Особенности дифференциальной диагностики сахарного диабета в современном мире клиническое наблюдение

Резюме

В данном обзоре приводится клинический случай сахарного диабета (СД) у молодого пациента, который демонстрирует нетипичное течение заболевания и трудности дифференциальной диагностики. СД - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся стойким повышенным уровнем глюкозы в крови. Хотя СД 1-го и 2-го типа наиболее распространены, существуют и другие формы СД, которые часто остаются не диагностированными или их ошибочно диагностируют как СД 1-го или 2-го типа. Клиническая картина СД бывает атипичной, а диагностика заболевания может потребовать дополнительных обследований с целью дифференциальной диагностики, верификации диагноза и определения типа СД.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, сахарный диабет 1-го типа, диагностика, MODY-диабет

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Грицкевич Е.Ю., Измайлова М.Я. Особенности дифференциальной диагностики сахарного диабета в современном мире: клиническое наблюдение // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 112-117. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-112-117

Сахарный диабет (СД) - гетерогенное разнородное полиэтиологичное заболевание, характеризующееся синдромом хронической гипергликемии [1, 2].

В 2019 г. распространенность СД в России составила: СД 1-го типа (СД1) - 256,2 тыс. случаев, СД 2-го типа (СД2) - 4,24 млн, другие типы СД - 89,9 тыс. С 2000 г. в Российской Федерации количество пациентов с СД выросло в 2,2 раза [3]. Параллельно в последние годы отмечается тревожный рост распространенности ожирения среди населения. Уже давно известно, что ожирение - сопутствующий и предрасполагающий фактор риска развития СД2, но в настоящее время регистрируют существенное увеличение избыточной массы тела и среди пациентов СД1. Также у молодых пациентов с СД1 все чаще наблюдают инсулинорезистентность и фенотип СД2 [4].

В таком случае дифференциальную диагностику проводят между СД1 и СД2, СД взрослого типа у молодых (Maturity-onset diabetes of the young, MODY) и латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA). СД1 - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся, как правило, острым началом и быстрым развитием метаболических нарушений. Чаще всего СД1 проявляется в детском или подростковом возрасте, реже - в зрелом [5, 6]. LADA - это гетерогенное заболевание, которое отличается от СД1 манифестацией во взрослом возрасте, медленным началом и отсутствием потребности в инсулине в течение минимум 6 мес после установления диагноза [7]. Маркеры иммунной деструкции р-клеток - антитела (АТ) к разным структурам Р-клеток: островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), тирозинфосфатазе (anti-IA-2), глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD), инсулину (IAA), цинковому транспортеру (Zn T8) [8]. СД2 характеризуется постепенным развитием симптомов и возникает преимущественно на фоне ожирения и инсулинорезистентности в сочетании с относительной недостаточностью β-клеток [8]. И, наконец, MODY-диабет - гетерогенная группа заболеваний, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. MODY-диабет характеризуется ранним началом (в возрасте до 25 лет), сохранной секрецией инсулина и аутосомно-доминантным наследованием. В настоящее время выделено 14 подтипов MODY-диабета [9].

В сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики СД проводят специальные иммунологические, гормональные и молекулярно-генетические исследования, чтобы определить титр специфических АТ, оценить секрецию инсулина и генетические мутации [8]. Определение типа СД имеет принципиальное значение, так как от этого зависит тактика ведения пациентов.

Основная цель эффективного лечения СД - поддержание состояния, близкого к нормогликемии. Проспективное исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) продемонстрировало значимость интенсивной инсулиновой терапии (ИТ) для достижения оптимального гликемического контроля и нивелирования отдаленных осложнений, включая ретинопатию, нефропатию и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с СД1. Но следует отметить, что данные DCCT также показали увеличение массы тела, ассоциированное с инсулином [10]. EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) - следующее исследование DCCT, расширившее эти результаты, показав, что в течение 30 лет наблюдения регистрировали увеличение массы тела участников [11]. Несмотря на демонстрацию четкой связи между инсулином и набором массы тела, базис-болюсный режим ИТ остается основой лечения пациентов с СД1.

Тем не менее даже самые современные препараты инсулина не полностью решают проблему достижения компенсации СД1. Концепция лечения СД1 состоит из ИТ, знаний о питании, обучения, самоконтроля уровня глюкозы и психосоциальной помощи для комплаентности пациента [8].

В данном обзоре мы представили клинический случай, демонстрирующий сложности дифференциальной диагностики СД и трудности выбора оптимальной сахароснижающей терапии у молодого пациента с избыточной массой тела.

Клинический случай

Пациент И., 19 лет. Госпитализирован в отделение эндокринологии ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" с диагнозом "СД1" и жалобами на периодическое повышение уровня глюкозы крови до 11 ммоль/л.

Из анамнеза известно, что в феврале 2016 г. на фоне избыточной массы тела [рост 175 см, масса тела 90 кг, индекс массы тела (ИМТ) 29,4 кг/м2] стали беспокоить жалобы на жажду, сухость во рту. Самостоятельно измерил глюкометром содержание глюкозы в плазме крови, уровень которой составил: натощак - 9,4 ммоль/л, через 2 ч после еды - 6,7 ммоль/л. К эндокринологу не обращался и обследован не был, однако стал придерживаться рекомендаций по питанию: исключил легкоусвояемые углеводы и ограничил употребление жиров. При соблюдении диеты гликемия не выходила за пределы целевых значений и сохранялась натощак 4-5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды 6,0-6,5 ммоль/л, похудел на 10-15 кг.

Однако в 2018 г. начал отмечать периодическое повышение показателей гликемии до 8-9 ммоль/л после еды, в связи с чем обратился в поликлинику по месту жительства и был госпитализирован в эндокринологическое отделение для уточнения диагноза и подбора сахароснижающей терапии.

Семейный анамнез: бабушки по обеим линиям, сестра бабушки по материнской линии, брат бабушки по отцовской линии страдали СД2.

Anamnesis vitae. В возрасте 9 лет пациенту диагностирована бронхиальная астма, в дебюте заболевания (в течение 1 года) получал ингаляционную гормональную терапию (будесонид, беклометазон). На момент госпитализации симптомов бронхиальной астмы нет, терапию не получает.

Statuspraesens (2018). Рост 175 см, масса тела 75 кг, ИМТ 24,5 кг/м2. При обследовании: гликированный гемоглобин (HbA1c) в пределах целевых значений, снижения иммунореактивного инсулина и С-пептида не выявлено (табл. 1). По итогам перорального глюкозотолерантного теста глюкоза венозной плазмы на 0-й минуте - 6,3 ммоль/л, на 120-й минуте - 15,6 ммоль/л. Гликемический профиль представлен в табл. 2.

Таблица 1. Иммунохимические исследования крови

Таблица 2. Гликемический профиль в 2018 г.

Учитывая молодой возраст, ИМТ, сохранную эндогенную секрецию инсулина и отягощенный наследственный анамнез, заподозрена моногенная природа СД. При молекулярно-генетическом исследовании на MODY 2, 3 мутаций не обнаружено. В связи с отрицательными результатами МГ исследования рекомендован анализ панкреатических АТ, чтобы исключить СД1. При обследовании выявлен высокий титр АТ к Zn T8 (табл. 3). При HLA-типировании выявлены 3 предрасполагающих гаплотипа (DRB 1 0.3-0.4; DQA1 0.301-0.501; DQB1 0.2-0.302).

Таблица 3. Антитела (АТ) к р-клеткам поджелудочной железы

Таким образом, пациенту установлен диагноз "СД1" и назначена ИТ: инсулин ультракороткого действия (инсулин аспарт) [из расчета 0,3 ЕД:1 хлебных единиц (ХЕ)], инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 4 ЕД в 22:00. В школе диабета пациент обучился правильной методике подсчета ХЕ и правилам купирования гипогликемии. При выписке рекомендовано: ИТ [инсулин ультракороткого действия из расчета 0,3 ЕД:1 ХЕ, инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 4 ЕД в 22:00], диета с ограничением легкоусвояемых углеводов и установка флэш-монитора FreeStyle Libre, чтобы оценить закономерность и потенциальную прогрессию гликемии.

В течение 6 мес после выписки из стационара (2018-2019) пациент отмечал эпизоды гипогликемии (0-1 раз в неделю), масса его тела увеличилась на 10 кг. Учитывая быстро нарастающую массу тела, сохранную секрецию инсулина (иммунореактивный инсулин 8,5 мкМЕ/мл, С-пептид 1,47 нг/мл), гипогликемические реакции, целевую компенсацию СД (HbA1c 5,9%), а также настойчивые пожелания пациента, эндокринолог поликлиники по месту жительства отменил ИТ и назначил сахароснижающие препараты: метформин 1000 мг на ночь, эмпаглифлозин 25 мг утром. В течение 6 мес терапии уровень гликемии сохранялся в пределах целевых значений (глюкоза плазмы крови натощак от 5,6 до 7 ммоль/л, через 2 ч после еды 6-10 ммоль/л).

Однако в течение последних 2 мес до госпитализации в ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" пациент стал отмечать периодическое повышение уровня глюкозы до 10-11 ммоль/л (2020).

При осмотре в ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" (2020): масса тела 85 кг, ИМТ 27,8 кг/м2; пульс 64 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения; артериальное давление 120/70 мм рт.ст; по системам органов - без патологии. По результатам лабораторных исследований в общем анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови клинически значимых изменений не выявлено. HbA1c - 6,4% (4-6,2); С-пептид - 1,21 нг/мл. В последнее время получал сахароснижающие препараты для приема внутрь: метформин 1000 мг 1 раз в день, эмпаглифлозин 25 мг 1 раз в день. Глюкоза плазмы крови на данной терапии: натощак 7-9 ммоль/л, постпрандиальная 10-11 ммоль/л. При поступлении кетоновые тела в моче не обнаружены.

В связи с неудовлетворительными показателями гликемии сахароснижающие препараты отменены и пациент с 26.03.2020 переведен на базис-болюсный режим ИТ: инсулин ультракороткого действия (инсулин аспарт) (из расчета 0,5 ЕД на 1 ХЕ), инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 22:00-4 ЕД. Динамика гликемического профиля на ИТ представлена в табл. 4.

Таблица 4. Динамика гликемического профиля на инсулиновой терапии

В отделении пациент повторно прошел обучение в школе диабета, в рамках которого освоил подсчет употребляемых в пищу углеводов посредством системы ХЕ; разобрался и отработал технику введения и коррекции доз инсулина; изучил правила купирования гипо- и гипергликемических состояний, а также правила ухода за ногами; ознакомился с возможными макро- и микрососудистыми осложнениями.

При выписке была рекомендована ИТ [инсулин ультракороткого действия согласно количеству ХЕ (УК 0,5:1 ХЕ), инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 22:00-4 ЕД] с титрацией дозы в зависимости от динамики гликемии, также установлены индивидуальные целевые значения уровня глюкозы (натощак до 6-6,5 ммоль/л, через 2 ч после еды до 8 ммоль/л).

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует трудности дифференциальной диагностики типа СД и подбора сахароснижающей терапии. Так, в крупном эпидемиологическом исследовании Merger и соавт. показали, что в общей сложности у 25,5% молодых пациентов, страдающих СД1, есть признаки метаболического синдрома, такие как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, которые до сих пор традиционно ассоциируют с СД2 [12]. Также в 1991 г. был описан "третий" тип СД, который получил название "двойной диабет" или "гибридный диабет". Характеризуется такой тип СД сочетанием признаков СД1 и СД2 [13]. Равным образом в 2008 г. S.A. Bowden и соавт. описали клиническое наблюдение за 17-летней пациенткой с ожирением, отягощенным семейным анамнезом по СД2, положительными АТ к β-клеткам поджелудочной железы, была выявлена мутация в гене HNF-1a, т.е. сочетание СД1 и MODY 3 [14].

Наличие у обследуемого пациента высокого титра положительных АТ к цинковому транспортеру (Zn T8 +486) указывает на СД1. Также известно, что СД 1-го типа часто сочетается с другими эндокринными и аутоиммунными заболеваниями (из анамнеза известно, что в детстве пациенту диагностировали бронхиальную астму) [15]. Однако, учитывая длительность заболевания с отсутствием потребности в ИТ, сохранную собственную секрецию иммунореактивного инсулина и С-пептида, отягощенную в двух поколениях наследственность и неполный спектр МГ исследования, нельзя полностью исключать сочетание СД1 с СД2 или с моногенной формой СД.

В связи с иммунологическим подтверждением СД 1, медленным снижением С-пептида и постепенным повышением НbА1с данному пациенту в истории болезни был выставлен диагноз СД1 и рекомендована постоянная ИТ в минимальных дозах. Базисболюсный режим ИТ патогенетически оправдан и продлит эндогенную секрецию инсулина, что благоприятно для поддержания гликемического контроля, профилактики развития как острых, так и хронических осложнений СД1 [16]. На определенном этапе пациенту была отменена ИТ и назначены пероральные сахароснижающие препараты. Длительное применение препарата из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа без ИТ на фоне ухудшения секреторного ответа β-клеток могло привести к эугликемическому или истинному кетоацидозу, что потребовало бы экстренных вмешательств [17]. Тем более что до настоящего времени в Российской Федерации терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера при СД1 - назначение офф-лейбл. Следует подчеркнуть, что во всех нетипичных случаях СД, манифестирующего в молодом возрасте, необходим тщательный мониторинг динамики метаболических показателей и общего состояния пациента. Это особенно важно при назначении пациентам сахароснижающих препаратов для приема внутрь в монотерапии или в комбинации с ИТ, когда необходим перманентный контроль прогрессирования недостаточности β-клеток и побочных событий.

Заключение

Появление новых знаний об этиопатогенетических механизмах, которые приводят к синдрому хронической гипергликемии, приведут к пересмотру классификации СД в будущем. По-видимому, избыточная масса тела и определенная наследственная предрасположенность способны менять клиническую картину СД, оказывать влияние на выбор врачом предпочтительной сахароснижающей терапии, а также вносить дополнительный вклад в риски развития кардиометаболических осложнений. Таким пациентам потребуется дополнительное обследование с целью дифференциальной диагностики и верификации диагноза для определения типа СД. Все это оправдано для рутинной клинической практики, поскольку определяет правильный выбор сахароснижающей терапии. Своевременное назначение ИТ таким пациентам ассоциировано не только с возможностью гликемического контроля, но и со способностью влиять на скорость потери р-клеточной секреции инсулина, уменьшать риски развития краткосрочных и долгосрочных осложнений СД, сердечно-сосудистых заболеваний и определять прогноз заболевания в целом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Chellappan D.K., Sivam N.S., Teoh K.X., Leong W.P., Fui T.Z., Chooi K. et al. Gene therapy and type 1 diabetes mellitus // Biomed. Pharmaco-ther. 2018. Vol. 108. P. 1188-1200. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bi-opha.2018.09.138 Epub 2018 Oct 2. PMID: 30372820.

2. Elksnis A., Martinell M., Eriksson O. et al. Heterogeneity of metabolic defects in type 2 diabetes and its relation to reactive oxygen species and alterations in beta-cell mass // Front. Physiol. 2019. Vol. 10. P. 107. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00107.

3. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13.

4. Corbin K.D., Driscoll K.A., Pratley R.E., Smith S.R., Maahs D.M., Mayer-Davis E.J. Advancing Care for Type 1 Diabetes and Obesity Network (ACT1ON), obesity in type 1 diabetes: pathophysiology, clinical impact, and mechanisms // Endocr. Rev. 2018. Vol. 39, N 5. P. 629-663. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2017-00191

5. Regnell S.E., Lernmark A. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes // Diabetologia. 2017. Vol. 60, N 8. P 1370-1381. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4308-1 Epub 2017 May 26.

6. Ilonen J., Lempainen J., Veijola R. The heterogeneous pathogenesis of type 1 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2019. Vol. 15, N 11. P. 635-650. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0254-y Epub 2019 Sep 18. PMID: 31534209.

7. Nishimura A., Matsumura K., Kikuno S., Nagasawa K., Okubo M., Mori Y. et al. Slowly progressive type 1 diabetes mellitus: current knowledge and future perspectives // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. Vol. 12. P. 2461-2477. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S191007

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып., доп. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 1-144. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S1

9. Van der Tuin K., Hannema S.E., Houdijk E.C., Losekoot M., de Koning E.J., Breuning M.H. Erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren [Maturity-onset diabetes of the young] // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2015. Vol. 159. P A9247 [in Dutch]

10. Diabetes Control and Complications Trial Research Group; Nathan D.M., Genuth S., Lachin J., Cleary P, Crofford O., Davis M. et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329, N 14. P. 977-986. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401

11. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2643-2653.

12. Merger S.R., Kerner W., Stadler M., Zeyfang A., Jehle P, MQller-Korbsch M. et al.; DPV Initiative; German BMBF Competence Network Diabetes Mellitus. Prevalence and comorbidities of double diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 119. P. 48-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.06.003 Epub 2016 Jun 25.

13. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: a systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors // Nutr. Diabetes. 2019. Vol. 9, N 1. P. 33. DOI: https://doi.org/10.1038/s41387-019-0101-1

14. Triolo T.M., Armstrong T.K., McFann K., Yu L., Rewers M.J., Klingen-smith G.J. et al. Additional autoimmune disease found in 33% of patients at type 1 diabetes onset // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 5. P. 1211-1213. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-1756

15. Bowden S.A., Hoffman R.P. Triple diabetes: coexistence of type 1 diabetes mellitus and a novel mutation in the gene responsible for MODY 3 in an overweigth adolescent // Pediatr. Diabetes. 2008. Vol. 9, N 2. P. 162-164. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1399-5448.2007.00335.x

16. Malik F.S., Taplin C.E. Insulin therapy in children and adolescents with type 1 diabetes // Paediatr. Drugs. 2014. Vol. 16, N 2. P. 141-150. DOI: https://doi.org/10.1007/s40272-014-0064-6

17. Fattah H., Vallon V. The potential role of SGLT2 inhibitors in the treatment of type 1 diabetes mellitus // Drugs. 2018. Vol. 78, N 7. P. 717-726. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0901-y

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»