Управление кардиоренальными рисками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
РезюмеОписанный клинический случай демонстрирует преимущества использования в рутинной клинической практике ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа эмпаглифлозина в комбинированной терапии с метформином у пациента с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым и почечным риском. Представленные данные динамического контроля массы тела, уровня висцерального жира по результатам биоимпедансометрии, показателям артериального давления, углеводного, липидного, пуринового обменов и маркеру активности жировой ткани (лептина) показывают важность изменения парадигмы лечения сахарного диабета 2-го типа от глюкозоцентрической модели к многофакторному управлению кардиоренальными и метаболическими рисками.
Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, кардиоренальный континуум, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, эмпаглифлозин, EMPA-REG OUTCOME
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Пьяных О.П., Дэпюи Т.И. Управление кардиоренальными рисками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 105-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-105-111
У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) установлен приблизительно вдвое больший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем у пациентов без сахарного диабета [1]. Хотя риск атеросклеротических событий хорошо известен при СД2, сердечная недостаточность возникает даже при отсутствии серьезной ишемической болезни сердца, и ее считают одним из наиболее частых осложнений СД2 [2, 3]. Как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, так и сердечная недостаточность - основные причины смертности у пациентов с СД2. Поэтому снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний остается важной целью в ведении этой группы пациентов. Результаты недавно завершенных исследований сердечно-сосудистых исходов (CardioVascuLar Outcomes Trial, CVOT) [4-6] привели к изменению парадигмы лечения СД2 от простого достижения гликемического контроля к снижению сердечно-сосудистого и почечного риска.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) снижают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий при СД2. Частично это объясняется гемодинамическими изменениями, снижением массы тела и несколькими возможными эффектами на миокардиальные, эндотелиальные и тубулогломерулярные функции, а также уменьшением глюкозотоксичности. Осмотические диуретические и натрийуретические эффекты иНГЛТ-2 способствуют сокращению объема плазмы и снижению систолического и диастолического артериального давления (АД) на 4-6 и 1-2 мм рт.ст. соответственно, что лежит в основе положительного влияния на сердечно-сосудистую систему и почки [7]. Эмпаглифлозин индуцирует клинически значимое снижение систолического АД и последовательно улучшает все исходы в условиях резистентной артериальной гипертензии [8]. Таким образом, эмпаглифлозин следует рассматривать для пациентов с артериальной гипертензией и СД2. Действие иНГЛТ-2 на снижение уровня мочевой кислоты также способствует снижению сердечно-почечного риска. Концентрации циркулирующей мочевой кислоты, хронически превышающие нормативные показатели, связаны с повышенным риском гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек. Лечение СД2 иНГЛТ-2 увеличивает выведение мочевой кислоты, понижает циркуляцию мочевой кислоты и улучшает параметры сердечно-сосудистой системы и функции почек. Это повышает вероятность того, что снижение уровня мочевой кислоты за счет иНГЛТ-2 способствует уменьшению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и замедлению прогрессирования хронической болезни почек при СД2 [9]. В недавнем субанализе исследования EMPA-REG OUTCOME была изучена связь между уровнем мочевой кислоты и кардиоренальными исходами у пациентов с СД2 [10]. Этот анализ показал, что снижение уровня мочевой кислоты ассоциировано с 25% снижением сердечно-сосудистой смертности, зарегистрированным при применении эмпаглифлозина [11]. Стоит отметить, что эмпаглифлозин снижает риск сердечно-сосудистой смерти, риск смерти по любой причине, риск госпитализаций по причине сердечной недостаточности и замедляет прогрессирование нефропатии независимо от уровня мочевой кислоты [10].
При ожирении, инсулинорезистентности и СД2 возрастает производство адипоцитокинов, что приводит к провоспалительным состояниям. При ожирении повышенный уровень лептина приводит к задержке натрия и увеличению объема циркулирующей крови, а также к воспалению и фиброзу почек и сердца. Натрийуретическое действие иНГЛТ-2 смягчает задержку натрия, вызванную лептином. Кроме того, иНГЛТ-2 уменьшают накопление и воспаление висцеральной жировой ткани, ограничивая секрецию лептина [12].
Хорошо известно, что метформин - рекомендованный препарат первой линии в терапии СД2 [13, 14]. Многие врачи до сих пор используют монотерапию метформином в течение длительного времени, не только не достигая целевого уровня гликемии, но и лишая своих пациентов возможности снизить кардиоренальный риск с помощью инновационных препаратов. За последние несколько лет произошли существенные изменения в международных алгоритмах лечения пациентов с СД2. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME стали отправной точкой для изменения клинической инертности во всем мире [15]. Первоначальная комбинированная терапия противодиабетическими препаратами для приема внутрь с дополнительными механизмами действия обеспечивает надежную и стойкую эффективность в снижении кардиоренальных рисков, улучшая прогноз жизни. Терапия эмпаглифлозином в сочетании с метформином воздействует на различные патогенетические звенья и усиливает положительный эффект каждого лекарственного препарата.
Клинический случай
Пациент К., 43 года, обратился в клинику с жалобами на общую слабость, сухость во рту, прогрессирующий набор массы тела, повышение уровня глюкозы крови преимущественно натощак до 9-10 ммоль/л в течение нескольких месяцев.
Из анамнеза: повышенная масса тела в течение последних 10 лет, что связывает со сменой работы, снижением физической активности и нарушенным режимом питания: преобладание в рационе простых углеводов, трансжиров в виде фастфуда, недостаточное количество пищевых волокон в виде овощей и фруктов, избыток алкоголя, поздний обильный ужин. Ранее, при обследовании во время диспансеризации, повышения уровня глюкозы в крови не выявлено. Периодически проводил самоконтроль гликемии по глюкометру в связи с появившейся сухостью во рту и отягощенной наследственностью по сахарному диабету. У пациента отмечается нарушение суточного ритма сна и бодрствования: ложится спать в 2-3 ч ночи, длительность сна менее 7 ч, 1-2 пробуждения за ночь. При оценке клинических проявлений синдрома обструктивного апноэ сна выявлены храп, повышение АД в утренние часы, периодически головные боли после пробуждения. Не отмечает снижения либидо, нарушения эректильной функции. Хронические сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия в течение 10 лет, с максимальным повышением АД до 165/100 мм рт.ст., дислипидемия, хронический гастродуоденит. Наследственность: у отца СД2, инфаркт миокарда в 57 лет; у матери ожирение, артериальная гипертензия. Вредные привычки: крепкий алкоголь до 300 мл 2-3 раза в неделю, курение - 20 сигарет в день в течение 23 лет. Аллергологический анамнез: не отягощен. Прием лекарственных препаратов, биологически активных добавок отрицает.
Данные осмотра: масса тела - 104,5 кг, рост - 178 см, индекс массы тела - 33 кг/м2, объем талии - 112 см.
Общее состояние удовлетворительное. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу, телосложение нормостеническое. Кожный покров обычной окраски, влажности. Стрии бледные на боках, папиллярно-пигментная дистрофия (acanthosis nigricans) в области шеи и подмышек. При осмотре стоп: целостность кожи стоп не нарушена. АД - 155/95 мм рт.ст. Пульс -78 в минуту. Язык влажный, слегка обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Стул, мочеиспускание - норма. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, мягкоэластической консистенции, структура однородная, безболезненная.
Проведено лабораторное исследование. Результаты, выходящие за пределы референсных значений, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Результаты первичного лабораторного обследования
Примечание. HbAlc - гликированный гемоглобин; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) - формула, разработанная группой ученых, сотрудничающих в области эпидемиологии хронических заболеваний почек.
Для оценки состава тела и уровня базального метаболизма пациенту был проведен биоимпедансный анализ с использованием прибора InBody 270 (протокол представлен на рисунке).
Протокол биоимпедансного анализа, проведенного на первичном приеме
Заключение: у пациента имеются избыток жировой массы тела, превышающий верхний уровень нормы на 11,3%, увеличение висцерального жира, задержка жидкости.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости - умеренная гепатомегалия, диффузная неоднородность печени по типу жирового гепатоза.
По данным суточного мониторирования АД диагностирована стабильная систоло-диастолическая артериальная гипертензия (среднесуточное АД 152/93 мм рт.ст.), умеренного уровня, с эпизодами повышения АД до высокого уровня на фоне физических нагрузок, нарушением циркадного профиля диастолического АД по типу non-dipper (недостаточное снижение диастолического АД ночью).
По результатам компьютерной сомнографии в течение ночи (WatchPAT200UCentraL) установлен синдром обстуктивного апноэ сна легкой степени (индекс апноэ-гипопноэ 12 в час, при норме до 5 в час).
Пациент был осмотрен офтальмологом - ретинопатия не выявлена. Проведен весь комплекс лабораторного и инструментального исследований, на основании которых сформулирован диагноз (табл. 2).
Таблица 2. Диагноз на основании проведенного обследования
В связи с выявленным СД2, снижением скорости клубочковой фильтрации, отягощенной наследственностью по инфаркту миокарда, большими факторами сердечно-сосудистого риска (курение, выраженная гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия), наличием стеатогепатита и синдрома обструктивного апноэ сна у пациента определен высокий кардиоренальный риск. Согласно современным международным клиническим рекомендациям, приоритетен индивидуальный подход к каждому пациенту при выборе тактики лечения [13, 14]. Тактика лечения стратифицируется в зависимости от исходного уровня метаболического контроля и наличия коморбидной патологии. Поскольку исходный уровень HbAlc у пациента К. превышал индивидуальный целевой показатель на 2,4% в дебюте, было принято решение об инициации комбинированной терапии. В основе патогенеза СД2 на фоне выраженного висцерального ожирения, особенно в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени, лежит инсулинорезистентность. При наличии у пациента хронической болезни почек, множественных сердечно-сосудистых факторов риска, гиперурикемии, гиперлептинемии, гипергомоцистеинемии показана терапия, направленная на предотвращение прогрессирования хронической болезни почек и снижение сердечно-сосудистого риска. Таким образом, комбинация метформина и эмпаглифлозина имеет доказанные преимущества. Медикаментозная терапия достигает цель только в случае высокой мотивации пациента к модификации образа жизни.
На основании вышеизложенного, пациенту К. даны следующие рекомендации.
■ Обеспечить режим питания - 3-4 раза в день. Суточная калорийность - 1800 ккал с учетом основного обмена. Сделать акцент на ограничении легкоусвояемых углеводов, трансжиров, соли, продуктов, повышающих мочевую кислоту и гомоцистеин, а также фруктозы. Исключить алкоголь.
■ Расширить физическую активность сначала в виде ежедневной ходьбы, затем добавить силовые тренировки в фитнес-клубе 1-2 раза в неделю.
■ Нормализировать режим сна.
■ Отказаться от курения.
Назначена медикаментозная терапия: на старте терапии эмпаглифлозин (Джардинс®) 10 мг/сут и метформин пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг®) с титрацией дозы от 750 до 2000 мг/сут с последующим переводом пациента на фиксированную комбинацию эмпаглифлозин + метформин (Синджарди®) 5/1000 мг 2 раза в день после завтрака и ужина. Также назначены валсартан 80 мг/сут, розувастатин 10 мг/сут, ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты 2000 мг/сут, колекальциферол 10 000 МЕ/сут на 2 мес, далее 5000 МЕ/сут, ангиовит 1 таблетка в сутки (курс 2 мес).
На первом контрольном визите через 1 мес пациент отметил хорошую переносимость терапии, уменьшение массы тела, АД и уровня гликемии по данным самоконтроля. Биоимпедансный анализ показал снижение массы тела на 3,5 кг, жировой массы на 2,9 кг, включая висцеральный жир. В дальнейшем при проведении контрольных исследований состава тела отметили положительную динамику снижения массы тела, в основном за счет жировой массы, нормализацию уровня общей жидкости. К концу 6 мес терапии пациент похудел на 11 кг, жировая масса тела превышала верхнюю границу нормы на 3%, заметно снизилось количество висцерального жира, окружность талии уменьшилась на 9 см. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [16], решение об эффективности терапии принимают не позднее чем через 6 мес. В табл. 3 представлены результаты обследования пациента К. через 6 мес лечения.
Таблица 3. Результаты лабораторного обследования через 6 мес терапии
По данным суточного мониторирования АД отмечена положительная динамика (среднесуточное АД 128/81 мм рт.ст.), нарушений циркадного профиля АД не выявлено (dipper).
По результатам контрольной компьютерной сомнографии в течение ночи (WatchPAT200UCentraL) выявлено снижение эпизодов апноэ и гипопноэ (индекс апноэ-гипопноэ 6).
Из всех рекомендаций пациент проигнорировал лишь отказ от курения, хотя отметил снижение количества сигарет в день. Также не всегда удавалось соблюдать режим сна и достаточную физическую активность.
Заключение
Данный клинический пример продемонстрировал, что использование комбинированной терапии эмпаглифлозин + метформин (Синджарди®) - оптимальный выбор у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. За 6 мес лечения были достигнуты клинически значимые результаты, улучшение качества жизни пациента. Механизмы, лежащие в основе положительного эффекта данной комбинации, многофакторны и прежде всего направлены на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий при СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Emerging Risk Factors Collaboration; Sarwar N., Gao P. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2215-2222.
2. Khan S.S., Butler J., Gheorghiade M. Management of comorbid diabetes mellitus and worsening heart failure // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2379-2380.
3. Swoboda P.P., McDiarmid A.K., Erhayiem B. et al. Diabetes mellitus, microalbuminuria, and subclinical cardiac disease: identification and monitoring of individuals at risk of heart failure // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6. Article ID e005539.
4. Mahaffey K.W., Neal B., Perkovic V. et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) // Circulation. 2018. Vol. 137. P. 323-334.
5. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357.
6. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.
7. Heerspink H.J., Perkins B.A ., Fitchett D.H., Husain M., Cherney D.Z. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications // Circulation. 2016. Vol. 134. P. 752-772. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887
8. Ferreira J.P., Fitchett D., Ofstad A.P. et al. Empagliflozin for patients with presumed resistant hypertension: a post hoc analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial // Am.J. Hypertens. 2020. Vol. 33, N 12. P 1092-1101. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa073
9. Bailey C.J. Uric acid and the cardio-renal effects of SGLT2 inhibitors // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 6. P 1291-1298. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13670
10. Verma S., Ji Q., Bhatt D.L. et al. The association between uric acid levels and cardiorenal outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a sub-analysis of EMPA-REG OUTCOME. In: American College of Cardiology 68th Annual Scientific Session. New Orleans, LA, 2019. P. 1134-1445.
11. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D. et al. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. P. 356-363.
12. Packer M. Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors prevent heart failure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of leptin? A novel hypothesis // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 1361-1366.
13. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hy-perglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. In: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 429-442. PMID: 25583541.
14. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, suppl. 1. P. S 73-S 84. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S006
15. Schernthaner G., Shehadeh N., Ametov A.S. et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19. P. 185. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01154-w
16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып., доп. Москва, 2019. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S1