
Как видно из таблицы, в рутинной клинической практике в Российской Федерации агонисты рецепторов ГПП-1, в том числе дулаглутид, рекомендованы для назначения тем, кому диагностировали ССЗ, или пациентам с высокими факторами риска ССЗ, учитывая их подтвержденный кардиопротективный эффект.
Заключение
Таким образом, разнонаправленный механизм действия арГПП-1 позволяет их отнести к болезнь-модифицирующей линии терапии СД2. Дулаглутид хорошо зарекомендовал себя для лечения пациентов с СД2, эффективно снижая уровень гликемии с низким риском гипогликемий по сравнению с лекарственными препаратами других классов. Агонисты рецептора ГПП-1 наиболее эффективно снижают массу тела за счет жировой ткани среди всех противодиабетических препаратов. Результаты клинических исследований показали, что Трулисити (дулаглутид) положительно влияет на метаболический профиль, факторы сердечно-сосудистого риска у больных СД2 и коморбидные заболевания. Исследование REWIND отчетливо продемонстрировало кардио- и нефропротективные свойства Трулисити, который можно использовать как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Кроме того, удобный режим дозирования (инъекция 1 раз в неделю) способствует лучшей приверженности к терапии, что, в свою очередь, положительно влияет на ее эффективность в отношении гликемического контроля и снижение риска осложнений СД2, в том числе инсультов, тем самым уменьшая степень инвалидизации. Таким образом, увеличивается продолжительность и повышается качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas. 92th ed. 2019.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Гал-стян Г.Р., Кураева ТЛ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. // Сахарный диабет. 2019. Т 22, № 1S. DOI: https://doi.org/10/143341/DM221S1
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике. Москва: МИА, 2016. 576 с.
4. Drucker D.J., Habener J.F., Holst J.J. Discovery, characterization and clinical development of glucagon-like peptides // J. Clin. Invest. 2017. Vol. 127, N 12. P. 4217-4227.
5. Cabou C., Campistron G., Marsollier N. et al. Brain glucagon-like peptide-1 regulates arterial blood flow, heart rate and insulin sensitivity // Diabetes. 2008. Vol. 57, N 10. P. 2557-2587.
6. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Гормоны-инкретины в регуляции секреции инсулина и перспективы применения ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в лечении сахарного диабета типа 2. В-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 736 с.
7. Corte V.D., Tuttolomondo A., Pecoraro R. et al. Inflammation, en-dothelian dysfunction and arterial stiffness as therapeutic targets in cardiovascular medicine // Curr. Pharm. Des. 2016. Vol. 22, N 30. P. 46584668.
8. Giblett J.P., Axell R.G., White P.A. et al. Glucagon-like peptide-1 derived cardioprotection does not utilize a KATP-channel dependent pathway: mechanistic insight from human supply and ischemia studies // Cardiovasc. Diabetol. 2016. Vol. 15. P. 99.
9. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelian function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. 1209-1215.
10. Wroge J., Williams N.T. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist in cardiac disorders // Ann. Pharmacother. 2016. Vol. 50, N 12. P. 1041-1050.
11. Chun Ji Hyun. GLP-1 long-acting RAS review of efficacy, safety, and their role in the treatment of type 2 diabetes // J. Am. Acad. Physician Assist. 2020. Vol. 33, N S 8. P. 3-18. DOI: https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000669456.13763.bd
12. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy in comparison with metformin in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176.
13. Blonde L., Jendle J., Gross J. et al. Once a week, dulaglutide versus insulin glargine at bedtime, as in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes mellitus (AWARD-4): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9982. P. 2057-2066.
14. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-a-week dulaglu-tide versus once-a-day liraglutide in patients with type 2 diabetes treated with metformin (AWARD-6): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9951. P. 1349-1357.
15. Wysham C. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto piogl-itazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2159-2167.
16. Ludvik B. et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6. P. 370-381.
17. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.-H. et al. Efficacy and safety of a single weekly dose of dulaglutide in comparison with insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus while taking metformin and glimepiride (AWARD-2) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2241-2249.
18. Nauck M., Weinstock R.S., Umpierrez G.E. et al. Efficacy and safety of dulaglutide compared to sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-5) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2149-2158.
19. Tuttle K.R. et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 8. P. 605-617.
20. Davies M.J., D’Alessio D.A, Fradkin J., Kernan W.N., Mathieu C., Min-grone G. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
21. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Дулаглутид - эффективный контроль гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа // Эффективная фармакотерапия. 2017. № 8. С. 1-23.
22. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, suppl. 1. P. 51-52.
23. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E., Kaptoge S. et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality // JAMA. 2015. Vol. 314. P. 52-60.
24. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. P. 105-113.
25. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30423-122.
26. Norhammar A., Bodegard J., Nystrom T., Thuresson M., Eriksson J.W., Nathanson D. Incidence, prevalence and mortality of type 2 diabetes requiring glucose-lowering treatment, and associated risks of cardiovascular complications: a nationwide study in Sweden, 2006-2013 // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 1692-1701.
27. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394. P. 121130.
28. Luo X., Hu Y., He S., Ye Q., Lv Z., Liu J., Chen X. Dulaglutide inhibits high glucose- induced endothelial dysfunction and NLRP3 inflamma-some activation. Arch Biochem Biophys. 2019. Vol. 671. P. 203-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.07.008 PMID: 31302140.
29. American Diabetes Association. Standards of medical care for diabetes - 2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. S 1-S 212.