Синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа: причинные факторы, затрудняющие своевременную диагностику

Резюме

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) - генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся опухолевым поражением околощитовидных желез, поджелудочной железы и передней доли гипофиза. Предвестники синдрома МЭН-1 - кожные проявления в виде новообразований (липом, лицевых ангиофибром, коллагеном), которые формируются до манифестации клинической картины заболевания.

Особенность клинического случая заключается в дополнительной атипично расположенной аденоме нижней околощитовидной железы (загрудинное пространство), обнаруженной спустя 6 лет от начала заболевания.

Ключевые слова:синдром множественной неоплазии 1-го типа, папиллярный рак щитовидной железы, глюкагонома, аденома околощитовидных желез

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Кондратьева Л.В., Вовк П.С. Синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа: причинные факторы, затрудняющие своевременную диагностику // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. С. 118-122. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-118-122

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) представляет собой генетически опосредованное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое характеризуется наличием опухолей околощитовидных желез, поджелудочной железы и передней доли гипофиза [1].

В 1954 г. австрийский ученый P. Werner впервые описал несколько близкородственных пациентов с сочетанным опухолевым поражением околощитовидных желез, островково-клеточного аппарата поджелудочной железы и гипофиза. Изначально P. Wermer предложил назвать данный симптомокомплекс множественным эндокринным аденоматозом, известный в настоящее время как синдром МЭН-1. Впоследствии, в 1968 г., Stainer внедрил в клиническую практику 2 термина: "множественная эндокринная неоплазия", чтобы описать нарушения, обусловленные комбинацией эндокринных опухолей, и "синдром Вермера" для обозначения МЭН-1.

В 95% случаев первое клиническое проявление МЭН-1-гиперпаратиреоз [2]. Отличительной особенностью поражения околощитовидных желез в составе синдрома МЭН-1 считают наличие опухоли или гиперплазии нескольких околощитовидных желез. Однако поражение почек и костей, характерных для гиперпаратиреоза, выявляют реже из-за более мягкого течения процесса [3, 4].

Нейроэндокринные опухоли поражают островково-клеточный аппарат поджелудочной железы. Примерно в 30-60% случаев встречаются гастриномы. Для данных опухолей характерны мультицентрический рост и нередко локализация вне поджелудочной железы (под слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки). Около 20% приходится на долю инсулином. Остальные опухоли, в частности функционально активные: глюкагонома, опухоль, произрастающая из РР-клеток, и випома, а также функционально неактивные опухоли, - чаще представляют случайные находки [5, 6].

Аденома гипофиза при синдроме МЭН-1 встречается примерно в 25% случаев. Среди этих опухолей выявляют преимущественно пролактиномы (60%) и опухоли, секретирующие гормон роста (соматотропинома в 25%), а также менее чем в 5% случаев нефункционирующие опухоли [7].

Кроме того, в структуре МЭН-1 встречаются и другие опухоли, такие как карциноидные опухоли (опухоли тимуса, бронхиальный карциноид, опухоли желудочно-кишечного тракта), гормонально-неактивные опухоли коры надпочечников, преимущественно с двусторонним поражением. Липомы, кожные коллагеномы и множественные лицевые ангиофибромы встречаются у 30-90% пациентов с МЭН-1 и служат предикторами развития множественной эндокринной неоплазии на доклиническом этапе заболевания. Кожные опухоли, как правило, инкапсулированные и после их хирургического удаления рецидивов не возникает [8].

Основным диагностическим критерием для постановки диагноза МЭН-1 служит наличие мутации специфического гена MENI, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (локус 11q13), которую обнаруживают с помощью молекулярно-генетического исследования. Данный ген отвечает за подавление роста опухолевых клеток и кодирует белок менин. Недостаточность менина ведет к гиперплазии, а полное отсутствие этого белка - к опухолевой трансформации клеток, производных нервного гребня. Как правило, данные мутации в семье регистрируют у родственников первой линии родства, однако в 10% выявляют так называемые спорадические случаи.

Частота встречаемости МЭН-1 составляет 1 случай на 1 млн населения. Заболевание чаще развивается до 45 лет. Болеют как женщины, так и мужчины, без особых преимуществ. В большинстве случаев встречается сочетание двух эндокринных опухолей. Лечение всех опухолей проводится преимущественно хирургическим путем. После удаления выявленных очагов поражения необходимо регулярное динамическое наблюдение и обследование ввиду высокого риска рецидивов опухолей и малигнизации с метастазированием [9, 10].

Клинический случай

Пациентка А., 60 лет, в 2020 г. направлена в ГБУЗ "Эндокринологический диспансер ДЗМ" с предварительным диагнозом "гиперпаратиреоз" с целью его уточнения. На момент обращения пациентка предъявляла активные жалобы на боли в правом коленном суставе, плечевом суставе и поясничной области.

Из анамнеза известно, что в 2010 г. при проведении плановой диспансеризации в поликлинике по месту жительства по данным ультразвукового исследования (УЗИ) почек и надпочечников выявлено образование левого надпочечника. С целью дообследования пациентке проведена компьютерная томография (КТ) надпочечников, по результатам которой в латеральной ножке левого надпочечника обнаружено однокамерное жидкостное образование диаметром 22 мм с подтвержденной гормональной неактивностью. Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение 1 раз в год.

В 2013 г. при плановом динамическом обследовании выявлены папиллярный рак щитовидной железы T3N 1aM0, аденома верхней правой околощитовидной железы и карцинома тела поджелудочной железы T3N 0M0. Пациентке проведено хирургическое лечение в объеме тотальной тиреоидэктомии с удалением регионарных метастатических лимфатических узлов, околощитовидных желез и резекцией опухоли тела поджелудочной железы. По данным гистологического исследования подтверждена нейроэндокринная природа аденокарциномы поджелудочной железы (рис. 1) и начата терапия аналогом соматостатина - октреотидом (пролонгированного действия) 30 мл внутримышечно в течение 28 дней.

Рис. 1. Микропрепарат гистологического исследования поджелудочной железы: А - норма; Б - аденокарцинома

Сочетание выявленных патологических состояний позволило предположить наличие у пациентки синдрома МЭН-1. Для подтверждения диагноза в октябре 2014 г. выполнено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого установлена мутация гена MEN I, подтвердившая предполагаемый синдром.

В 2016 г. зафиксировано неоднократное повышение концентрации глюкозы в крови, в связи с чем было проведено дополнительное лабораторное исследование, чтобы выявить нарушения углеводного обмена. Уровень гликированного гемоглобина составил 6,7%, что подтверждало наличие сахарного диабета. Учитывая данные анамнеза и сахарный диабет как один из диагностических критериев нейроэндокринной опухоли из α-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (глюкагономы) выполнили КТ органов брюшной полости, по результатам которой обнаружили 2 опухоли головки поджелудочной железы. Пациентке проведена микроволновая абляция опухолей и атипичная резекция правой доли печени по поводу метастатического поражения высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли, продуцирующей панкреатический полипептид. Данные гистологического исследования подтвердили диагноз "глюкагонома", а 2-я опухоль верифицирована как пипома T2N 0M1 (рис. 2, 3).

Рис. 2. Микропрепарат гистологического исследования - глюкагонома поджелудочной железы

Рис. 3. Микропрепарат гистологического исследования - пипома поджелудочной железы

Необходимо отметить, что с 2013 г., несмотря на удаление всех 4 околощитовидных желез, показатели фосфорно-кальциевого обмена оставались в пределах референсных значений, и это подтверждалось в ходе ежегодного динамического обследования. Только в декабре 2019 г., спустя 6 лет после удаления околощитовидных желез амбулаторно вновь выявлено повышение паратгормона, общего и ионизированного кальция, в связи с чем возник вопрос о возможном рецидиве гиперпаратиреоза (табл. 1). Учитывая данные анамнеза, пациентка направлена в узкоспециализированное учреждение - ГБУЗ "Эндокринологический диспансер ДЗМ" с целью уточнения генеза гиперпаратиреоза.

Таблица 1. Результаты лабораторного исследования пациентки по месту жительства (2019)

Объективный осмотр. Общее состояние пациентки удовлетворительное. Рост - 159 см, масса тела - 90 кг, индекс массы тела - 35,6 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, липомы размерами до 10-15 см в области верхней трети спины и 3 образования до 2-3 см на волосистой части головы. Со слов пациентки, липомы впервые появились около 10 лет назад, в связи с чем обращалась к хирургу, однако от рекомендованного хирургического лечения решила отказаться. Частота сердечных сокращений - 68 в минуту. Артериальное давление - 130/80 мм рт.ст. на фоне гипотензивной терапии. Из сопутствующих заболеваний: мочекаменная болезнь, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, артериальная гипертензия. По остальным системам и органам, с учетом анамнеза, без отрицательной динамики.

В диспансере проведено лабораторное исследование, по результатам которого сохранялось повышенное содержание паратиреоидного гормона в крови - 14,30 пмоль/л (1,30-9,30 пмоль/л). Также обращало на себя внимание снижение в крови уровня витамина 25(OH)D - 22,1 нг/мл (30,0-100,0 нг/мл), в связи с чем была проведена дифференциальная диагностика с гиперпаратиреозом на фоне возможно длительного дефицита витамина D и хронической болезни почек. Однако данных за наличие хронической болезни почек не обнаружено: креатинин 71,0 мкмоль/л (45,0-84,0 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации по MDRD (Modification of diet in renal disease - модификация диеты при болезни почек) 73 мл в 1 мин/1,73м2, тем самым исключены вторичный и третичный формы гиперпаратиреоза. Снижение содержания витамина 25(OH)D в крови, скорее всего, связано с алиментарным дефицитом, который в настоящее время присутствует у большинства населения.

Полученные параметры лабораторных исследований в большей степени свидетельствовали в пользу первичного гиперпаратиреоза (табл. 2). Пациентке проведено инструментальное обследование на первичный гиперпаратиреоз и его осложнения. Однако по результатам УЗИ и сцинтиграфии околощитовидныхжелез признаков объемных образований в местах типичного расположения околощитовидных желез не обнаружено.

Таблица 2. Результаты лабораторного дообследование в эндокринологическом диспансере (2020)

Рентгеновская денситометрия: показатели минеральной плотности кости не снижены - в поясничном отделе позвоночника T-score L1-L4 +1,5, в средней трети левой лучевой кости T-score -0,7, в проксимальном отделе левой бедренной кости T-score -0,7. Данных за наличие остеопороза не выявлено.

Принимая во внимание тот факт, что в норме у здорового человека количество паращитовидных желез может варьировать от 4 до 12, было принято решение продолжить диагностический поиск возможно атипично расположенной аденомы околощитовидной железы. С этой целью проведена однофотонная эмиссионная КТ, в результате которой обнаружена аденома нижней дополнительной околощитовидной железы, расположенная в загрудинном пространстве (рис. 4, 5). Пациентке рекомендовано обратиться к хирургу для решения вопроса о хирургическом лечении. При описании этого случая возникает несколько вопросов. Во-первых, почему ранее не было никаких подозрений по поводу отсутствия развития послеоперационного гипопаратиреоза у пациентки с удаленными околощитовидными железами, но еще не обнаруженной в тот период времени дополнительной околощитовидной железы. На протяжении примерно 5 лет сохранялись нормальные параметры паратгормона и фосфорно-кальциевого обмена, о чем свидетельствовали данные динамического ежегодного обследования пациентки. Во-вторых, почему аденома дополнительной, загрудинно расположенной околощитовидной железы, обнаруженная на 6-м году от начала основного заболевания, ранее никак себя не проявляла. По всей видимости, отсутствие развития послеоперационного гипопаратиреоза связано с наличием нераспознанной на тот момент дополнительной околощитовидной железы, которая взяла на себя компенсаторную функцию, поддерживая сбалансированность паратгормона и фосфорно-кальциевого обмена на протяжении примерно 5 лет. При этом, вероятно, за счет гиперпластических процессов она постепенно преобразовалась в аденому с уже классическими параметрами, свойственными первичному гиперпаратиреозу.

Рис. 4. Аденома околощитовидной железы в прямой проекции (однофотонная эмиссионная компьютерная томография)

Рис. 5. Аденома околощитовидной железы в боковой проекции (однофотонная эмиссионная компьютерная томография)

Заключение

Особенность представленного клинического случая заключается в сложности диагностики заболевания на различных этапах в связи с последовательным вовлечением эндокринных желез в опухолевый процесс, что требует регулярного проведения динамического контроля. Не стоит забывать о том, что наличие липом может служить предиктором развития синдрома МЭН 1-го типа еще на доклиническом этапе заболевания. Атипичное расположение дополнительной околощитовидной железы затрудняет диагностический поиск и возможность провести своевременное лечение, во избежание прогрессирования и развития осложнений основного заболевания. Также интерес представляет наличие у пациентки 3 наименее распространенных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (карцинома, глюкагонома, пипома).

ЛИТЕРАТУРА

1. Thakker R.V., Newey PJ., Walls G.V. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 9. Р. 2990-3011.

2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., перераб., и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1112 с.

3. Eller-Vainicher C., Chiodini I., Battista C., Viti R., Mascia M.L., Mas-sironi S. et al. Sporadic and MEN 1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity // J. Bone Miner. Res. 2009. Vol. 24, N 8. P. 1404-1410. DOI: https://doi.org/10.1359/jbmr.090304

4. Giusti F., Cavalier L., Cavalli T., Brandi M.L. Hereditary hyperparathyroidism syndromes // J. Clin. Densitom. 2013. Vol. 16, N 1. P. 69-75.

5. Клинические рекомендации по первичному геперпаратиреозу. Российская ассоциация эндокринологов, Ассоциация эндокринных хирургов, 2020. 110 с.

6. Клинические рекомендации по нейроэндокринным опухолям. Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России", Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии", Общественная организация "Российская Ассоциация Эндокринологов", 2020.

7. Trouillas J., Labat-Moleur F., Sturm N. et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN 1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN 1 patients // Am.J. Surg. Pathol. 2008. Vol. 32, N 4. Р. 534-543.

8. Аметов А.С., Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш. Эндокринология. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 352 с.

9. Vinik A., Perry R.R., Hughes M.S., Feliberti E. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 // Endotext [Internet] / eds K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce, G. Chrousos, W.W. de Herder, K. Dungan et al. South Dartmouth, MA : MDText.com, Inc., Oct 7, 2017.

10. Gurdeep S., Neelam J.M., Ishwarlal J., Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2021.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»