Особенности дифференциальной диагностики сахарного диабета в современном мире клиническое наблюдение
РезюмеВ данном обзоре приводится клинический случай сахарного диабета (СД) у молодого пациента, который демонстрирует нетипичное течение заболевания и трудности дифференциальной диагностики. СД - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся стойким повышенным уровнем глюкозы в крови. Хотя СД 1-го и 2-го типа наиболее распространены, существуют и другие формы СД, которые часто остаются не диагностированными или их ошибочно диагностируют как СД 1-го или 2-го типа. Клиническая картина СД бывает атипичной, а диагностика заболевания может потребовать дополнительных обследований с целью дифференциальной диагностики, верификации диагноза и определения типа СД.
Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, сахарный диабет 1-го типа, диагностика, MODY-диабет
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Демидова Т.Ю., Грицкевич Е.Ю., Измайлова М.Я. Особенности дифференциальной диагностики сахарного диабета в современном мире: клиническое наблюдение // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 112-117. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-112-117
Сахарный диабет (СД) - гетерогенное разнородное полиэтиологичное заболевание, характеризующееся синдромом хронической гипергликемии [1, 2].
В 2019 г. распространенность СД в России составила: СД 1-го типа (СД1) - 256,2 тыс. случаев, СД 2-го типа (СД2) - 4,24 млн, другие типы СД - 89,9 тыс. С 2000 г. в Российской Федерации количество пациентов с СД выросло в 2,2 раза [3]. Параллельно в последние годы отмечается тревожный рост распространенности ожирения среди населения. Уже давно известно, что ожирение - сопутствующий и предрасполагающий фактор риска развития СД2, но в настоящее время регистрируют существенное увеличение избыточной массы тела и среди пациентов СД1. Также у молодых пациентов с СД1 все чаще наблюдают инсулинорезистентность и фенотип СД2 [4].
В таком случае дифференциальную диагностику проводят между СД1 и СД2, СД взрослого типа у молодых (Maturity-onset diabetes of the young, MODY) и латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA). СД1 - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся, как правило, острым началом и быстрым развитием метаболических нарушений. Чаще всего СД1 проявляется в детском или подростковом возрасте, реже - в зрелом [5, 6]. LADA - это гетерогенное заболевание, которое отличается от СД1 манифестацией во взрослом возрасте, медленным началом и отсутствием потребности в инсулине в течение минимум 6 мес после установления диагноза [7]. Маркеры иммунной деструкции р-клеток - антитела (АТ) к разным структурам Р-клеток: островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), тирозинфосфатазе (anti-IA-2), глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD), инсулину (IAA), цинковому транспортеру (Zn T8) [8]. СД2 характеризуется постепенным развитием симптомов и возникает преимущественно на фоне ожирения и инсулинорезистентности в сочетании с относительной недостаточностью β-клеток [8]. И, наконец, MODY-диабет - гетерогенная группа заболеваний, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. MODY-диабет характеризуется ранним началом (в возрасте до 25 лет), сохранной секрецией инсулина и аутосомно-доминантным наследованием. В настоящее время выделено 14 подтипов MODY-диабета [9].
В сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики СД проводят специальные иммунологические, гормональные и молекулярно-генетические исследования, чтобы определить титр специфических АТ, оценить секрецию инсулина и генетические мутации [8]. Определение типа СД имеет принципиальное значение, так как от этого зависит тактика ведения пациентов.
Основная цель эффективного лечения СД - поддержание состояния, близкого к нормогликемии. Проспективное исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) продемонстрировало значимость интенсивной инсулиновой терапии (ИТ) для достижения оптимального гликемического контроля и нивелирования отдаленных осложнений, включая ретинопатию, нефропатию и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с СД1. Но следует отметить, что данные DCCT также показали увеличение массы тела, ассоциированное с инсулином [10]. EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) - следующее исследование DCCT, расширившее эти результаты, показав, что в течение 30 лет наблюдения регистрировали увеличение массы тела участников [11]. Несмотря на демонстрацию четкой связи между инсулином и набором массы тела, базис-болюсный режим ИТ остается основой лечения пациентов с СД1.
Тем не менее даже самые современные препараты инсулина не полностью решают проблему достижения компенсации СД1. Концепция лечения СД1 состоит из ИТ, знаний о питании, обучения, самоконтроля уровня глюкозы и психосоциальной помощи для комплаентности пациента [8].
В данном обзоре мы представили клинический случай, демонстрирующий сложности дифференциальной диагностики СД и трудности выбора оптимальной сахароснижающей терапии у молодого пациента с избыточной массой тела.
Клинический случай
Пациент И., 19 лет. Госпитализирован в отделение эндокринологии ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" с диагнозом "СД1" и жалобами на периодическое повышение уровня глюкозы крови до 11 ммоль/л.
Из анамнеза известно, что в феврале 2016 г. на фоне избыточной массы тела [рост 175 см, масса тела 90 кг, индекс массы тела (ИМТ) 29,4 кг/м2] стали беспокоить жалобы на жажду, сухость во рту. Самостоятельно измерил глюкометром содержание глюкозы в плазме крови, уровень которой составил: натощак - 9,4 ммоль/л, через 2 ч после еды - 6,7 ммоль/л. К эндокринологу не обращался и обследован не был, однако стал придерживаться рекомендаций по питанию: исключил легкоусвояемые углеводы и ограничил употребление жиров. При соблюдении диеты гликемия не выходила за пределы целевых значений и сохранялась натощак 4-5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды 6,0-6,5 ммоль/л, похудел на 10-15 кг.
Однако в 2018 г. начал отмечать периодическое повышение показателей гликемии до 8-9 ммоль/л после еды, в связи с чем обратился в поликлинику по месту жительства и был госпитализирован в эндокринологическое отделение для уточнения диагноза и подбора сахароснижающей терапии.
Семейный анамнез: бабушки по обеим линиям, сестра бабушки по материнской линии, брат бабушки по отцовской линии страдали СД2.
Anamnesis vitae. В возрасте 9 лет пациенту диагностирована бронхиальная астма, в дебюте заболевания (в течение 1 года) получал ингаляционную гормональную терапию (будесонид, беклометазон). На момент госпитализации симптомов бронхиальной астмы нет, терапию не получает.
Statuspraesens (2018). Рост 175 см, масса тела 75 кг, ИМТ 24,5 кг/м2. При обследовании: гликированный гемоглобин (HbA1c) в пределах целевых значений, снижения иммунореактивного инсулина и С-пептида не выявлено (табл. 1). По итогам перорального глюкозотолерантного теста глюкоза венозной плазмы на 0-й минуте - 6,3 ммоль/л, на 120-й минуте - 15,6 ммоль/л. Гликемический профиль представлен в табл. 2.
Таблица 1. Иммунохимические исследования крови
Таблица 2. Гликемический профиль в 2018 г.
Учитывая молодой возраст, ИМТ, сохранную эндогенную секрецию инсулина и отягощенный наследственный анамнез, заподозрена моногенная природа СД. При молекулярно-генетическом исследовании на MODY 2, 3 мутаций не обнаружено. В связи с отрицательными результатами МГ исследования рекомендован анализ панкреатических АТ, чтобы исключить СД1. При обследовании выявлен высокий титр АТ к Zn T8 (табл. 3). При HLA-типировании выявлены 3 предрасполагающих гаплотипа (DRB 1 0.3-0.4; DQA1 0.301-0.501; DQB1 0.2-0.302).
Таблица 3. Антитела (АТ) к р-клеткам поджелудочной железы
Таким образом, пациенту установлен диагноз "СД1" и назначена ИТ: инсулин ультракороткого действия (инсулин аспарт) [из расчета 0,3 ЕД:1 хлебных единиц (ХЕ)], инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 4 ЕД в 22:00. В школе диабета пациент обучился правильной методике подсчета ХЕ и правилам купирования гипогликемии. При выписке рекомендовано: ИТ [инсулин ультракороткого действия из расчета 0,3 ЕД:1 ХЕ, инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 4 ЕД в 22:00], диета с ограничением легкоусвояемых углеводов и установка флэш-монитора FreeStyle Libre, чтобы оценить закономерность и потенциальную прогрессию гликемии.
В течение 6 мес после выписки из стационара (2018-2019) пациент отмечал эпизоды гипогликемии (0-1 раз в неделю), масса его тела увеличилась на 10 кг. Учитывая быстро нарастающую массу тела, сохранную секрецию инсулина (иммунореактивный инсулин 8,5 мкМЕ/мл, С-пептид 1,47 нг/мл), гипогликемические реакции, целевую компенсацию СД (HbA1c 5,9%), а также настойчивые пожелания пациента, эндокринолог поликлиники по месту жительства отменил ИТ и назначил сахароснижающие препараты: метформин 1000 мг на ночь, эмпаглифлозин 25 мг утром. В течение 6 мес терапии уровень гликемии сохранялся в пределах целевых значений (глюкоза плазмы крови натощак от 5,6 до 7 ммоль/л, через 2 ч после еды 6-10 ммоль/л).
Однако в течение последних 2 мес до госпитализации в ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" пациент стал отмечать периодическое повышение уровня глюкозы до 10-11 ммоль/л (2020).
При осмотре в ГБУЗ "ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ" (2020): масса тела 85 кг, ИМТ 27,8 кг/м2; пульс 64 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения; артериальное давление 120/70 мм рт.ст; по системам органов - без патологии. По результатам лабораторных исследований в общем анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови клинически значимых изменений не выявлено. HbA1c - 6,4% (4-6,2); С-пептид - 1,21 нг/мл. В последнее время получал сахароснижающие препараты для приема внутрь: метформин 1000 мг 1 раз в день, эмпаглифлозин 25 мг 1 раз в день. Глюкоза плазмы крови на данной терапии: натощак 7-9 ммоль/л, постпрандиальная 10-11 ммоль/л. При поступлении кетоновые тела в моче не обнаружены.
В связи с неудовлетворительными показателями гликемии сахароснижающие препараты отменены и пациент с 26.03.2020 переведен на базис-болюсный режим ИТ: инсулин ультракороткого действия (инсулин аспарт) (из расчета 0,5 ЕД на 1 ХЕ), инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 22:00-4 ЕД. Динамика гликемического профиля на ИТ представлена в табл. 4.
Таблица 4. Динамика гликемического профиля на инсулиновой терапии
В отделении пациент повторно прошел обучение в школе диабета, в рамках которого освоил подсчет употребляемых в пищу углеводов посредством системы ХЕ; разобрался и отработал технику введения и коррекции доз инсулина; изучил правила купирования гипо- и гипергликемических состояний, а также правила ухода за ногами; ознакомился с возможными макро- и микрососудистыми осложнениями.
При выписке была рекомендована ИТ [инсулин ультракороткого действия согласно количеству ХЕ (УК 0,5:1 ХЕ), инсулин длительного действия (инсулин гларгин) 300 22:00-4 ЕД] с титрацией дозы в зависимости от динамики гликемии, также установлены индивидуальные целевые значения уровня глюкозы (натощак до 6-6,5 ммоль/л, через 2 ч после еды до 8 ммоль/л).
Обсуждение
Представленный клинический случай демонстрирует трудности дифференциальной диагностики типа СД и подбора сахароснижающей терапии. Так, в крупном эпидемиологическом исследовании Merger и соавт. показали, что в общей сложности у 25,5% молодых пациентов, страдающих СД1, есть признаки метаболического синдрома, такие как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, которые до сих пор традиционно ассоциируют с СД2 [12]. Также в 1991 г. был описан "третий" тип СД, который получил название "двойной диабет" или "гибридный диабет". Характеризуется такой тип СД сочетанием признаков СД1 и СД2 [13]. Равным образом в 2008 г. S.A. Bowden и соавт. описали клиническое наблюдение за 17-летней пациенткой с ожирением, отягощенным семейным анамнезом по СД2, положительными АТ к β-клеткам поджелудочной железы, была выявлена мутация в гене HNF-1a, т.е. сочетание СД1 и MODY 3 [14].
Наличие у обследуемого пациента высокого титра положительных АТ к цинковому транспортеру (Zn T8 +486) указывает на СД1. Также известно, что СД 1-го типа часто сочетается с другими эндокринными и аутоиммунными заболеваниями (из анамнеза известно, что в детстве пациенту диагностировали бронхиальную астму) [15]. Однако, учитывая длительность заболевания с отсутствием потребности в ИТ, сохранную собственную секрецию иммунореактивного инсулина и С-пептида, отягощенную в двух поколениях наследственность и неполный спектр МГ исследования, нельзя полностью исключать сочетание СД1 с СД2 или с моногенной формой СД.
В связи с иммунологическим подтверждением СД 1, медленным снижением С-пептида и постепенным повышением НbА1с данному пациенту в истории болезни был выставлен диагноз СД1 и рекомендована постоянная ИТ в минимальных дозах. Базисболюсный режим ИТ патогенетически оправдан и продлит эндогенную секрецию инсулина, что благоприятно для поддержания гликемического контроля, профилактики развития как острых, так и хронических осложнений СД1 [16]. На определенном этапе пациенту была отменена ИТ и назначены пероральные сахароснижающие препараты. Длительное применение препарата из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа без ИТ на фоне ухудшения секреторного ответа β-клеток могло привести к эугликемическому или истинному кетоацидозу, что потребовало бы экстренных вмешательств [17]. Тем более что до настоящего времени в Российской Федерации терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера при СД1 - назначение офф-лейбл. Следует подчеркнуть, что во всех нетипичных случаях СД, манифестирующего в молодом возрасте, необходим тщательный мониторинг динамики метаболических показателей и общего состояния пациента. Это особенно важно при назначении пациентам сахароснижающих препаратов для приема внутрь в монотерапии или в комбинации с ИТ, когда необходим перманентный контроль прогрессирования недостаточности β-клеток и побочных событий.
Заключение
Появление новых знаний об этиопатогенетических механизмах, которые приводят к синдрому хронической гипергликемии, приведут к пересмотру классификации СД в будущем. По-видимому, избыточная масса тела и определенная наследственная предрасположенность способны менять клиническую картину СД, оказывать влияние на выбор врачом предпочтительной сахароснижающей терапии, а также вносить дополнительный вклад в риски развития кардиометаболических осложнений. Таким пациентам потребуется дополнительное обследование с целью дифференциальной диагностики и верификации диагноза для определения типа СД. Все это оправдано для рутинной клинической практики, поскольку определяет правильный выбор сахароснижающей терапии. Своевременное назначение ИТ таким пациентам ассоциировано не только с возможностью гликемического контроля, но и со способностью влиять на скорость потери р-клеточной секреции инсулина, уменьшать риски развития краткосрочных и долгосрочных осложнений СД, сердечно-сосудистых заболеваний и определять прогноз заболевания в целом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chellappan D.K., Sivam N.S., Teoh K.X., Leong W.P., Fui T.Z., Chooi K. et al. Gene therapy and type 1 diabetes mellitus // Biomed. Pharmaco-ther. 2018. Vol. 108. P. 1188-1200. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bi-opha.2018.09.138 Epub 2018 Oct 2. PMID: 30372820.
2. Elksnis A., Martinell M., Eriksson O. et al. Heterogeneity of metabolic defects in type 2 diabetes and its relation to reactive oxygen species and alterations in beta-cell mass // Front. Physiol. 2019. Vol. 10. P. 107. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00107.
3. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13.
4. Corbin K.D., Driscoll K.A., Pratley R.E., Smith S.R., Maahs D.M., Mayer-Davis E.J. Advancing Care for Type 1 Diabetes and Obesity Network (ACT1ON), obesity in type 1 diabetes: pathophysiology, clinical impact, and mechanisms // Endocr. Rev. 2018. Vol. 39, N 5. P. 629-663. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2017-00191
5. Regnell S.E., Lernmark A. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes // Diabetologia. 2017. Vol. 60, N 8. P 1370-1381. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4308-1 Epub 2017 May 26.
6. Ilonen J., Lempainen J., Veijola R. The heterogeneous pathogenesis of type 1 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2019. Vol. 15, N 11. P. 635-650. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0254-y Epub 2019 Sep 18. PMID: 31534209.
7. Nishimura A., Matsumura K., Kikuno S., Nagasawa K., Okubo M., Mori Y. et al. Slowly progressive type 1 diabetes mellitus: current knowledge and future perspectives // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. Vol. 12. P. 2461-2477. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S191007
8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып., доп. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 1-144. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S1
9. Van der Tuin K., Hannema S.E., Houdijk E.C., Losekoot M., de Koning E.J., Breuning M.H. Erfelijke ouderdomsdiabetes bij jongeren [Maturity-onset diabetes of the young] // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2015. Vol. 159. P A9247 [in Dutch]
10. Diabetes Control and Complications Trial Research Group; Nathan D.M., Genuth S., Lachin J., Cleary P, Crofford O., Davis M. et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329, N 14. P. 977-986. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
11. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2643-2653.
12. Merger S.R., Kerner W., Stadler M., Zeyfang A., Jehle P, MQller-Korbsch M. et al.; DPV Initiative; German BMBF Competence Network Diabetes Mellitus. Prevalence and comorbidities of double diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 119. P. 48-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.06.003 Epub 2016 Jun 25.
13. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: a systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors // Nutr. Diabetes. 2019. Vol. 9, N 1. P. 33. DOI: https://doi.org/10.1038/s41387-019-0101-1
14. Triolo T.M., Armstrong T.K., McFann K., Yu L., Rewers M.J., Klingen-smith G.J. et al. Additional autoimmune disease found in 33% of patients at type 1 diabetes onset // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 5. P. 1211-1213. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-1756
15. Bowden S.A., Hoffman R.P. Triple diabetes: coexistence of type 1 diabetes mellitus and a novel mutation in the gene responsible for MODY 3 in an overweigth adolescent // Pediatr. Diabetes. 2008. Vol. 9, N 2. P. 162-164. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1399-5448.2007.00335.x
16. Malik F.S., Taplin C.E. Insulin therapy in children and adolescents with type 1 diabetes // Paediatr. Drugs. 2014. Vol. 16, N 2. P. 141-150. DOI: https://doi.org/10.1007/s40272-014-0064-6
17. Fattah H., Vallon V. The potential role of SGLT2 inhibitors in the treatment of type 1 diabetes mellitus // Drugs. 2018. Vol. 78, N 7. P. 717-726. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0901-y