Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа

Резюме

Первоочередная задача ведения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа - комплексная кардиометаболическая протекция, которую можно реализовать, включив в терапию инновационные препараты - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Большое внимание в обзоре уделено высокой сопряженности нарушений углеводного обмена и избыточной массы тела, роли адипокинов жировой ткани в регуляции патологического адипостата. Представлены наиболее актуальные данные, касающиеся механизма действия, множественных плейотропных эффектов, доказательной базы самого молодого представителя агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 - семаглутида с акцентом на положительную модификацию сердечно-сосудистого прогноза и редукцию избыточной массы тела. Очевидным дополнительным преимуществом этой молекулы считают высокий профиль безопасности и удобство применения - 1 раз в неделю.

Ключевые слова:семаглутид, сердечнососудистые заболевания, жировая ткань, масса тела

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Цыганкова О.В. Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 93-104. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-93-104

Любые знания со временем устаревают, но есть две области, где это происходит с ошеломляющей быстротой, - это биология и медицина. Ни один человек не может прочесть и усвоить все то, что ежегодно пишется по этим темам...

Общая врачебная практика по Джону Нобелю

Сахарный диабет 2 типа и избыточная масса тела - "непримиримые друзья"

В настоящее время каждый 11-й взрослый человек на планете страдает сахарным диабетом (СД) и в 90% случаев - это СД 2-го типа (СД2) [1]. В Российской Федерации, по состоянию на 2019 г., общая численность больных СД составила 4 584 575, из них больных СД2 - 92,4% [2]. Наряду с неутешительной официальной статистикой большую обеспокоенность вызывают результаты исследования NATION, которые показали, что количество невыявленного СД2 в Российской Федерации в среднем составляет 46%, а в отдельных регионах достигает 80-87% [3].

СД2 - весьма гетерогенное, патогенетически сложное, прогрессирующее заболевание. В ряде стран Европы, в частности в Швеции, при установлении диагноза "сахарный диабет" не только используют диагностические критерии нарушений углеводного обмена, хорошо известные с 1999 г., но и дополнительно оценивают 6 показателей: возраст, индекс массы тела, гликированный гемоглобин (HbA1c), антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), HOMA IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину), HOMA B (homeostasis model assessment - pancreatic B-cell function - гомеостатическая модель оценки функции β-клеток). На основании этих данных выделяют 5 кластеров СД. Первый и второй кластеры характеризуются преимущественным дефицитом инсулина, третий кластер сопровождается выраженной инсулинорезистентностью. Четвертый и пятый кластеры включают в основном людей старшей возрастной группы и имеют более благоприятный прогноз [4]. Таким образом, пациенты, страдающие СД2, различаются по полу, возрасту, массе тела, патогенетическим особенностям заболевания, уровню общего здоровья и другим параметрам, но у них есть общий маркерный знаменатель - высокий или очень высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), острых событий или катастроф в различных сосудистых бассейнах, хронической сердечной недостаточности и смерти как следствие аддитивного диабетического повреждения макро- и микрососудистого русла [5-7]. Именно ССЗ существенно сокращают продолжительность жизни пациентов с СД2 и определяют прогноз.

Эпидемической распространенности СД2 в значительной степени способствует вторая глобальная неинфекционная эпидемия - избыточная масса тела, которая становится как дополнительным универсальным неблагоприятным фактором кардиоваскулярного риска для пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и одним из главных факторов риска развития СД2. Именно поэтому у одного пациента часто диагностируют оба заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 по 2016 г. число людей, страдающих ожирением, на планете выросло более чем в 3 раза [8]. В многоцентровом наблюдательном исследовании "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации. Второе исследование" (2017) было продемонстрировано, что распространенность ожирения выше у женщин, чем у мужчин. По результатам оценки у них отмечено превышение индекса массы тела - 31,8 против 27,9%, абдоминального ожирения - 39,2 против 24,5% (p<0,001) [9]. Фактически у 85,2% пациентов с СД2 выявили избыточную массу тела или ожирение, что создает дополнительные трудности для нормализации углеводного обмена [10].

Несмотря на очевидную пользу снижения массы тела у пациентов с СД2, добиться клинически значимого эффекта и, главное, поддержать его в долгосрочной перспективе - весьма непростая задача. Почему же проблему нормализации массы тела у пациентов с СД2 считают своего рода камнем преткновения? Дело в том, что в условиях инсулинорезистентности мышцы и печень не утилизируют глюкозу в необходимом количестве, компенсаторная гиперинсулинемия провоцирует синтез и депонирование триглицеридов, что приводит к формированию и закреплению патологического адипостата. Итогом компенсаторного ответа на гормональные и метаболические изменения, сопровождающие попытки пациента, нацеленные на снижение массы тела, будет увеличение синтеза орексигенных гормонов, стимулирующих аппетит. К тому же дополнительный фактор, обусловливающий сложность контроля массы тела пациентами с СД2, - применение ряда сахароснижающих препаратов, ассоциированных с увеличением массы тела [11, 12].

Уязвимость пациентов с СД2 и избыточной массой тела была продемонстрирована в условиях текущей пандемии новой инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [13, 14]. Так, в исследовании S. Smati и соавт. (2021) избыточная масса тела и ожирение у пациентов до 75 лет с СД2 были взаимосвязаны с ранним неблагоприятным исходом новой коронавирусной инфекции COVID-19 (проведение искусственной вентиляции легких, развитие смерти до 7-го дня госпитализации). У пациентов с избыточной массой тела относительный риск 1,65; 95% доверительный интервал 1,05-2,59; с ожирением I степени относительный риск 1,93; 95% доверительный интервал 1,19-3,14; и ожирением II и III степени относительный риск 1,98; 95% доверительный интервал 1,11-3,52 [15].

Жировая ткань - "гормональная симфония"

Количество гормонов, продуцируемых жировой тканью как чрезвычайно активным эндокринным органом, впечатляет - их более 600 [16]. Адипокины представляют собой небольшие пептидные информационные молекулы, которые регулируют физиологическое или патологическое состояние адипостата, отдавая сигналы органам-мишеням: головному мозгу, печени, мышцам, почкам, эндотелию, иммунной системе, кишечнику и др. [17]. Некоторые адипокины обладают противовоспалительным и кардиозащитным действием (оментин, апелин, адипонектин). Другие служат провоспалительными эффекторами [лептин, висфатин, резистин, фактор некроза опухоли (ФНОα), белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов], определяют патофизиологический статус, оказывая пагубное влияние на передачу сигналов инсулина и функциональность β-клеток, а также на сердечно-сосудистую систему, эскалируя процессы атерогенеза, рост атеросклеротических бляшек и острые явления атеротромбоза [18, 19].

Хотя роль адипокинов при атеросклерозе была широко исследована в экспериментальных моделях in vitro и in vivo, подтверждение данных результатов в человеческой популяции ограничено, что требует дальнейшего изучения [19]. Известно, что у пациентов с СД2 и избыточной массой тела уровень лептина существенно повышен и прямо коррелирует с массой жировой ткани. Помимо этого, повышенный уровень лептина в плазме крови выявляют у пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, а также с кальцификацией коронарных артерий и более высокими значениями толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии [20]. Более того, показано, что лептин снижает уровни рецепторов липопротеинов низкой плотности через активацию пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, потенциально приводя к повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови [21].

Роль резистина в воспалительных реакциях заключается не только в активации факторов транскрипции, контролирующих экспрессию генов иммунного ответа и продукцию цитокинов [интерлейкинов-6 и 12 (ИЛ-6, ИЛ-12), ФНОα], но и в участии в процессах ремоделирования сосудистой стенки. Кроме того, в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека резистин снижает выработку оксида азота (NO) за счет уменьшения фосфорилирования эндотелиальной NO-синтазы [19]. Экспрессия ФНОα увеличивается при ожирении и тесно положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью. Механизмы этого процесса заключаются в том, что адипокин подавляет в адипоцитах экспрессию и/или активацию глюкозного транспортера 4-го типа (GLUT-4), инсулинового рецептора и субстрата рецептора инсулина [22], а также паракринно индуцирует базальный липолиз, снижая экспрессию регулирующих эффекторов. Это способствует увеличению циркулирующих свободных жирных кислот и прогрессированию снижения чувствительности тканей к инсулину [22]. ФНОα посредством регуляции провоспалительных и прокоагулянтных путей также участвует в ключевом процессе патогенеза ССЗ - эндотелиальной дисфункции [19], что создает теоретические предпосылки для включения его плазменного уровня в различные прогностические шкалы сердечно-сосудистого риска. В то же время дискутабельным остается вопрос о прогностической значимости ФНОα как предиктора риска сосудистых событий у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца [20].

Адипонектин в среде адипоцитокинов играет роль "положительного героя", подавляя глюконеогенез в печени, системную воспалительную реакцию, активируя окисление жирных кислот в скелетных мышцах, способствуя дифференцировке макрофагов в направлении противовоспалительного фенотипа M2, оказывая антиапоптотическое действие на β-клетки поджелудочной железы [23]. Адипонектин также снижает рост атеросклеротической бляшки и увеличивает ее стабильность за счет повышения активности эндотелиальной NO-синтазы в эндотелиальных клетках, подавления провоспалительного ответа эндотелия и контроля пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [16]. Оментин-1, обильно экспрессируясь в висцеральном жире человека, также обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антиатерогенным эффектами [18], его циркулирующая концентрация снижена у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью. Снижение концентрации омен-тина-1 в сыворотке крови можно рассматривать как биомаркер ССЗ [24, 25].

В рамках Всемирного конгресса по инсулинорезистентности "Диабет и сердечно-сосудистые заболевания", прошедшего в 2020 г., особое внимание было уделено висцеральному компартменту жировой ткани у пациентов с СД2. Подчеркивалось, что в рамках современной стратегии управления СД2 важно стремиться не только к уменьшению его объема, но и к снижению активности воспалительного процесса, что может стать самостоятельной терапевтической целью [26]. Переосмысление роли жировой ткани в процессах атерогенеза, протромботического состояния, хронического воспаления, механизмах инсулинорезистентности и формирования секреторного дефекта в-клеток актуализирует значимость снижения избыточной массы тела у пациентов с СД2 в рамках первичной и вторичной профилактики ССЗ [27].

Современные подходы к терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с избыточной массой тела

Причина ошибки - незнание лучшего.

Демокрит

В настоящее время большинство экспертных международных сообществ рекомендуют использовать метформин в качестве первой линии сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, однако идеальная последовательность приема препаратов второго и третьего эшелона относится к области продолжающихся дискуссий. Количество назначений, группы лекарственных средств, способ их введения определяют на основании персонализированного подхода, отталкивающегося от ряда ключевых позиций: возраст пациента, ожидаемая продолжительность жизни, тяжесть и характер осложнений СД2, прежде всего сердечно-сосудистых, наличие коморбидных состояний, а также исходных показателей HbA1c.

Отдельное место в ряду коморбидной патологии занимает избыточная масса тела, а контроль массы тела считают одной из первоочередных задач лечения пациентов с СД [28]. Российские клинические "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД" (2019) приоритетными в данном случае считают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Нейтральным действием по отношению к массе тела обладают метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и акарбоза. С увеличением массы тела связаны препараты сульфонилмочевины, глиниды, тиазолидиндионы и инсулины [29].

В рекомендациях Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета [American Diabetes Association/Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD)] 2016 г. впервые была выделена специальная глава, посвященная коррекции массы тела у пациентов с СД2, которая регулярно обновляется с каждым последующим изданием. ADA в своих стандартах медицинской помощи (2021) подчеркивает значение управления избыточной массой тела, актуализируя роль арГПП-1 в лечении такой категории пациентов с СД2 и наряду с медикаментозной терапией рекомендует наблюдение (≥1 года) за теми, кто достиг краткосрочных целей по снижению массы тела, обеспечив ежемесячный осмотр пациента, постоянный мониторинг массы тела (еженедельно или чаще), а также психологическую поддержку [28].

Действительно, наиболее яркий эффект, способствующий редукции массы тела, оказывают арГПП-1. В отличие от ингибиторов дипептидилпептидазы-4, этот класс сахароснижающих препаратов увеличивает концентрацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) до фармакологического уровня, что приводит к подавлению аппетита, уменьшению объема и кратности принимаемой пищи [30]. Мощный и комплексный патогенетический аккорд определяет стратегию эффективного управления глюкозой [5]. Важной особенностью арГПП-1 считают их дополнительные положительные эффекты в отношении артериального давления, уровня липидов, воспалительного статуса, низкий риск гипогликемий, потенциальный протективный эффект в отношении β-клеток, что отражает современную концепцию управления сердечно-сосудистыми рисками, отраженную в актуальных руководствах ADA/EASD. Согласно последним рекомендациям, терапия СД2 препаратами класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа преимущественно направлена на профилактику и лечение хронической сердечной недостаточности, тогда как арГПП-1 -предпочтительное средство для пациентов с высоким риском ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, в рамках первичной и вторичной профилактики.

В консенсусном докладе ADA/EASD, посвященном прецизионной медицине у пациентов с СД (2020), настоятельно рекомендовано выйти за рамки оценки эффективности сахароснижающих препаратов с позиций гликемического ответа и изучить предполагаемую пользу с точки зрения сердечно-сосудистых исходов, особенно новых препаратов, таких как арГПП-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, с акцентом на конкретные подгруппы пациентов, в том числе пациентов с ожирением [31].

Целый ряд положений, заявлений, экспертных писем, аналитических статей, опубликованных в последние годы, посвящен проблемам клинической инерции и призывает практических врачей не погружаться в мелкие разночтения документов ведущих мировых сообществ, в том числе ADA/EASD, и рекомендаций европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), касающихся, например, места метформина как препарата первой линии у пациентов с СД2 различного сердечно-сосудистого риска, а сконцентрироваться на их общих чертах и глобальной концепции новых возможностей снижения бремени кардиоваскулярных событий путем назначения инновационных молекул [32-34].

Семаглутид (Оземпик®) - инновация в лечении сахарного диабета 2-го типа

Чем лучше цель, тем целимся мы метче.

У. Шекспир

Семаглутид (Оземпик®) - самый молодой инъекционный аналог человеческого ГПП-1 длительного действия, которому сегодня отводится приоритетное место в терапии пациентов с СД2. Семаглутид имеет 94% структурную гомологию с нативным человеческим ГПП-1 и структурно подобен лираглутиду, но важные модификации (замещение аминокислоты аланин на аминоизомасляную кислоту в позиции 8 и удлинение цепочки жирных кислот с С16 до С18) делают его менее восприимчивым к деградации дипептидилпептидазой-4 и повышают специфическое высокоаффинное связывание с альбумином. Семаглутид имеет сродство к альбумину в 5,6 раза выше, а сродство к рецептору ГПП-1 в 3 раза ниже по сравнению с лираглутидом. В связи с описанными особенностями период полувыведения семаглутида составляет примерно 6-7 дней, что делает возможным его подкожное введение 1 раз в неделю [35] (рис. 1).

Рис. 1. Титрование дозировок агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (адаптировано по Michael A. Nauck et al. (2021) [36])

Серия из 10 рандомизированных клинических исследований III фазы, включающая более 10 000 человек, была названа SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes). Она содержит доказательную базу безопасности и эффективности применения инъекционной формы семаглутида (Оземпик®) в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю.

В одном из исследований больные исходно не получали медикаментозную терапию СД2, а семаглутид сравнивали с плацебо (SUSTAIN 1). В других протоколах пациенты получали пероральную сахароснижающую терапию и/или инсулин, а использованные препараты сравнения с семаглутидом следующие: плацебо (SUSTAIN 5, SUSTAIN 6, SUSTAIN 9), ситаглиптин (SUSTAIN 2), эксенатид длительного действия (SUSTAIN 3), инсулин гларгин (SUSTAIN 4), дулаглутид (SUSTAIN 7), канаглифлозин (SUSTAIN 8) и лираглутид (Виктоза) (SUSTAIN 10). Все участники SUSTAIN 1-10 были старше 18 лет и страдали СД2 с уровнем гликированного гемоглобина 7,0-10,5%, длительность наблюдения варьировала от 30 до 104 нед [37-46]. Следует отметить, что наряду с оценкой гипогликемизирующего эффекта и безопасности подтверждающей вторичной точкой в этих исследованиях стало изменение массы тела по сравнению с исходной. Во всех протоколах программы

SUSTAIN семаглутид в изучаемых дозах 0,5 и 1,0 мг, которые в последующем и вошли в инструкцию к препарату как рекомендуемые целевые, приводил к значимому снижению массы тела по сравнению со всеми группами сравнения (p<0,0001) [30, 35] (рис. 2).

Рис. 2. Изменение массы тела по сравнению с исходной (вторичная конечная точка) в исследованиях SUSTAIN 1-5, SUSTAIN 7-10 [37-46]

По результатам SUSTAIN 1-5 и SUSTAIN 7 снижение массы тела по отношению к исходному уровню носило дозозависимый характер, варьируя от 3,5 до 4,6 кг при использовании дозы 0,5 мг, и от 4,5 до 6,5 кг при использованной дозе 1 мг. Снижение массы тела, наблюдаемое в группах, где пациенты получали семаглутид (Оземпик®) в максимальной рекомендуемой дозе 1 мг, более чем в 2 раза превышало таковое в группах плацебо и препаратов сравнения [38-43]. В обеих дозовых группах применения семаглутида 26,7% больных достигли снижения массы тела ≥10% по сравнению с 3,0% в группе плацебо (p≤0,05) и до 7,7% у тех, кто использовали другие сахароснижающие препараты (p<0,0002). Добавление семаглутида к терапии ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа - канаглифлозину в максимальной дозе 300 мг (SUSTAIN 9) как представителю второго предпочтительного класса с позиций редукции массы тела для пациента с СД2 обеспечило синергетический эффект и привело к значимому дополнительному снижению массы тела в среднем на 3,81 кг по сравнению с добавлением плацебо, в то время как при прямом сравнении канаглифлозина и семаглутида (SUSTAIN 4) первый ожидаемо проиграл арГПП-1. Семаглутид (Оземпик®) продемонстрировал преимущество не только в плане снижения НbА1с относительно общего исходного среднего значения, но и уменьшения массы тела (р<00001; р=0,0029) [45, 47].

Особый интерес вызывает прямое сравнение 2 современных длительно действующих арГПП-1 (SUSTAIN 7), вновь закончившееся уверенной победой семаглутида (Оземпик®) над дулаглутидом. Наряду с более мощным антигипергликемическим эффектом было продемонстрировано более выраженное снижение массы тела при использовании обеих доз семаглутида по сравнению с максимальной дозой дулаглутида. Так, среднее количество потерянных килограммов в группе больных, получавших семаглутид в дозе 0,5 мг, составило 4,6 кг против 3 кг в группе дулаглутида 1,5 мг, а те пациенты, которые получали семаглутид 1,0 мг, потеряли в среднем 6,5 кг (p<0,0001). Таким образом, по данным программы SUSTAIN, семаглутид в средних и высоких дозах превосходил все группы сравнения в улучшении гликемического контроля и снижении массы тела. Это позволило значительно большему количеству пациентов с СД2 достичь целевых значений HbA1c и снизить массу тела. 66% (на средней дозе) и 74% (на дозе 1 мг) пациентов в группе семаглутида достигли комбинированной конечной точки (HbA1c <7,0% без тяжелой гипогликемии и увеличения массы тела).

Механизмы снижения уровня глюкозы в плазме крови при терапии арГПП-1 представляются весьма понятными, в то время как процессы, лежащие в основе снижения массы тела, напротив, до конца не изучены. Дополнительный вопрос вызывает тот факт, что некоторые глутиды имеют особенно слабое влияние на массу тела (например, албиглутид), тогда как другие молекулы демонстрируют более выраженный результат (например, семаглутид), даже если их глюкозоснижающая эффективность схожа [36]. Однако четкого ответа на этот вопрос пока нет.

Ранее большая роль отводилась побочным эффектам, таким как тошнота или рвота. Однако проведенные метаанализы показали их минимальный вклад в процесс похудения, хотя снижение массы тела в целом более выражено у пациентов с диагностированными диспептическими явлениями, возможно, за счет модуляции пищевого поведения [35, 44]. Текущие данные о центральном действии арГПП-1 представлены преимущественно исследованиями на животных с использованием таких современных методик, как гибридизации in situ, иммуногистохимия, электронная микроскопия флюоресцентной метки. В результате этого сформулировали концепцию о том, что снижение массы тела опосредовано прежде всего воздействием на центральную нервную систему с активацией областей мозга, участвующих в контроле аппетита и системы вознаграждения, что приводит к снижению тяги к еде, особенно жирной и высококалорийной. Действительно, ГПП-1 - одна из немногочисленных анорексигенных молекул, действие которой подобно эффекту α-меланоцитостимулирующего гормона, пептида YY 3-36 и противоположно воздействию таких орексигенных субстанций, как грелин, нейропептид Y. Проникая через гематоэнцефалический барьер и воздействуя на гипоталамические ядра, ГПП-1 способствует быстрому наступлению чувства насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи и, как следствие, снижению массы тела [35].

Ряд исследований показал влияние ГПП-1 на термогенез и энергетический гомеостаз [48]. В частности, в отличие от некоторых недавних находок на грызунах, исследования на людях не выявили снижения расхода энергии, которое обычно сопровождает снижение массы тела, на фоне лечения семаглутидом (Оземпик®), проиллюстрировав один из важных механизмов поддержания массы тела [36]. Дополнительный нейротропный плейотропизм заключается в снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера, уменьшении церебрального отека, нейротоксичности, повышении регенерации нейронов, синаптической пластичности, влиянии на агрегацию амилоидного р-пептида и дофамина [49]. Нельзя недооценивать и такой эффект арГПП-1, как "периферический тормоз" или замедление скорости опорожнения желудка, обусловленное стимуляцией специфических рецепторов головного мозга с последующей активацией парасимпатических нервов [50]. В то же время некоторые эксперты считают, что роль задержки опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе в снижении массы тела остается дискутабельной, поскольку, во-первых, более характерна для короткодействующих молекул, таких как экзенатид или ликсисенатид, и, во-вторых, подвержена быстрой тахифилаксии при продолжительной стимуляции ГПП-1 рецептора [35, 44, 51]. Основные эффекты и факторы, посредством которых реализуется снижение массы тела, приведены в таблице на примере лираглутида и семаглутида.

Механизмы, участвующие в снижении аппетита и массы тела, ассоциированные с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), по данным исследования эффектов семаглутида (Оземпик®) в сравнении с лираглутидом у мышей с алиментарным ожирением (адаптировано [36])

Примечание. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; POMC/CART - транскрипт, регулируемый проопиомеланокортином/кокаином и амфетамином; NPY/AgRP - нейропептид Y/агути-родственный пептид.

Представляется важным, что семаглутид (Оземпик®) позволяет не только уменьшить общее количество жировых накоплений, но и редуцировать висцеральное представительство жировой ткани. Эпикардиальная жировая ткань - это стратегическое депо висцерального жира сердца, экспрессирующее рецепторы ГПП-1, которое считают изменяемым кардиометаболическим фактором риска и терапевтической целью. В недавнем исследовании, включившем 80 пациентов с СД2 и избыточной массой тела, было показано, что еженедельное введение арГПП-1 семаглутида или дулаглутида вызывает быстрое (в течение 12 нед), существенное (20%) и дозозависимое уменьшение толщины эпикардиального жира без статистической значимости различий между группами [52]. В то же время больший эффект семаглутида (Оземпик®) в отношении редукции индекса массы тела, документированный в SUSTAIN в сравнении с другими представителями арГПП-1, позволяет предположить его аналогичное влияние и на эпикардиальный жир при пролонгации наблюдения.

Положительный эффект семаглутида на массу тела пациента с СД2 приводит к множеству других благоприятных метаболических и гемодинамических изменений. В частности, уменьшение воспаления может быть автономным, независимым эффектом арГПП-1, связанным с улучшением контроля глюкозы и/или уменьшением количества жировой ткани наряду с депрессией представительства ассоциированных с ней инфильтрирующих макрофагов - генераторов хронического провоспалительного статуса. С другой стороны, секреция ГПП-1 в L-клетках слизистой кишечника отрицательно регулируется провоспалительными стимулами [16, 53].

Большинство исследователей считают, что именно снижение массы тела лежит в основе улучшения показателей липидного спектра на фоне лечения семаглутидом (Оземпик®) - представителем арГПП-1. Энтероциты - основной тип клеток, ответственный за синтез и секрецию хиломикронов, который не экспрессирует рецепторы к ГПП-1. Следовательно, эффект снижения глутидами циркулирующих уровней триглицеридов и апоВ после приема пищи как у здоровых людей, так и у страдающих СД, который поддерживается постоянным агонизмом к ГПП-1, скорее всего, косвенный. На сегодняшний день не выявлены посредники, передающие ГПП-1-зависимые сигналы для снижения синтеза хиломикронов в кишечнике [36, 53].

Наряду с благоприятным влиянием Оземпик® у пациентов с СД2 на липидную патогенетическую ось атеросклероза задокументированы его множественные другие антиатеросклеротические эффекты, в частности прямое вазодилатирующее действие, способность ингибировать стимулированный конечными продуктами гликирования апоптоз эндотелиоцитов, уменьшать количество молекул сосудистой адгезии, снижать тромботический статус, увеличивать выработку NO, ограничивать зону экспериментально инфаркта миокарда [36]. Все описанные характеристики послужили патогенетическими предпосылками для инициации и успешного завершения двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования SUSTAIN 6, в котором было получено 26% снижение риска первичной конечной точки - 3P-MACE (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистого события) на фоне 2-летнего лечения семаглутидом (Оземпик®) в виде инъекции 0,5 или 1 мг в сравнении с группой стандартной сахароснижающей терапии (относительный риск 0,74; 95% доверительный интервал 0,58-0,95), что позволило Американскому управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) ратифицировать в январе 2020 г. новое показание - снижение риска развития больших сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), таких как нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт или смерть от ССЗ у взрослых с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению ССЗ. Аналогичная формулировка вошла в инструкцию к семаглутиду и в Российской Федерации. Исходя из нее назначение лекарственного препарата может рассматриваться независимо от исходного уровня HbA1c или индивидуальной гликемической цели [54]. Такое снижение сердечно-сосудистых рисков считают на настоящий момент максимальным среди всех сахароснижающих средств с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами [55]. Интересно, что сопоставимое по срокам расхождение кривых регистрировали в исследованиях со статинами - признанными универсальными агентами в борьбе с ССЗ, ассоциированными с атеросклерозом, независимо от уровня профилактики - первичной или вторичной.

Важно подчеркнуть, что способ коррекции хронического низкоэнергетического воспаления как универсального основополагающего компонента атеросклероза, в отличие от других перечисленных факторов риска, в настоящее время не определен. Применение канакинумаба - ингибитора интерлейкина-1β, изученного у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в исследовании CANTOS, несмотря на положительный результат, не было одобрено FDA, учитывая отсутствие влияния на смертность и высокую стоимость. Другой препарат - колхицин (LoDoCo 2, COLCOT) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца ассоциировался со снижением частоты ишемических осложнений и потребности в реваскуляризации, однако пока не получил соответствующего показания в инструкции [56, 57]. Можно предположить, что применение арГПП-1, в частности семаглутида (Оземпик®), закроет эту патогенетическую брешь у пациентов с СД2 и высоким или очень высоким кардиоваскулярным риском, позволив избежать полипрагмазии, что дополнительно актуализирует необходимость исследований кардиопротективных эффектов препаратов этого класса у пациентов без СД2.

Нежелательные эффекты семаглутида (Оземпик®)

Наиболее частыми побочными эффектами во время клинических исследований SUSTAIN стали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и диареи, однако они имели легкую или умеренную степень тяжести. Поскольку эти симптомы могут возникать у голодных людей, они, вероятно, не связаны с воздействием арГПП-1 на желудочно-кишечные функции (например, замедление опорожнения желудка), а обусловлены прямым взаимодействием с рецепторами центральной нервной системы, вероятнее всего, ствола головного мозга. У большинства пациентов это были короткие, самоограничивающиеся эпизоды, которые прекращались спонтанно, даже при продолжении лечения. Момент их наступления, вероятно, связан со временем, характеризующимся максимальной концентрацией лекарства в плазме крови - в течение нескольких часов или дней после каждой инъекции [36].

Частота нежелательных явлений в группах семаглутида (Оземпик®) сопоставима с группами эксенатида и лираглутида (Виктоза) [39, 43, 46]. Было замечено, что чаще всего они появлялись в первые месяцы терапии, а также при увеличении дозы, что подтверждается данными исследования SUSTAIN 3, в котором проявления со стороны желудочно-кишечного тракта со временем уменьшались в обеих группах лечения [39]. Это, возможно, связано с приобретением верных пищевых привычек, уменьшением приема жирной, жареной пищи, уменьшением порций блюд. Косвенным подтверждением этой гипотезы служат исследования, продемонстрировавшие, что у пациентов с СД2 и разной культурой питания регистрировали различную частоту тошноты, рвоты и диареи - у японцев эти нежелательные явления отмечались реже, чем у европейцев, предпочитающих богатые жирами мясные продукты [36, 58].

Для снижения риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта необходима постепенная титрация дозы семаглутида (Оземпик®). Лечение начинают с дозы 0,25 мг подкожно 1 раз в неделю в течение минимум 4 нед с последующим увеличением дозы до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после 4 нед применения семаглутида в режиме 0,5 мг 1 раз в неделю дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю [47, 59].

Заключение

Лучший путь предсказать будущее - это создать его.

П. Друкер

Давно известно, что глюкозоцентрическая концепция терапии СД2 не реализуется при уменьшении вероятности развития ССЗ и их осложнений. В связи с этим до недавнего времени профилактикой микрососудистых осложнений занимались эндокринологи, а определением прогноза макроангиопатий - кардиологи и терапевты. Это послужило основанием для разработки принципиально новой стратегии противодиабетической терапии, обеспечивающей практическое применение концепции кардиодиабетологии благодаря снижению числа сердечно-сосудистых катастроф и модификации ключевых факторов сердечно-сосудистого риска: ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии, тромбогенного потенциала и провоспалительного статуса.

Согласно результатам исследования SUSTAIN 6, применение семаглутида (Оземпик®) для подкожного введения 1 раз в неделю у больных СД2 с наличием ССЗ и/или факторов риска обеспечивает не только значительное снижение HbA1c, но и уменьшение риска развития больших сердечно-сосудистых событий с максимальной эффективностью и безопасностью. Это позволяет считать арГПП-1 препаратами выбора не только для эндокринологов, но и для кардиологов, которые наиболее часто встречаются с указанной категорией коморбидных пациентов, а снижение избыточной массы тела у больных СД2 - фактор дополнительной аргументации для врача и пациента, чтобы инициировать эту терапию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Williams R., Colagiuri S., Chan J. et al. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels, Belgium: 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org (дата обращения: 26.04.2021)

2. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. T. 19, № 2. С. 104-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17

4. Аметов А.С., Пуговкина Я.В., Вовк П.С. Инсулинотерапия - история успеха длиной в век. Фокус на базальный инсулин // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 26-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-26-33

5. Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А., Мишра О.А. Агонист глюкагоноподобного пептида-1 дулаглутид: в поисках молекулы выживания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 49-58. DOI: DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58

6. Цыганкова О.В., Веретюк В.В. Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 4. С. 81-92. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4436

7. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Мареев В.Ю. Возможности положительной модификации кардиометаболического профиля при совместном назначении ангиотензиновых рецепторов-неприлизина ингибитора и эмпаглифлозина у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. 2020. Т. 60, № 5. С. 146-152. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.5.n840

8. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Информационный бюллетень. Ожирение и избыточный вес: 2020. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 26.04.2021)

9. Шальнова С.А., Драпкина О.М. Значение исследования ЭССЕ-РФ для развития профилактики в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. T. 19, № 3. С. 2602. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2602

10. Bhupathiraju S.N., Hu F.B. Epidemiology of obesity and diabetes and their cardiovascular complications // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 11. P. 1723-1735. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.3068258

11. Wadden T.A. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the look AHEAD study // Obesity. 2014. Vol. 22, N 1. P. 5-13.

12. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 4. С. 270-278. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8726

13. Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., Дедов И.И. Сахарный диабет в условиях вирусной пандемии COVID-19: особенности течения и лечения // Сахарный диабет. 2020. Т. 23, № 2. С. 132-139. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12418

14. Holman N., Knighton P., Kar P. et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 10. P. 823-833. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30271-0

15. Smati S. et al. Relationship between obesity and severe COVID-19 outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the CORONADO study // Diabetes Obes. Metab. 2021. Vol. 23, N 2. P. 391-403.

16. Kusminski C.M., Bickel P.E., Scherer P.E. Targeting adipose tissue in the treatment of obesity-associated diabetes // Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 15, N 9. P. 639-660. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2016.75

17. Smekal A., Vaclavik J. Adipokines and cardiovascular disease: a comprehensive review // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2017. Vol. 161, N 1. P. 31-40. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2017.002

18. Lau W.B., Ohashi K., Wang Y. et al. Role of adipokines in cardiovascular disease // Circ. J. 2017. Vol. 81, N 7. P. 920-928. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-0458

19. Ruscica M., Baragetti A., Catapano A.L., Norata G.D. Translating the biology of adipokines in atherosclerosis and cardiovascular diseases: gaps and open questions // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017. Vol. 27, N 5. P. 379-395. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.12.005

20. Jaganathan R., Ravindran R., Dhanasekaran S. Emerging role of adipocytokines in type 2 diabetes as mediators of insulin resistance and cardiovascular disease // Can. J. Diabetes. 2018. Vol. 42, N 4. P. 446-456. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcjd.2017.10.040

21. Norata G.D., Tavori H., Pirillo A. et al. Biology of proprotein convertase subtilisin kexin 9: beyond low-density lipoprotein cholesterol lowering // Cardiovasc. Res. 2016. Vol. 112, N 1. P. 429-442. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvw194

22. Shi J., Fan J., Su Q., Yang Z. Cytokines and abnormal glucose and lipid metabolism // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 703. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00703

23. Fang H., Judd R.L. Adiponectin regulation and function // Compr. Physiol. 2018. Vol. 8, N 3. P. 1031-1063. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c170046

24. Побожева И.А., Пантелеева А.А., Полякова Е.А. и др. Оментин-1 подкожной жировой ткани при ишемической болезни сердца // Медицинская генетика. 2020. Т 19, № 11. С. 21-30. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.11.21-30

25. Драганова А.С., Полякова Е.А., Колодина Д.А. и др. Концентрация оментина-1 в сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца // Трансляционная медицина. 2019. T. 6, № 6. C. 5-13. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2019-6-6-5-13

26. Аметов А.С., Пьяных О.П., Голодников И.И. Избранные лекции XVIII Всемирного конгресса по инсулинорезистентности "Диабет и сердечно-сосудистые заболевания" // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 8-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-8-13

27. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги всероссийской наблюдательной программы "АВРОРА" // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 4. С. 48-58. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET10076

28. American Diabetes Association. Obesity management for the treatment of type 2 diabetes: standards of medical care in diabetes -2021 // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, suppl. 1. P. S 100-S 110. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S008

29. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 1. P. 1-212.

30. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов А.С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 70-78. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9841

31. Chung W.K., Erion K., Florez J.C. et al. Precision medicine in diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 7. P. 1617-1635. DOI: https://doi.org/10.2337/dci20-0022

32. Scheen A.J., Paquot N. Management of patients with type 2 diabetes at cardiovascular and renal risk: ESC versus ADA-EASD [Traitement des patients diabetiques de type 2 a risque cardio-renal: ESC versus ADA-EASD] // Rev. Med. Suisse. 2020. Vol. 16, N 703. P. 1478-1482.

33. Marx N., Davies M.J., Grant PJ. et al. Guideline recommendations and the positioning of newer drugs in type 2 diabetes care // Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9, N 1. P. 46-52. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30343-0

34. Schernthaner G., Shehadeh N., Ametov A.S. et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19, N 1. P. 185. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01154-w

35. Ahren B., Atkin S.L., Charpentier G. et al. Semaglutide induces weight loss in subjects with type 2 diabetes regardless of baseline BMI or gastrointestinal adverse events in the SUSTAIN 1 to 5 trials // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 9. P. 2210-2219. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13353

36. Nauck M.A., Quast D.R., Weferset J. et al. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art // Mol. Metab. 2021. Vol. 46. Article ID 101102. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102

37. Sorli C., Harashima S.I., Tsoukas G.M. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 4. P. 251-260. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30013-X

38. Ahren B., Masmiquel L., Kumar H. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomized trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 5. P. 341-354. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30092-X

39. Ahmann A.J., Capehorn M., Charpentier G. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 2. P. 258-266. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-0417

40. Aroda V.R., Bain S.C., Cariou B. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 5. P. 355-366. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30085-2

41. Rodbard H.W., Lingvay I., Reed J. et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 6. P. 2291-2301. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-00070

42. Marso S., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 19. P. 1834-1844. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

43. Pratley R.E., Aroda V.R., Lingvay I. et al. SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 4. P. 275-286. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30024-X

44. Lingvay I., Catarig A.M., Frias J.P. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 11. P. 834-844. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30311-0

45. Zinman B., Bhosekar V., Busch R. et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 5. P. 356-367 DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30066-X

46. Capehorn M.S., Catarig A.-M., Furbergb J.K. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10) // Diabetes Metab. 2020. Vol. 46, N 2. P. 100-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.101117

47. Демидова Т.Ю., Измайлова М.Я., Лобанова К.Г. Инновационные сахароснижающие технологии в руках терапевта // Терапия. 2020. № 8: 64-73. DOI: https://doi.org/10.18565/therapy.2020.8.64-73

48. Булгакова С.В., Романчук Е.П., Тренева Е.В. Глюкагоноподобный пептид 1, головной мозг, нейродегенеративные заболевания: современный взгляд // Бюллетень науки и практики 2020. Т. 6, № 4. С. 153172. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/53/19

49. Zhang L., Zhang L., Li L., Holscher C. Semaglutide is neuroprotective and reduces asynuclein levels in the chronic MPTP mouse model of Parkinson’s disease // J. Parkinsons Dis. 2019. Vol. 9, N 1. P. 157-171. DOI: https://doi.org/10.3233/JPD-181503

50. Peter R., Bain S.C. Safety of injectable semaglutide for type 2 diabetes // Expert Opin. Drug Saf. 2020. Vol. 19, N 7. P. 785-798. DOI: https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1772230

51. Secher A., Vrang N., Bjerre Knudsen L. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 10. P. 4473-4488. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI7527651

52. Iacobellis G., Villasante Fricke A.C. Effects of semaglutide versus dulaglutide on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity // J. Endocr. Soc. 2020. Vol. 4, N 4. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvz042

53. Кобалава Ж.Д., Кохан Е.В. Семаглутид в терапии сахарного диабета 2-го типа: доказательная база, кардиопротективные механизмы и клинические рекомендации // Кардиология. 2020. Т. 60, № 9. С. 122-133. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1274

54. American Diabetes Association. ADA standards of diabetes care 2021 // J. Clin. Appl. Res. Educ. 2021. Vol. 44, N 1. P. S 21-S 226.

55. Карпов Ю.А., Старостина Е.Г Семаглутид (Оземпик) с точки зрения эндокринолога и кардиолога: возможности аналогов глюка-гоноподобного пептида-1 далеко не исчерпаны // Новости кардиологии. 2019. № 4. DOI: https://doi.org/10.24411/2076-4189-2019-12170

56. Nidorf S.M. et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 19. P. 1838-1847.

57. Tardif J.-C. et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, N 26. P. 24972505.

58. Miyagawa J. et al. Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide and superior to placebo in Japanese patients with type 2 diabetes: a 26-week randomized phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 10. P. 974-983. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12534

59. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 25.04.2021)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»