Роль различных форм витамина D в лечении пациентов с его дефицитом (клинический случай)

• Доскина Елена Валерьевна

Резюме

В настоящее время широко распространен дефицит витамина D. Данное состояние может маскироваться под проявления астении и оставаться недиагностированным. В силу различных причин многие пациенты занимаются самолечением, что продемонстрировано в описании клинического случая. Безопасность применения биологических добавок - заблуждение. В то же время применение адекватных индивидуально подобранных схем терапии способно в кратчайшие сроки ликвидировать и нивелировать как клинические, так и лабораторные проявления дефицита витамина D.

Ключевые слова:витамин D, дефицит витамина D, самолечение, биологически активные добавки, индивидуализация терапии

История изучения витамина-гормона D насчитывает не одно столетие. Некоторые важные вехи данного пути суммированы в табл. 1. Первое косвенное упоминание о действии этого вещества отмечено еще в 1650 г. Английский врач F. Glisson описал болезнь (он назвал ее рахитом), выявленную у детей, проживавших в графствах Дорсет и Сомерсет. С 1940 по 1970 г. была получена информация о влиянии витамина D на различные соматические заболевания, участии его в патогенезе некоторых из них, а также выявлена положительная динамика при его нормализации у пациентов. Благодаря исследованиям N. Morrison, с 1989 г. выделяют белок рецептора витамина D, устанавливают его аминокислотную последовательность и пространственную структуру, в результате становится более понятной многогранность влияний этого важного витамина. Выделяют витамин D-реагирующие элементы геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (VDRE), т.е. последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты, с которыми специфически связывается рецептор витамина D.

Таблица 1. Некоторые важные исторические вехи в истории витамина D [1-4]

Важно отметить, что термин "витамин D" объединяет несколько соединений, близких по химической структуре (секостероиды). В настоящее время известны изоформы витамина D - D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, D₆, D₇ [5], которые представлены следующими соединениями:

■ витамин D₁ - так было названо вещество, открытое в 1913 г. E.V. McCollum и выделенное из жира печени трески, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1;

■ витамин D₂ - эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях. Он представляет собой наряду с витамином D₃ одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D;

■ витамин D₃ - холекальциферол, образуется в эпидермисе кожи из 7-дегидрохолестерола (7-DHC, провитамин D);

■ витамин D₄ - дигидротахистерол, или 22,23-дигидроэргокальциферол;

■ витамин D₅ - ситокальциферол, который образуется из 7-дегидроситостерола;

■ витамины D₆ и D₇.

Изоформы витамина D, за исключением витамина D₅, обнаружены в естественных источниках питания - продуктах растительного и животного происхождения. Витамин D₅ был синтезирован [1, 5, 6].

Известны основные пути метаболизма витамина D (рис. 1). Важную роль в его гидроксилировании из провитамина в активные формы, в том числе гормонально активные, играют различные виды гидроксилаз.

Рис. 1. Пути метаболизма витамина-гормона D

Важно учитывать, что активность образования витамина D₃ напрямую зависит от ультрафиолетового индекса и находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи конкретного человека. Так, в эпидермисе холекальциферол связывается с витамин 0₃-связывающим белком (VDBP) и 70% его из кровотока поступает в печень. Другая, меньшая, его часть поступает в жировые клетки, где происходит образование депо витамина D₃ [7]. В клетках Купфера печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450, 25-гидроксилазы, контролируемого геном (CYP3A4), холекальциферол и эргокальциферол гидроксилируются с образованием активного метаболита - 25(OH)D (25-гидроксивитамин D - кальцидиол). Согласно результатам современных исследований по изучению плейотропных эффектов витамина D₃, доказано, что в этой реакции задействованы изоферменты цитохрома P450: CYP2C 9 и CYP2D 6 [8]. Более 90% витамина D₃ связано с VDBP, который, в свою очередь, связан с сывороточным альбумином. В настоящее время изучены 3 основных варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S). Они отличаются сродством к витамину D₃. Полиморфизм вышеперечисленных вариантов отличается у лиц разных народностей и этнической принадлежности. Мишенями активных метаболитов витамина D₃ служат рецепторы витамина D₃ (VDR), которые находятся более чем в 38 тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [9, 10]. В тканях-мишенях VDR функционируют как в ядрах клеток в качестве фактора, влияющего на транскрипцию (около 3% всего человеческого генома), так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности важнейших физико-химических и биохимических процессов в организме человека [11].

Учитывая неукоснительный рост интереса к витамину D и большое количество публикаций о нем не только в специализированной литературе, но и в средствах массовой информации, интернет-сообществах и блогах, зарегистрирован рост числа пациентов с гипервитаминозом D, а в ряде случаев и его токсическим влиянием, что обусловлено также доступностью высокодозовых форм.

Клинический случай

Пациентка А., 36 лет, обратилась в клинику с жалобами на слабость и усталость. Также пациентка выказывала крайнюю обеспокоенность и настороженность в плане развития остеопороза и ранней менопаузы. У бабушки по материнской линии в 67 лет - межвертельный перелом правой шейки бедра. После эндопротезирования случился повторный перелом. Далее психологические проблемы - амбулофобия, передвижение только на инвалидной коляске.

В табл. 2 систематизированы основные антропометрические показатели.

Таблица 2. Антропометрические показатели пациентки А.

Анамнез. В 2018 г. при самообследовании (пациентка самостоятельно пыталась найти причину прибавки массы тела) выявлена недостаточность витамина D - 20 нг/мл.

Согласно Клиническим рекомендациям дефицита витамина D у взрослых [12], выделяют:

1. Дефицит витамина D, который определяется как концентрация 25(OH)D <20 нг/мл (50 нмоль/л).

2. Недостаточность - концентрация 25(OH)D от 20 до 30 нг/мл (50-75 нмоль/л).

3. Адекватными считают показатели в диапазоне 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л).

4. Рекомендуемые целевые значения 25(OH)D при коррекции дефицита витамина D - 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л).

По совету знакомых пациентка самостоятельно начала принимать биологически активную добавку к пище (БАД) с дозой витамина D 20 000 ЕД, точное название и полный состав не помнит. Через 1 мес пациентка обратилась в поликлинику с жалобами на боли в правом подреберье, слабость, сонливость, упадок сил. При обследовании выявлено:

■ аланинаминотрансфераза - 69 ед. (норма - до 35 ед.);

■ аспартатаминотрансфераза - 62 ед. (до 32 ед.);

■ γ-глутамилтранспептидаза - 56 ед. (до 38 ед.);

■ 25OHD₃-123 нг/мл.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено следующее:

■ диффузная неоднородность ткани печени и некоторая бледность печеночной архитектоники;

■ незначительное ослабление ультразвуковой волны;

■ повышенная эхогенность печени ("яркая печень");

■ нечеткость сосудистого рисунка, незначительное снижение визуализации печеночных сосудов и диафрагмы;

■ увеличение размеров печени;

■ дистальное затухание эхосигнала.

Изменения локализовались в правой и левой долях печени. Данная картина более характерна для стеатоза.

Отменен прием БАД, проведен комплекс дезинтоксикационных лечебных мероприятий. Через 3 мес отмечена положительная динамика - нормализация показателей аланин- и аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, а 25OHD₃ - 98 нг/мл.

К сожалению, с доступностью медицинской и псевдомедицинской информации растет число пациентов, занимающихся самолечением. Использование как зарегистрированных, так и не зарегистрированных в России БАД способствует росту числа пациентов с различными токсическими проявлениями.

Согласно современным требованиям к лекарственным препаратам, их состав, внедрение в клиническую практику, действие и т.д. четко регламентируются следующими нормативными документами:

■ Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств";

■ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" Good Clinical Practice (GCP);

■ приказом Минздрава России 01.04.2016 № 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики";

■ ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики" (Principles of good laboratory practice);

■ ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроль качества лекарственных средств" (Good manufacturing practices, GMP);

■ приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора";

■ нормативные правовые акты Евразийского экономического союза и др.

В отношении БАД действуют регламентирующие документы, идентичные требованиям к продуктам питания, что, с одной стороны, упрощает регистрацию новых форм, а с другой, что более значимо и важно, позволяет выпускать на рынок средства с не до конца изученными:

■ механизмами действия;

■ лекарственными взаимодействиями;

■ дозированием при основных патологиях;

■ побочными и нежелательными эффектами и др.

Документы, регламентирующие БАД:

■ технический регламент Таможенного союза Р ТС 021/2011 "О безопасности пищевой продукции";

■ технический регламент ТР ТС 022/2011 "Пищевая продукция в части ее маркировки";

■ СанПиН 2.3.2.1290-03 "Гигиенические требования к организации производства и оборота биологически активных добавок к пище (БАД)" (утратили силу с 01.01.2021, в настоящее время оборот БАД регулируют технические регламенты, см. выше);

■ СанПиН 2.3.2.1293-03 "Гигиенические требования по применению пищевых добавок" (утратили силу с 01.01.2021, в настоящее время оборот БАД регулируют технические регламенты, см. выше);

■ СанПиН 2.3.2.1078-01 "Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов".

По количеству регламентирующих документов и требований производство лекарственных средств находится на 2-м месте после гражданской авиации, что обеспечивает более высокое качество лекарственных препаратов по сравнению с БАД (рис. 2).

Рис. 2. Регуляторные требования к производству лекарственных средств

Таким образом, в целом законодательное регулирование обращения БАД менее строгое, чем в отношении лекарственных препаратов (табл. 3).

Таблица 3. Кардинальные различия между биологически активными добавками к пище (БАД) и лекарственными препаратами

Доступность незарегистрированных БАД увеличивает вероятность развития неблагоприятных явлений. Тем более что это самолечение, без четкого подбора индивидуализированной дозы.

При обследовании у пациентки А. выявлена лишь недостаточность витамина D - 20 нг/мл. По основным показателям здоровья пациентка А. соматически здорова. Однако у нее определили избыточную массу тела и отягощенную наследственность:

■ остеопороз (бабушка по материнской линии);

■ сахарный диабет и артериальная гипертензия (у отца сахарный диабет 2-го типа с 69 лет, артериальная гипертензия - кризовое течение с 63 лет, острое нарушение мозгового кровообращения в 68 лет);

■ тяжелый климактерический синдром (материнская линия - ранняя менопауза с 43 лет, заместительная гормональная терапия не применялась).

Учитывали следующие факторы:

■ негативный опыт самолечения;

■ образ жизни - учитель русского языка и литературы в школе и репетитор [среднее время пребывания на улице от 15 (в будние дни - в период пандемии и самоизоляции) до 180 мин в день];

■ по пищевым предпочтениям, отсутствие систематического употребления продуктов, богатых витамином D;

■ избыточная масса тела;

■ другие неучтенные факторы.

Пациентке назначен лекарственный препарат холекальциферол [витамин D₃ Аквадетрим^® (Medana Фарма АО, Польша, рег. удостоверение П N 014088/01)] 500 МЕ в дозе 1500 ЕД во время еды.

Согласно международным клиническим рекомендациям, а также результатам ряда исследований, доказано, что для поддержания оптимальных уровней витамина D в крови >30 нг/мл требуется ежедневный прием активных форм витамина D >1500-2000 МЕ/сут, а при ожирении и нарушении его метаболизма - >6000-8000 МЕ/сут [13-19]. При расчете показателя "доза-эффект", предложенного группой исследователей во главе с R.P. Heaney, установлено, что прием 400 МЕ способствует повышению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на 4 нг/мл (10 нмоль/л) в нижнем диапазоне исходной концентрации 25(OH)D и на 2,4 нг/мл (6 нмоль/л) в верхнем диапазоне [20].

Пациентке А. назначена водорастворимая фармацевтическая форма витамина D (рис. 3), которая обладает следующими преимуществами.

Рис. 3 Структура и вид водорастворимой фармацевтической формы витамина D Аквадетрим^® [Medana Фарма АО (Польша), рег. удостоверение П N 014088/01]

■ В 1 капле водного раствора содержится более точная по сравнению с БАД доза витамина D [22].

■ Поступает в организм в готовой для всасывания форме - холекальциферол [22] (рис. 1).

■ Мицеллярная форма обеспечивает хорошую степень всасывания витамина D независимо от состава пищевого рациона (пациентка придерживается пищевых рекомендаций для снижения массы тела), состояния печени (у пациентки метаболическая жировая болезнь печени) и синтеза желчных кислот [21-23].

Лекарственный препарат Аквадетрим^® - водорастворимая фармацевтическая форма холекальциферола (витамина D ₃). В состав 1 мл раствора (30 капель) входит 15 000 ME активного вещества (таким образом, в 1 капле - 500 МЕ, что позволяет индивидуализированно дозировать препарат исходя из лабораторных данных конкретного пациента). Важно отметить, что в составе препарата витамин D ₃ переводится в водную фазу (см. рис. 3) за счет мицеллообразования с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора глицерилрицинолеат-макрогола (субстанция Cremophor^®EL, далее - Кремофор). Кремофор - полиэтоксилированная форма касторового масла. Ее синтезируют из смеси касторового масла с окисью этилена. Очень важно молярное соотношение касторового масла и окиси этилена, оно должно соответствовать 1:35. В водных растворах данный эмульгатор способен стабилизировать, переводя в мицеллообразную форму, не только витамин D, но и другие жирорастворимые витамины. К ним относятся витамины A, E и K. Основные компоненты данного эмульгатора - полиэтиленгликоль глицерилрицинолеатные эфиры. Совместно с эфирами жирных кислот и полиэтиленгликолем полиэтиленгликоль глицерин рицинолеат образует гидрофобный "хвост" эмульгатора (см. рис. 3). Меньшая гидрофильная "головка" состоит из свободных полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина. Критическая концентрация мицеллообразования Кремофора составляет 0,02%, т.е. для образования мицелл необходимо предельно малое количество эмульгатора (0,02% массы раствора). Гидрофильно-липофильный баланс находится между 12 и 14, что указывает на высокую способность к диспергированию липофильных веществ, а также витамина D.

Важно отметить, что Кремофор можно смешивать (в любых соотношениях) со следующими веществами:

■ олеиновой кислотой;

■ касторовым маслом;

■ додециловыми жирными спиртами;

■ стеариновой кислотой;

■ октадециловыми жирными спиртами;

■ другими жирорастворимыми веществами.

В случае когда доля эмульгатора снижается до концентрации 5-10% не растворимого в воде вещества, создаются благоприятные условия для мицеллообразования. Это свойство активно используется для создания фармацевтических препаратов на основе жирорастворимых витаминов (в том числе витамина D) в водных растворах не только для приема внутрь, но и местного применения [24], в частности при производстве лекарственного препарата Аквадетрим^® [Medana Фарма АО (Польша), рег. удостоверение П N 014088/01].

Преимущественным отличием мицеллированной формы от других фармакологических разновидностей витамина D₃ считают физиологичность в его усвоении. Так, метаболизм витамина D₃ в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). Это крайне важное свойство расширяет возможности применения препарата. У пожилых, пациентов с муковисцидозом, холестазом, ожирением и другими нарушениями, в том числе с патологией печени [стеатогепатоз, гепатоз, гепатит и др. (выявлено у пациентки А.)] или при соблюдении определенных диет, секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает степень и качество усвоения витамина D (в том числе из масляных растворов), а также из других жирорастворимых витаминов. Таким образом, снижается (а в ряде случаев отсутствует) эффективность терапии.

При применении витамина D необходимо не только контролировать уровень 25OHD₃, но и следить за показателями кальция и креатинина в сыворотке крови. При превышении уровня кальция на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой - 9-11 мг/100 мл (2250-2750 мкмоль/л) либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до ≥120 мкмоль/л, прием препарата немедленно прекращают [12]. Таким образом, целесообразно создание групп диспансерного наблюдения за пациентами, получающими активные формы витаминов, в частности витамина D. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке крови с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг [12].

На фоне терапии пациентка отметила регресс жалоб. При лабораторном исследовании определили нормализацию 25OHD₃ через 1 мес до 36 нг/мл. Изменений уровней кальция (общего, ионизированного и кальциурии), а также креатинина не выявлено. При ультразвуковом исследовании почек и печени патологических изменений не отмечено. При антропометрии выявлено снижение массы тела на 1,6 кг и основных объемов (талии и бедер) на 5 см. Пациентка продолжила прием препарата. Учитывая летние месяцы и пребывание пациентки на даче, проведена индивидуальная коррекция дозы в сторону уменьшения, но с ежеквартальным контролем показателей.

Заключение

При кажущейся безобидности БАД их необоснованное применение приводит к развитию серьезных побочных явлений, включая токсическое воздействие. При назначении лечебных доз витамина D целесообразно диспансерное наблюдение за пациентами с динамической оценкой не только уровня 25OHD₃, но и общего и ионизированного кальция, а также креатинина.

Мицеллированная (водорастворимая) форма витамина D Аквадетрим^® обеспечивает хорошую степень всасывания с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 4. С. 124-130.

2. Адольф Отто Рейнгольд. Лауреаты Нобелевской премии: Энциклопедия / пер. с англ. Москва: Прогресс, 1992.

3. Роль витамина D и его активных метаболитов в профилактике и лечении заболеваний, протекающих с нарушением фосфорно-кальциевого обмена // Библиотека публикаций Roche [Электронный ресурс]. URL: http://www.roche.by/ru/press-center/library/259/

4. Структура и физико-химические свойства витамина Д // Медицинский справочник Medical-Enc.ru [Электронный ресурс]. URL: http://www.medical-enc.ru/gipervitaminoz-d/struktura.shtml

5. Витамин D и репродуктивное здоровье женщины / под ред. И.Е. Зазерской. Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017.

6. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // РМЖ. 2009. Т. 17, № 7. С. 477-486.

7. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007 Vol. 357, N 3. P 266-281. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra070553 PMID: 17634462.

8. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem. Sci. 2004. Vol. 29, N 12. P. 664-673. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2004.10.005 PMID: 15544953.

9. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. 2011. Т. 90, № 6. С. 113-119.

10. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2010. Vol. 235, N 9. P. 10341045. DOI: https://doi.org/10.1258/ebm.2010.010014 PMID: 20667908.

11. Adams J.S. Update in Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, N 2. P. 471-478. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1773 PMID: 20133466; PMCID: PMC 2840860.

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Москва, 2015, 75 с.

13. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J.P., Boonen S., Burckhardt P., Fuleihan G.E. et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21, N 7. 1151-1154. DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-010-1285-3 PMID: 20422154.

14. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.

15. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, 7. P 1911-1930. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385 PMID: 21646368.

16. Quack Lotscher K.C., l’Allemand D., Bischoff-Ferrari H.A., Burckhardt P Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. ZQrich: Federal Office of Public Health, 2012. DOI: https://doi.org/https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/73029/

17. Gomez de Tejada Romero M.J., Sosa Henrfquez M., Del Pino Montes J., Jodar Gimeno E., Quesada Gomez J.M., Cancelo Hidalgo M.J. et al. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D // Rev. Osteoporos Metab. Miner. 2011. Vol. 3, N 1. P 53-64.

18. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L., Bruyere O., Cooper C., Kanis J.A. et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29, N 4. P. 305-313. DOI: https://doi.org/10.1185/03007995.2013.766162 PMID: 23320612.

19. Каронова Т.Л. Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина D и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин: дис. ... д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2014, 338 с.

20. Heaney R.P. The vitamin D requirement in health and disease // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 97, N 1-2. P. 13-19. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.06.020 PMID: 16026981.

21. Инструкция по медицинскому применению препарата Акваде-трим® от 01.07.2009.

22. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы / под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой. Москва: Торус Пресс, 2015. С. 449-453.

23. Громова О.А., Торшин И.Ю., Пронин А.В. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл // Фарматека. 2015. № 1. С. 28-35.

24. http://www.pharma-ingredients.basf.com/Statements/Technical-2520Informations/EN/Pharma2520Solutions

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)