Способы зашиты щитовидной железы при дистанционной лучевой и радионуклидной терапии

Резюме

После лучевой терапии на область головы и шеи часто развиваются функциональные нарушения и объемные образования щитовидной железы (ЩЖ), в том числе и злокачественные. Поскольку в настоящее время совершенствуются методы лечения онкологических заболеваний и увеличивается средняя продолжительность жизни онкологических пациентов, профилактика отдаленных последствий лучевой терапии на область ЩЖ особенно важна. Однако четких клинических рекомендаций по защите ЩЖ при проведении лучевой терапии в настоящее время не существует. Описанные в литературе способы возможной защиты ЩЖ, такие как супрессия тиреотропного гормона левотироксином или другими препаратами, а также аутотрансплантация доли ЩЖ в предплечье перед облучением шеи перспективны, но недостаточно изучены и требуют проведения дальнейших, в том числе сравнительных, исследований на больших группах пациентов.

Ключевые слова:лучевая терапия, гипотиреоз, рак щитовидной железы, радионуклидная терапия, лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, нейробластома, медуллобластома

Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Амергулов И.И., Павлова М.Г., Сыч Ю.П. Способы защиты щитовидной железы при дистанционной лучевой и радионуклидной терапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 162-166. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-162-166

За последние десятилетия благодаря развитию методов комплексного лечения онкологических заболеваний значительно увеличилась выживаемость пациентов со злокачественными опухолями различных локализаций. В то же время существенно повысился риск отдаленных осложнений проведенного лечения со стороны различных органов и систем, в том числе эндокринных. В первую очередь это касается осложнений химиолучевой терапии (ХЛТ) [1].

Из органов эндокринной системы к ХЛТ наиболее чувствительны половые железы, гипоталамо-гипофизарная система и щитовидная железа (ЩЖ). Важной проблемой является и бесплодие, вызываемое повреждающим эффектом ХЛТ на яичники и яички [2, 3]. В целях сохранения фертильности применяются различные методы: криоконсервация сперматозоидов и ооцитов, фармакологическая гонадопротекция препаратами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) и др. [4-6]. Некоторые из этих методов достаточно эффективны и применяются в клинической практике. Однако способы защиты других эндокринных желез, таких как гипофиз и ЩЖ, до конца не изучены и клиницистами в настоящее время практически не используются.

ЩЖ наиболее чувствительна к лучевой терапии (ЛТ) по сравнению с химиотерапией (ХТ). Поскольку гормоны ЩЖ необходимы для нормального роста и развития, обеспечивают метаболическую активность органов и тканей, предупреждение ее поражения крайне важно, особенно в детском возрасте [7]. Современные клинические рекомендации советуют ежегодное наблюдение с определением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тетрайодтиронина (св.Т4) для всех пациентов, получивших ЛТ на область ЩЖ в дозе 20 Гр и более [3]. Облучение головы и шеи, способное приводить к нарушению функции ЩЖ и формированию узловых образований в ней, нередко используется при лечении опухолей слюнных желез, слизистой полости рта, гортани, ротоглотки, носоглотки, носовой полости и параназальных пазух, ходжкинских и неходжкинских лимфом, а также в качестве профилактики нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе. Тотальное облучение тела (в том числе шеи) может проводиться перед трансплантацией костного мозга или гемопоэтических клеток. При этом риск развития гипотиреоза после облучения шеи повышается до 53% [8]. В отдаленном периоде повышен риск объемных образований ЩЖ железы как злокачественных, чаще папиллярного, реже фолликулярного рака (7,9% пациентов с раком ЩЖ в течение 9,5 лет после проведения ЛТ), так и доброкачественных (19,7% в течение 9,5 лет после ЛТ) [9]. Гипертиреоз развивается реже - до 160-188 случаев на 100 тыс. облученных пациентов. Однако и это в 8 раз превышает его распространенность в здоровой популяции [10, 11].

Патогенез поражения ЩЖ при облучении включает повреждение клеточных компонентов стенок сосудов и тромбоз, разрушение фолликулов, воспаление в ткани железы с последующим развитием фиброза [12].

Цель исследования - проанализировать имеющиеся экспериментальные способы защиты ЩЖ при дистанционной лучевой и радионуклидной терапии, описанные в литературных источниках, и оценить их потенциальную эффективность.

Материал и методы

Поиск и анализ оригинальных исследований по указанной теме в базе данных PubMed.

Результаты

I. Фармакологические методы защиты щитовидной железы на период облучения

1. Защита с помощью KI

Применение йодида калия (KI) в целях предотвращения развития гипотиреоза изучалось у детей с нейробластомами, получавшими радионуклидную терапию 123I или 131I-метайодбензилгуанидином (123I/131I-МЙБГ). Несмотря на то что доза ионизирующего излучения при получении 123I/131I-МЙБГ значительно меньше, чем при ЛТ, у таких детей после проведенного лечения описано повышение ТТГ, что ассоциировано с последующим развитием гипотиреоза и карциномы ЩЖ. Для того чтобы предотвратить эти процессы, предпринимались попытки заблокировать ЩЖ KI в дозе 100 мг/сут в течение 3 дней до диагностической сцинтиграфии всего тела с 123I-МЙБГ и в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней до терапии 131I-МЙБГ. Предполагалось, что KI "разбавит" радиоактивный йод, "насытит" ЩЖ, а это в свою очередь приведет к снижению захвата радиоактивного йода железой вследствие блокады натрий-йодного симпортера. Однако такая терапия не дала значимого эффекта, и после проведенной терапии 131I-МЙБГ у пациентов все равно развивался первичный гипотиреоз. Отсутствие успеха терапии KI предположительно связано с тем, что избыток йода не вызывал ожидаемой блокады натрий-йодного симпортера [13]. Также считается, что ХТ, используемая при лечении нейробластомы, вместе с 123I-МЙБГ вносит некоторый вклад в неэффективность терапии KI. В частности, винкристин разрушает микротрубочки и микрофиламенты тиреоцитов, что приводит к ингибированию эндоцитоза тиреоглобулина и секреции тиреоидных гормонов [14], а цисплатин оказывает прямой цитотоксический эффект на тиреоциты [15]. Также неэффективность превентивного применения KI авторы объясняют тем, что в ходе исследования на самом деле не удалось заблокировать ЩЖ и тем самым подавить ее функцию при помощи KI - средний уровень ТТГ составил 1,92 мкМЕ/мл при референсе (от 0,6 до 3,8) [16].

2. Защита с помощью KClO4 + KI

A. Quach и соавт. предприняли попытку сочетанного применения KI и перхлората калия (KClO4) у детей с нейробластомой в период радиотерапии. Они назначали KI в дозе 6 мг/кг перорально до 8-12 ч до инфузии131I-МЙБГ однократно, затем по 1 мг/кг каждые 4 ч с 0-го по 6-й день и затем по 1 мг/кг в день по 45-й день. Перхлорат калия назначался перорально в дозе 8 мг/кг однократно через 4 ч после инфузии 131I-МЙБГ, затем по 2 мг/кг каждые 6 ч в течение 5 дней. Период наблюдения составил 2 года. За это время у 29 (23,8%) из 122 детей развились нарушения функции ЩЖ. Лечение, однако, потребовалось только 4 (3,3%): 3 была назначена постоянная заместительная терапия левотироксином и еще 1 была проведена гемитиреоидэктомия по поводу болезни Грейвса. У оставшихся 25 (20,5%) детей нарушение функции ЩЖ не потребовало терапии. У 19 человек развился транзиторный или субклинический гипотиреоз, у 5 выявлено бессимптомное и транзиторное снижение ТТГ и у 1 ребенка - транзиторное изолированное повышение св.Т4 без изменения уровня ТТГ. Авторы делают вывод, что перхлорат калия в комбинации с йодидом калия может быть эффективным в целях профилактики патологии ЩЖ на фоне ЛТ (радиойод-терапии) [17].

3. Защита щитовидной железы KI + левотироксином + метимазолом [схема "разбавляй, блокируй и замещай" - DBR (dilute, block, and replace) prophylaxis]

S.C. Clement и соавт. назначали детям с нейробластомами на период проведения радионуклидной терапии комбинированное лечение йодидом калия 90 мг/сут, левотироксином 100 мкг/м2 в сутки и метимазолом 0,5 мг/кг в сутки. Первую дозу KI назначали в день старта радиоактивного МЙБГ, первый прием левотироксина и метимазола - за 1 день до введения радиофармпрепарата. В случае выполнения диагностической сцинтиграфии с 123I-МЙБГ препараты назначались на 3 сут, при лечении 131I-МЙБГ йодид калия назначали на 2 нед, левотироксин и метимазол - на 4 нед. Целью такой супрессивной терапии было подавление ТТГ до уровня <1,1 мкМЕ/мл. После ЛТ повышение ТТГ (максимально до 9,8 мкМЕ/мл) до нормальных уровней св.Т4 развилось у 9 из 24 детей (37,5%). 7 из этих 9 человек потребовалось назначение заместительной терапии левотироксином, а остальным 2 - нет, что, вероятно, связано с транзиторным повышением ТТГ [18].

Узлы ЩЖ выявили у 5 (20,8%) из 24 пациентов через 5,6-11,8 лет после окончания лечения. По размеру все они не превышали 1 см. В 1 случае был обнаружен высокодифференцированный рак (вариант рака авторы не указывают). Рак развился через 5,6 года после получения 131I-МЙБГ, на фоне которого было отмечено повышение ТТГ. В остальных 4 случаях цитологическое исследование не проводилось, поскольку не было таких подозрительных в отношении злокачественности ультразвуковых признаков, как кальцификаты и лимфаденопатия [18].

4. Защита левотироксином

M. Massimino и соавт. назначали левотироксин за 14 дней до проведения дистанционной ЛТ на область шеи по поводу медуллобластомы и лимфомы Ходжкина, начиная с дозы 1-2 мкг/кг в сутки. Далее доза корректировалась до достижения целевого уровня ТТГ (<0,3 мкМЕ/мл). Левотироксин отменялся после завершения ЛТ. Эутиреоз сохранился у 60±15% в группе с супрессией ТТГ и всего лишь у 15,6±8,2% в группе, где супрессия ТТГ не проводилась (р=0,001) [19].

Через 19 лет после облучения авторы не отметили статистически значимых различий в распространенности узловых образований ЩЖ: узлы выявлены у 6 (40%) из 15 пациентов в группе с супрессией ТТГ и у 11 (52,4%) из 21 без нее. Узловые образования с солидным компонентом реже обнаруживались у пациентов с супрессией ТТГ: 66,7% (4 образования из 6) против 90,9% (10 образований из 11) соответственно. При этом вторичные опухоли щитовидной железы также чаще наблюдались в группе без супрессии ТТГ: у 3 (14,3%) человек из 21 против 1 (6,7%) из 15 [19]. Таким образом, отмечается тенденция к уменьшению риска развития вторичных опухолей ЩЖ при супрессии ТТГ, однако степень достоверности этих различий авторы не указывают.

II. Хирургические методы защиты щитовидной железы

Аутотрансплантация ткани щитовидной железы в область предплечья перед проведением ЛТ на область шеи (FTT - free thyroid transfer)

J. Harris и соавт. попробовали применить аутотрансплантацию половины ЩЖ в предплечье в целях профилактики послелучевого гипотиреоза у пациентов, получающих комплексное лечение по поводу злокачественных опухолей головы и шеи (рак ротоглотки, гипофарингеальный рак, рак ротовой полости, рак околоушной слюнной железы). Эта терапия включала ЛТ в суммарной дозе 60 Гр. Дальнейшая функция трансплантата и оставшейся части ЩЖ оценивалась с помощью сцинтиграфии с технецием и лабораторных показателей (ТТГ, св.Т4, св.Т3). Период наблюдения составил 12 мес. По результатам сцинтиграфии отмечалось накопление радиофармпрепарата (РФП) в области трансплантата у всех 9 пациентов, при этом у 2 из них накопление РФП наблюдалось только в предплечье, что свидетельствовало о вероятной деструкции ЩЖ после облучения шеи. По результатам лабораторных исследований у 8 пациентов отмечался эутиреоз, и у 1 - субклинический тиреотоксикоз [20].

Заключение

Описанные методы защиты ЩЖ при облучении представляются перспективными, однако недостаточно изученными. Наиболее простым и менее инвазивным является супрессия ТТГ с помощью левотироксина. Требуется проведение дальнейших, в том числе сравнительных исследований на больших группах пациентов.

Литература

1. Diller L., Chow E.J., Gurney J.G., Hudson M.M., Kadin-Lottick N.S., Kawashima T.I. et al. Chronic disease in the Childhood Cancer Survivor Study cohort: a review of published findings // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, N 14. P. 2339-2355. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2008.21.1953 PMID: 19364955; PMCID: PMC 2677922

2. Боброва Е.И., Павлова М.Г., Сотников В.М., Пронин В.С., Фадеев В.В. Гипопитуитаризм после облучения гипоталамо-гипофизарной системы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013. Т. 9, № 3. С. 15-20. DOI: https://doi.org/10.14341/ket20139315-20

3. Лимфома Ходжкина. Клинические рекомендации // Современная онкология. 2020. Т. 22, № 2. С. 6-33. DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2020.2.200132

4. Быстрова О.В., Калугина А.С., Цыбатова Е.В., Тапильская Н.И., Диникина Ю.В., Лисянская А.С. и др. Способы восстановления фертильности у онкологических больных // Практическая онкология. 2009. Т. 10, № 4. С. 245-253.

5. Фазлыева Э.А., Миронова М.П., Фасхутдинова Г.Г., Исламгулов Д.В. Современные методы сохранения фертильности у женщин с онкологическими заболеваниями // Креативная хирургия и онкология. 2012. № 3. С. 84-89. DOI: https://doi.org/10.24060/2076-3093-2012-0-3-84-89

6. Шмаков Р.Г., Абубакиров А.Н., Волочаева М.В., Демина Е.А. Сохранение фертильности у пациентов с онкологическими заболеваниями // Medicamente. 2016. № 2. С. 11-17.

7. Braverman L.E., Utiger R.D. Werner & Ingbar's the Thyroid. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.

8. Boomsma M.J., Bijl H.P., Langendijk J.A. Radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients: a systematic review // Radiother. Oncol. 2011. Vol. 99, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.03.002 PMID: 21459468.

9. Vivanco M., Dalle J.H., Alberti C., Lescoeur B., Yakouben K., Carel J.C. et al. Malignant and benign thyroid nodules after total body irradiation preceding hematopoietic cell transplantation during childhood // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 167, N 2. P. 225-233. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0073 PMID: 22619350.

10. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1991. Vol. 325, N 9. P. 599605. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199108293250902 PMID: 1861693.

11. Sklar C., Whitton J., Mertens A., Stovall M., Green D., Marina N. et al. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 9. P. 3227-3232. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.85.9.6808 PMID: 10999813.

12. Боброва Е.И., Павлова М.Г., Сотников В.М., Пархоменко Р.А., Фадеев В.В. Гипотиреоз в исходе краниального и краниоспинального облучения // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013. Т. 9, № 4. С. 15-19. DOI: https://doi.org/10.14341/ket20139415-19

13. van Santen H.M., de Kraker J., van Eck B.L., de Vijlder J.J., Vulsma T. High incidence of thyroid dysfunction despite prophylaxis with potassium iodide during (131) I-meta-iodobenzylguanidine treatment in children with neuroblastoma // Cancer. 2002. Vol. 94, N 7. P. 20812089. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.10447 PMID: 11932913

14. Grenier G., Van Sande J., Willems C., Neve P., Dumont J.E. Effects of microtubule inhibitors and cytochalasin B on thyroid metabolism in vitro // Biochimie. 1975. Vol. 57, N 3. P. 337-341. DOI: https://doi.org/10.1016/s0300-9084(75)80309-9 PMID: 167874

15. Massart C., Le Tellier C., Lucas C., Gibassier J., Leclech G., Nicol M. Effects of cisplatin on human thyrocytes in monolayer or follicle culture // J. Mol. Endocrinol. 1992. Vol. 8, N 3. P. 243-248. DOI: https://doi.org/10.1677/jme.0.0080243 PMID: 1321636

16. van Santen H.M., de Kraker J., van Eck B.L., de Vijlder J.J., Vulsma T. High incidence of thyroid dysfunction despite prophylaxis with potassium iodide during (131) I-meta-iodobenzylguanidine treatment in children with neuroblastoma // Cancer. 2002. Vol. 94, N 7. P. 20812089. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.10447 PMID: 11932913

17. Quach A., Ji L., Mishra V., Sznewajs A., Veatch J., Huberty J. et al. Thyroid and hepatic function after high-dose 131 I-metaiodobenzylguanidine (131 I-MIBG) therapy for neuroblastoma // Pediatr. Blood Cancer. 2011. Vol. 56, N 2. P. 191-201. DOI: https://doi.org/10.1002/pbc.22767 PMID: 20830775; PMCID: PMC 3006009.

18. Clement S.C., van Rijn R.R., van Eck-Smit B.L., van Trotsenburg A.S., Caron H.N., Tytgat G.A. et al. Long-term efficacy of current thyroid prophylaxis and future perspectives on thyroid protection during 131I-metaiodobenzylguanidine treatment in children with neuroblastoma // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015. Vol. 42, N 5. P. 706-715. DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-014-2967-4 PMID: 25512056.

19. Massimino M., Podda M., GandoLa L., PignoLi E., Seregni E., Morosi C. et al. Long-term results of suppressing thyroid-stimulating hormone during radiotherapy to prevent primary hypothyroidism in medulloblastoma/PNET and Hodgkin lymphoma: a prospective cohort study // Front. Med. 2021. Vol. 15, N 1. P. 101-107. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-020-0752-2 PMID: 32794013.

20. Harris J., Almarzouki H., Barber B., Scrimger R., Romney J., O'Connell D. et al. Free thyroid transfer: a novel procedure to prevent radiation-induced hypothyroidism // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016. Vol. 96, N 1. P. 42-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2016.04.004 PMID: 27511845.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»