Акромегалия представляет собой хроническое полиорганное заболевание, при котором качество и продолжительность жизни пациентов непосредственно зависят от своевременной диагностики и адекватности проводимого лечения. В силу синдромальной полиэтиологичности акромегалии эффективность ее лечения зависит от учета возрастных, клинических и патоморфологических особенностей заболевания, определяющих логистику мультидисциплинарного подбора персонализированных лечебных мероприятий.
Многолетний опыт ведения Московского регистра больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом позволил подтвердить наличие возрастно-половых особенностей течения заболевания, оценить эффективность различных схем лечебного пособия и фармакологическую нишу используемых лекарственных средств. Наибольшую проблему представляет лечение агрессивных (редко гранулированных и смешанных) соматотропином, отличающихся высокой секреторной и пролиферативной активностью, инвазивным ростом и резистентностью к аналогам соматостатина 1-й генерации (АС1) и селективным агонистам дофамина. Сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на ранее проведенное хирургическое и/или лучевое лечение, а также на применяемые максимальные фармакологические дозы опухоль-ориентированных препаратов, создает условия для поступательного прогрессирования множественных системных и обменных нарушений, вызывающих раннюю инвалидизацию пациентов и укорочение продолжительности жизни.
Решением медицинской проблемы является использование препарата с принципиально иной точкой приложения. Инновационный препарат Сомаверт (пэгвисомант) является антагонистом рецептора гормона роста (ГР) и способен дозозависимо блокировать его биологическое действие, обеспечивая подавление секреции инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1) и стойкую биохимическую ремиссию заболевания.
Цель - определение эффективности использования пэгвисоманта в комплексном медикаментозном лечении больных с агрессивным течением акромегалии.
Материал и методы
По данным Московского регистра акромегалией и гипофизарным гигантизмом, Сомаверт в настоящее время получают 27 больных (13 мужчин). Средний паспортный возраст пациентов - 51±14 лет, возраст диагноза - 42±13 лет, длительность активной стадии - 9,2±8,8 года. Ранее пациенты перенесли нерадикальную аденомэктомию (23 человека) и лучевое лечение (3). До назначения пэгвисоманта: уровень ГР 46±49 нг/мл, уровень ИРФ-1 427±172 нг/мл, величина ИРФ-1 индекса (превышение уровня ИРФ-1 более верхней границы нормы) исходно составила 1,9±0,7 (норма ≤1). Объем аденомы составил 2,1±3,9 см3. Длительность неэффективной медикаментозной терапии АС1 составила 66±51 мес. Для достижения биохимической ремиссии всем больным дополнительно к лечению АС1 был добавлен пэгвисомант в стартовой дозе 10 мг подкожно с постепенной титрацией через 4-8 нед. Длительность лечения пэгвисомантом составляет от 1 до 11 мес.
Результаты
На фоне проводимой терапии у всех больных отмечается положительная динамика. Уровень ИРФ-1 снизился с 427±172 до 269±128 нг/мл (р=0,0000), ИРФ-1 индекс снизился с 1,9±0,7 до 1,2±0,6 (р=0,0001) (рис. 1, 2). За время лечения стойкая биохимическая ремиссия достигнута у 9 пациентов. В группе из 17 пациентов с длительностью лечения более 6 мес у 8 (47%) достигнута стойкая биохимическая ремиссия (ИРФ-1 индекс ≤1). Отмечается прямая корреляция между исходными показателями ИРФ-1 и ИРФ-1 индексом и их значениями на фоне лечения: r=0,62 (p=0,001) и r=0,56 (p=0,003). Это указывает на то, что данные показатели могут являться предикторами стартовой дозы Сомаверта.
В связи с положительной динамикой лечения у 1 пациентки интервал в инъекциях Соматулина Аутожель 120 мг был увеличен до 6 нед, у другой - до 8 нед с последующей отменой. Еще у 1 пациентки доза Октреотида-депо была уменьшена с 30 до 20 мг/28 дней и планируется дальнейшее снижение до 10 мг/28 дней.
В целом переносимость препарата удовлетворительная, за исключением 1 случая прекращения лечения из-за значительного повышения уровня трансаминаз.
Клинический случай 1
Пациентка В.О.В., 1978 г.р. Диагноз акромегалии, макроаденомы гипофиза поставлен в 2005 г. (в 27 лет). В связи с неэффективностью первичной медикаментозной терапии АС1 в 2006 г. была проведена трансназальная аденомэктомия. При контрольном послеоперационном обследовании подтверждена сохраняющаяся активность заболевания. Назначена терапия АС1 (Ланреотид Аутожель 120 мг 1 раз в 28 дней). В связи с плохой переносимостью препарата переведена на пролонгированную форму Октреотида (30 мг/28 дней), которую больная принимает и в настоящее время. Также выявлена непереносимость каберголина. Таким образом, несмотря на длительное лечение различными формами АС1 в максимальных дозах, контроля акромегалии не достигнуто. Вследствие стойкой резистентности к АС1 к терапии был добавлен Сомаверт (пэгвисомант) в дозе 10 мг подкожно ежедневно. Через 4 мес от начала комбинированного лечения уровень ИРФ-1 снизился до безопасных значений (с 348 до 115 нг/мл).
Рис. 1. Динамика инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1, нг/мл) на фоне лечения пэгвисомантом
Рис. 2. Динамика инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) индекса на фоне лечения пэгвисомантом
Клинический случай 2
Пациентка Э.В.А., 1996 г.р. Диагноз акромегалии, макроаденомы гипофиза поставлен в 2018 г. (в 22 года). Проведена нерадикальная трансназальная аденомэктомия с последующим назначением АС1 (Ланреотид Аутожель 120 мг 1 раз в 28 дней). По данным иммуногистохимического исследования выявлена низкая экспрессия 2-го и слабо выраженная экспрессия 5-го подтипов соматостатиновых рецепторов. Все клетки содержат фиброзные тельца. Уровень Ki-67 11%. Заключение: редкогранулированная соматотропинома. В связи с отсутствием медикаментозной ремиссии к терапии добавлен Сомаверт (пэгвисомант) в дозе 10 мг подкожно ежедневно. Через 4 мес от начала комбинированного лечения уровень ИРФ-1 снизился до безопасных значений (с 733 до 259 нг/мл). Однако в связи с диагнозом и высоким значением пролиферативного индекса планируется тщательный динамический контроль за состоянием резидуальной опухоли.
Заключение
Представлены первые отечественные результаты использования пэгвисоманта в комбинированном лечении акромегалии. Предварительные данные свидетельствуют, что использование пэгвисоманта в комбинации с АС1 позволяет повысить эффективность медикаментозного пособия и приверженность пациентов к лечению.
Рис. 3. Динамика инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) у пациентки В.О.В., 1978 г.р., с диагнозом "акромегалия, макроаденома гипофиза"
Здесь и на рис. 4: ВВН - верхняя возрастная норма.
Рис. 4. Динамика инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) у пациентки Э.В.А., 1996 г.р., с диагнозом "акромегалия, макроаденома гипофиза"