Возможно, само ожирение, а не биологически активные добавки для похудения - причина поражения печени?

Резюме

До настоящего времени развитие острого поражения печени связывали с употреблением биологически активных добавок к пище (БАД) для похудения, однако причинно-следственная связь между этими событиями вызывает сомнение, тогда как роль ожирения как альтернативной причины поражения печени остается неясной. Проведен тщательный анализ информации, имеющейся в базе данных MEDLINE, с использованием таких поисковых запросов, как "биологически активные добавки к пище", "поражение печени", "ожирение", "заболевания печени, связанные с ожирением" и "неалкогольный стеатогепатит". Особое внимание уделяли первым 50 публикациям по каждому поисковому запросу, затем, чтобы найти дополнительные отчеты, выполняли поиск вручную. Пациенты, принимающие БАД для похудения, зачастую имеют сопутствующие заболевания печени и другие проблемы со здоровьем. К ним относятся ожирение или морбидное ожирение, а также системные метаболические нарушения, которые сопровождаются повышенной частотой осложнений и смертностью из-за сопутствующих заболеваний печени. Среди них - неалкогольная жировая болезнь печени с потенциальным риском прогрессирования до неалкогольного стеатогепатита и цирроза, который часто классифицируют как криптогенный, с низким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. За исключением гепатоцеллюлярной карциномы, перечисленные заболевания печени, связанные с ожирением, у разных пациентов выражены в различной степени, вплоть до необходимости трансплантации печени. В связи с этим возникает вопрос: "У таких пациентов поражение печени связано с употреблением БАД для похудения или с наличием сопутствующих заболеваний печени, возникших вследствие ожирения?". Данное исследование демонстрирует, что во многих случаях пренебрегают имеющейся причинно-следственной связью с ожирением. Таким образом, при оценке поражения печени у пациентов с ожирением, принимающих БАД, следует рассматривать заболевания печени, возникшие вследствие ожирения, как дифференциальный диагноз.

Ключевые слова:биологически активные добавки к пище, экстракт зеленого чая, Herbalife, Hydroxycut, поражение печени, трансплантация печени, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, ожирение, OxyELITE Pro

Teschke R., Wolff A., Eickhoff A., Danan G. Is obesity rather than the dietary supplement used for weight reduction the cause of liver injury? JGH Open. 2018; 2 (4): 152-7.

DOI: https://doi.org/10.1002/jgh3.12057

PMID: 30483581

© 2018 The Authors. JGH Open: An open access journal of gastroenterology and hepatology published by Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation and John Wiley & Sons Australia, Ltd.
* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает ее использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала и использования в некоммерческих целях.

Поражение печени, вызванное лекарственными средствами, фитопрепаратами и биологически активными добавками к пище (БАД), было всесторонне проанализировано в 2016 г. [1] и в 2017 г. [2], а в серии случаев, опубликованных в 2017 г., представлены обширные данные такого поражения [3]. Эти темы также обсуждались в специальном выпуске Drug, Herb, and Dietary Supplement Hepatotoxicity в 2016 г. [4-8]. Поражения печени, вызванные употреблением фитопрепаратов [5, 7] и БАД [7, 8], представляют собой серьезную клиническую и регуляторную проблему. Некоторые ситуации, включающие большое разнообразие и низкое качество препаратов, а также отсутствие четкой идентификации используемого продукта, оказались специфичными для определенного вида средств. Другие, такие как неполные наборы данных о клинических случаях, отсутствие оценки причинно-следственной связи или низкое качество ее проведения, факторы, искажающие оценку (например, сопутствующая терапия или имеющееся ранее заболевание печени), считают общими для всех представленных случаев. Следовательно, необходимы более строгие подходы к оценке причин поражения печени [1, 2, 9] в совокупности с прозрачным, полным и систематическим документированием данных по клиническим случаям [9].

Некачественная оценка ранних случаев лекарственного поражения печени (ЛПП) приводит к необходимости тщательной переоценки причинно-следственной связи, которая ставит под сомнение первоначальный диагноз [6]. Аналогично для случаев поражения печени фитопрепаратами или БАД, альтернативные причины которых выявлены позже [10-12], что ожидаемо в условиях широкой распространенности острых и хронических заболеваний печени, проблема которых обсуждалась недостаточно, вплоть до настоящего времени. На сегодняшний день в мире предположительно распространенность хронических заболеваний печени составляет около 1,3 млрд человек, наиболее часто регистрируют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП; >600 млн человек), реже - хронический вирусный гепатит В (>350 млн человек) с положительным результатом исследования на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) или хронический вирусный гепатит С (200 млн человек) с положительным результатом исследования на антитела к антигенам вируса гепатита С (анти-HCV) либо алкогольную болезнь печени (>150 млн человек) [13]. В США распространенность хронических заболеваний печени различной этиологии с 2005 по 2008 г. составила 14,8% взрослого населения [14]. Учитывая, что в 2016 г. население США составляло 323,2 млн человек, около 47,8 млн человек страдали хроническими заболеваниями печени. Относительно указанных показателей частота ЛПП гораздо ниже и предположительно составляет 14 случаев на 100 тыс. населения, что соответствует примерно 45 000 случаям в США, т. е. распространенность ЛПП в США в 1000 раз меньше распространенности хронических заболеваний печени. В данном сравнении частота случаев повреждения печени фитопрепаратами [15, 16] и БАД [17] чрезвычайно низка. Это важно для клинической практики, поскольку у пациентов с поражением печени или отклонением показателей функции печени от нормы, употребляющих фитопрепараты или БАД, с большей вероятностью регистрируют хроническую форму заболевания, нежели острое повреждение печени, вызванное фитопрепаратами или БАД.

В данном исследовании проанализирована и вынесена на обсуждение роль имеющихся заболеваний печени в прогрессировании ее поражения у пациентов с ожирением, которое первоначально связывали с употреблением БАД для похудения. Кроме этого, продемонстрировано, что в большинстве случаев поражение печени менее вероятно при употреблении БАД, нежели у пациентов с ожирением, осложненным хроническими заболеваниями печени.

Стратегия поиска литературы

Условия поиска и идентификации статей. Релевантные оригинальные отчеты и обзоры найдены с помощью компьютерного поиска в базе данных MEDLINE. Использованы следующие поисковые запросы: "поражение печени БАД", "биологически активные добавки к пище", "ожирение", "заболевания печени, связанные с ожирением", "неалкогольный стеатогепатит" (НАСГ). Особое внимание было уделено первым 50 публикациям по каждому поисковому запросу. Изучили и отобрали отчеты, релевантные для данного исследования.

Анализ данных, подход к оценке и подбор публикаций. Публикации были проанализированы на предмет их клинической и научной ценности, а также качества данных. Для оценки рассматривались публикации хорошего качества, написанные на английском языке. Чтобы найти дополнительные отчеты, в том числе ключевые публикации, цитируемые в первых 50 источниках по каждому поисковому запросу, поиск проводили вручную.

Ожирение

Во многих развитых странах распространенность ожирения значительна и продолжает расти. Чаще всего ожирение диагностируют на основании показателя индекса массы тела (ИМТ) [18, 19]. ИМТ служит хорошим диагностическим критерием для дифференциации ожирения и избыточной массы тела и рассчитывается как масса в килограммах, деленная на рост в метрах в квадрате [18]. При ожирении ИМТ ≥30 кг/ м2, тогда как при избыточной массе тела ИМТ находится в диапазоне от 25 до 30 кг/м2. Ожирение, обусловленное избыточным накоплением жира, - комплексное и сложное метаболическое заболевание, которое развивается на молекулярном уровне под воздействием окислительного стресса с образованием токсичных свободных радикалов и активных форм кислорода, играющих, по-видимому, решающую роль в развитии сопутствующих заболеваний в том числе [19, 20]. Однако роль аутоагрессии в патогенезе ожирения и НАЖБП обсуждается редко и изучена недостаточно. Широкое распространение сопутствующих заболеваний при ожирении свидетельствует о том, что люди с ожирением нездоровы и часто нуждаются в специфической терапии, состоящей из нескольких препаратов и связанной с повышенным риском ЛПП [21-23].

Ожирение - серьезное заболевание, которое сокращает ожидаемую продолжительность жизни [24]. Однако для долгожителей Окинавы в Японии, например, эта патология нехарактерна, поскольку они оставались худыми на протяжении всей своей необычайно долгой жизни со средним ИМТ от 18 до 22 кг/м2, учитывая, что "худобой" считают ИМТ <23 кг/м2 [25]. Клинический исход ожирения, приводящего к сокращению ожидаемой продолжительности жизни, определяется сопутствующими заболеваниями и тесно связанными факторами риска [19, 20, 24, 26, 27]. К таковым относят плохое состояние здоровья, раннюю смерть, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, инсулинорезистентность, дислипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, артериальную гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, бронхиальнуюя астму, апноэ во время сна, артрит, специфические злокачественные новообразования и заболевания печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит

На более поздних стадиях развивается НАСГ с риском прогрессирования до цирроза печени, включая так называемый криптогенный цирроз, который все еще остается спорным диагнозом, в конечном итоге до гепатоцеллюлярной карциномы [28, 29]. В таком случае трансплантация печени будет терапией выбора [30]. "Золотым стандартом" стадирования заболеваний печени, связанных с ожирением, считают гистологическое исследование тканей печени, полученных в результате биопсии [28, 29]. Однако при проведении эпидемиологических исследований используют неинвазивный метод оценки уровня распространенности НАЖБП - ультразвуковое исследование (УЗИ) [26].

Терминальные заболевания печени, связанные с ожирением, и ортотопическая трансплантация печени. Параллельно с ростом показателей заболеваемости ожирением и НАСГ отмечают рост распространенности сопутствующих терминальных заболеваний печени, приводящих к необходимости в ее ортотопической трансплантации, что становится еще более критичной проблемой [30, 31]. По данным недавнего исследования, проведенного в США, общее число взрослых пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени, с 2003 по 2014 г. составило 63 061, среди них 20 782 (32,96%) пациента с вирусом гепатита С, 9470 (15,02%) пациентов с алкогольной болезнью печени и 8262 (13,11%) пациента с НАСГ [30]. НАСГ численно превзошел алкогольную болезнь печени и стал вторым ведущим показанием для ортотопической трансплантации печени начиная с 2008 г., а в 2014 г. - причиной проведения 17,38% ортотопических трансплантаций печени. С 2003 по 2014 г. количество операций ортотопической трансплантации печени по поводу НАСГ увеличилось на 162%, тогда как операций ортотопической трансплантации печени по поводу вирусного гепатита С - на 33%, по поводу алкогольной болезни печени - на 55%. Вследствие "возвращения" актуальности алкогольной болезни печени рост заболеваемости НАСГ и алкогольной болезнью печени был сопоставим в период с 2008 по 2014 г. (НАСГ: +50,15%; алкогольная болезнь печени: +41,87%). В данном случае проблема заключается в том, что показаниями для проведения ортотопической трансплантации печени стали острая печеночная недостаточность, цирроз или вирусный гепатит С, которые не считаются дифференциальными диагнозами для ЛПП.

Сравнение эпидемиологических данных

Ожирение и НАСГ. По данным Всемирной организации здравоохранения, с 1975 г. во всем мире заболеваемость ожирением возросла почти в 3 раза [32]. В 2016 г. более чем у 1,9 млрд взрослых (возраст 18 лет и старше) была выявлена избыточная масса тела, среди них более 650 млн страдали ожирением, что составило 13% общего числа взрослого населения мира (11% мужчин и 15% женщин). Глобальная распространенность НАСГ у пациентов с ожирением трудно поддается оценке, поскольку для этого необходимо проведение биопсии печени у большой исследуемой популяции, что невозможно как из-за этических проблем, так и из-за процедурных рисков. Некоторая информация получена из проспективного исследования у 134 пациентов с подозрением на жировую дистрофию печени по данным УЗИ, которым проведена биопсия печени [33]. У 5 обследованных патологии не выявлено, у 89 - обнаружен стеатоз, но отсутствовал НАСГ, тогда как у 40 (29,9%) пациентов гистологически подтвержден НАСГ, включая 9 пациентов с выраженным фиброзом [33]. В когорте НАСГ ИМТ составлял 34,4±5,41 кг/м2 (среднее значение ± стандартное отклонение), что свидетельствует о тесной связи ожирения с НАСГ.

Данные, представленные в недавно опубликованной статье [34], свидетельствуют о тенденции к росту распространенности НАЖБП и НАСГ. Оценки основывались на исторических и прогнозируемых изменениях в показателях распространенности ожирения и сахарного диабета 2-го типа среди взрослых, взятых из имеющейся в наличии опубликованной литературы. Таким образом, спрогнозировали рост распространенности НАЖБП на 21%: с 83,1 млн (2015) до 100,9 млн (2030) случаев, в то время как распространенность НАСГ увеличится на 63%: с 16,52 млн до 27,0 млн случаев соответственно. Ожидается аналогичный рост распространенности декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Смертность от заболеваний печени увеличится на 178% и составит примерно 78 300 смертельных случаев в 2030 г. Необходимо учитывать эти данные при диагностике патологии печени у пациентов с ожирением, прежде чем связывать поражение печени с БАД, лекарственными средствами или фитопрепаратами.

Поиск в Интернете по запросу "распространенность НАСГ по данным гистологического исследования печени" дал около 440 000 результатов, что свидетельствует о большом интересе к этой теме и обеспечивает хорошую основу для дальнейших исследований. Углубленный анализ этих отчетов выходит за рамки данной обзорной статьи, поскольку данные, полученные из опубликованных когорт, требуют стратификации всех пациентов по степени ожирения, оценки критериев включения случаев в реестр и гистологических критериев дифференциальной диагностики НАСГ и НАЖБП.

Поражение печени БАД. В отличие от подтвержденной высокой распространенности ожирения, НАЖБП и НАСГ у населения, надежные данные по распространенности поражения печени, вызванного употреблением БАД, все еще отсутствуют [1-3, 7, 8]. В частности, наблюдается недостаток проспективных исследований, сфокусированных на классификации такого поражения печени в зависимости от степени причинно-следственной связи, оцениваемой по шкале RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method - метод оценки причинно-следственной связи компании "Руссель-Юклаф") [5]. Однако некоторые сведения о распространенности подобного поражения все же опубликованы [15-17]. Например, в недавнем отчете из Германии впервые представлены данные, свидетельствующие о поражении печени, полученные из проспективного крупномасштабного исследования на базе больниц с участием 21 470 пациентов, у которых не было заболеваний печени на момент начала терапии фитопрепаратами традиционной китайской медицины [15], при этом фальсификация или подделка препаратов исключалась. Препараты также проверяли на наличие микробных загрязнений, афлатоксинов, пестицидов и 4 тяжелых металлов (свинец, кадмий, ртуть и мышьяк). Это исследование проходило с 1994 по 2015 г. с участием 21 470 пациентов, принимавших фитопрепараты традиционной китайской медицины. У 26 (0,12%) пациентов наблюдали превышение верхней границы нормы уровня аланинамино-трансферазы более чем в 5 раз. Причинно-следственная связь с употреблением фитопрепаратов традиционной китайской медицины по шкале RUCAM была вероятной в 8 из 26 случаев, возможной в 16 и исключена в 2 случаях. Наличие 24 случаев поражения печени, возможно или вероятно связанных с употреблением фитопрепаратов традиционной китайской медицины, соответствуют коэффициенту заболеваемости 1,1%. Малое количество впервые выявленных случаев поражения печени в указанном исследовании противоречит длинному перечню случаев поражения печени фитопрепаратами традиционной китайской медицины, которые публиковались в основном в азиатских странах. Неясно, мог ли высокий стандарт качества, применяемый к препаратам традиционной китайской медицины в немецкой больнице, способствовать снижению частоты поражения печени [15]. В проспективном исследовании, проведенном в Корее с участием 1001 пациента, частота поражения печени фитопрепаратами с возможной и высокой вероятностью по шкале RUCAM также была низкой и составила 0,6% [16]. Небольшое предварительное проспективное исследование в американском штате Делавэр, в котором принимали участие только гастроэнтерологи, включало 6 случаев поражения печени на 100 000 взрослого населения, и, по данным этого исследования, частота поражения печени БАД составила 1,2 случая на 100 тыс. взрослого населения [17]. Однако в данном исследовании не разграничивали виды БАД, четко не идентифицировали препарат, вызвавший поражение печени, отсутствовало описание того, как исключали альтернативные причины поражения печени, кроме того, классификацию препаратов по специализированной шкале причинно-следственной связи, такой как RUCAM [7], не проводили [17]. Озвученные недостатки и отсутствие прозрачности не позволяют коллегам осуществить повторную оценку данных исследования. Тем не менее эти несколько отчетов указывают на низкий риск гепатотоксичности БАД.

Подозрение на поражение печени биологически активными добавками к пище при ожирении

При употреблении БАД возникают трудности, связанные с высокой вариабельностью и сложностью идентификации продукции, а также по причине недостаточного документирования критериев эффективности и безопасности препаратов, которые служат основными характеристиками БАД как группы [4, 5, 7, 8]. Действительно, чтобы использовать БАД в качестве медицинского препарата, необходимо четко определить ее ингредиенты, риски и пользу. Эти препараты также не могут быть специальным дополнением к различным пищевым рационам при соблюдении хорошо сбалансированной диеты [8]. В случае клинического обнаружения какого-либо пищевого дефицита необходимо назначать специфическую заместительную терапию под руководством медицинского специалиста. БАД часто обогащены одним или несколькими ингредиентами либо их концентратами. К ним относятся витамины, минералы, травы или другие растительные компоненты, аминокислоты, биологические ткани, поэтому их применение редко связано с нежелательными эффектами, включая поражение печени [7, 8]. Однако до настоящего момента проблемы в диагностике поражения печени у пациентов с ожирением и подозрением на повреждение печени БАД для похудения признаны в недостаточной степени и отсутствует их качественный анализ. Пациенты с ожирением подвержены сопутствующим заболеваниям [21-23] и их нельзя считать здоровыми, что, однако, зачастую происходит [35, 36]. Потенциальные причины поражения печени у таких пациентов многочисленны: НАЖБП, НАСГ, цирроз или острая печеночная недостаточность, связанные с ожирением; мультиморбидность, связанная с ожирением, с необходимостью лечения несколькими препаратами; другие ранее существовавшие заболевания печени, не связанные с ожирением. Прием пациентами с ожирением и мультиморбидностью [21-23] одновременно нескольких препаратов - дополнительная проблема, которая добавляет еще одну специфическую причину ЛПП. Наличие сопутствующих заболеваний печени, таких как НАЖБП,- это также фактор риска ЛПП некоторыми препаратами [37, 38]. Фармакологическая токсичность определенных классов препаратов обусловлена генетическим полиморфизмом ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, и, по данным важнейших публикаций, ролью генотипа человеческого лейкоцитарного антигена (HLA, англ. Human Leukocyte Antigen - антиген лейкоцитов человека) как высокого фактора риска развития ЛПП некоторыми препаратами. Это, вероятно, связано с образованием комплекса препарат-пептид при участии Т-лимфоцитов, а также с генетическими факторами риска, не относящимися к HLA и, по-видимому, играющими определяющую роль, особенно теми, которые влияют на метаболизм, детоксикацию и распределение ксенобиотиков [37]. Вовлеченные гены вызывают полиморфизм путей биоактивации через системы цитохрома P450 (CYP) (фаза I), полифорфизм реакций детоксикации (фаза II) и систем экскреции и транспорта (фаза III). В случае некоторых препаратов даже рассматривается двойная роль в ЛПП с участием генов HLA и генов метаболизма ксенобиотиков [37].

Следует отметить, что в сообщениях о случаях с подозрением на поражение печени БАД для похудения сведения об ИМТ не предоставлены или представлены в недостаточном объеме: данные о массе тела или ИМТ до начала и на момент прекращения употребления БАД часто не приведены; иногда обнаруживалось, что ИМТ на момент прекращения употребления БАД был повышен до значений, соответствующих ожирению или даже морбидному ожирению; или, наоборот, был нормальным или субнормальным, что свидетельствовало об эффективности употребления БАД для похудения в течение нескольких месяцев либо лет.

Изучение потенциальных аспектов поражения печени всеми 50 000 БАД, продававшимися в США с 1995 по 2015 г., выходит за рамки этого обзора [8]. Вместо этого статья ограничена рассмотрением случаев поражения печени, приписываемого БАД, которые привлекли интерес потребителей, клиницистов, регуляторных органов и производителей за последние несколько лет. В качестве примеров продуктов, используемых для похудения, выбраны экстракты зеленого чая, HerbaLife, Hydroxycut и OxyELITE Pro (OEP) [10-12, 21-23, 35, 36, 39-51]. За исключением некоторых работ [22, 23], во всех публикациях сопутствующие заболевания печени, связанные с ожирением, не рассматривались как потенциальные причины ее повреждения.

Экстракты зеленого чая

В исследованиях и обзорах случаев поражения печени при употреблении экстрактов зеленого чая (ЭЗЧ) для похудения сведения об ИМТ и о сопутствующих заболеваниях печени, связанных с ожирением, редко рассматривали в качестве потенциальных причинных факторов [36, 39-41]. В отчетах на основании оценки причинно-следственной связи поражения печени с употреблением ЭЗЧ по шкале RUCAM предполагали, что ЭЗЧ гепатотоксичны. По данным этой шкалы, причинноследственная связь была очень вероятной [40], вероятной [39, 40] или возможной [39], в совокупности с положительными тестами повторного применения [40] при помощи определенных диагностических критериев [5]. Однако в исследованиях у добровольцев [42] причинно-следственная связь между употреблением ЭЗЧ и поражением печени не обнаружена, также она подвергнута сомнению в систематическом обзоре 34 рандомизированных контролируемых исследований; в 4 из них сообщалось о случаях поражения печени [43]. Эти нежелательные реакции наблюдались у 7 пациентов в группе ЭЗЧ и у 1 пациента в контрольной группе. Отношение шансов составило 2,1. В обеих группах зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов. Большинство случаев были легкими, сообщений о серьезных нежелательных явлениях со стороны печени не было. Хотя авторы пришли к выводу, что поражение печени, вызванное употреблением ЭЗЧ, встречается редко [43], следует отметить, что на момент начала употребления ЭЗЧ не принимали во внимание сведения об ИМТ и о наличии заболеваний печени, связанных с ожирением.

Во всех случаях Фармакопеей США (USP - United States Pharmacopeia) допущена вероятная причинно-следственная связь по шкале Naranjo [39]. Однако достоверность оценки по шкале Naranjo сомнительна, поскольку практически во всех случаях для оценки причинно-следственной связи с препаратом по данной шкале как "возможной" достаточно факта приема препарата [44]. Кроме того, шкала Naranjo не рассчитана на оценку случаев поражения печени [5]. В связи с этими проблемами возникла необходимость повторной оценки случаев с использованием обновленной шкалы RUCAM [5], что, вероятно, было сделано членами Фармакопеи США на недавнем заседании экспертной группы по гепатотоксичности 04 USP 2015-2020 гг., проходившем с 31 августа по 2 сентября 2017 г. в Роквилле, Мэриленд, США. Сильны ожидания того, что проблема неправильной маркировки препаратов ЭЗЧ в США будет решена, а окончательный отчет станет отвечать требованиям надежной оценки причинно-следственной связи благодаря использованию, к примеру, обновленной шкалы RUCAM как метода количественного подхода к отдельным ключевым элементам, что соответствует интересам потребителей и научного сообщества [36, 39-44]. Также экспертам Фармакопеи США при оценке причинно-следственной связи следует принимать во внимание наличие альтернативных причин поражения печени, таких как заболевания печени, связанные с ожирением.

Herbalife

Наличие связи между поражением печени и употреблением продукции "Herbalife" [45-49] - предмет дискуссий по следующим причинам: сомнительные результаты ретроспективных исследований; неполные данные о клинических случаях и использовании методов оценки причинно-следственной связи, неспецифичных для поражений печени, таких как метод Всемирной организации здравоохранения, основанный на всестороннем анализе, проводимом группой экспертов, и др. [10-12]. Только в одном случае положительный результат теста повторного воздействия подтвержден установленными критериями тестирования [11]. Учитывая недостаточное количество данных и результаты предыдущих исследований [10, 11], в настоящее время достигнуто соглашение, что доказательств наличия серьезного риска поражения печени продукцией "Herbalife" мало [10-12]. Причинно-следственная связь поражения печени продукцией "Herbalife", оцененная по шкале RUCAM, была исключена или маловероятна практически во всех случаях. Среди альтернативных причин поражения печени выявлены гепатит B, первичный билиарный холангит, стеатоз печени, гепатит E, гигантоклеточный гепатит, острый алкогольный гепатит и поражение печени другими принимаемыми препаратами [12]. Заболевания печени, связанные с ожирением [10-12, 45-49], не рассматривались.

Hydroxycut

Hydroxycut - это еще одна БАД для похудения. Первоначально в состав Hydroxycut, помимо некоторых веществ и трав, входила гидроксилимонная кислота. Однако в связи с возникновением проблем безопасности, в том числе поражения печени [8], продукция Hydroxycut с различными ингредиентами в составе после вмешательств Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), появлялась и исчезала с рынка. Оригинальная формула Hydroxycut включала фитопрепарат традиционной китайской медицины Ma Huang с эфедрой - веществом, которое было запрещено FDA в 2004 г. из-за его связи с сердечно-сосудистыми, нейропсихиатрическими и желудочно-кишечными нежелательными эффектами. После этого производитель удалил эфедру из ее состава, но случаи поражения печени были зарегистрированы [8]. Это свидетельствовало о том, что причиной поражения печени были иные вещества или травы. Дополнительные ингредиенты формулы Hydroxycut - кальций, хром, калий, гидроксаген плюс, экстракт Garcinia cambogia, экстракт Gymnena sylvestre, фосфолипиды сои, экстракт Rhodiola rosea, экстракт корня Withania somnifera, гидрокси чай, ЭЗЧ (Camellia sinensis), экстракт белого чая, экстракт чая улун и безводный кофеин [8]. Остается неясно, какой из этих компонентов стал причиной поражения печени, однако предположили, что это - Camellia sinensis. Ввиду многочисленных отчетов о связи поражения печени и употребления Hydroxycut FDA предупредило общественность о наличии серьезного риска поражения печени при употреблении фитопрепарата, и производитель отказался от его производства. Тем не менее Hydroxycut вернулся на рынок с другим составом под названием Hydroxycut, SX-7 Clean Sensory, однако зарегистрирован новый случай поражения печени [8]. Анализ отчетов по этому случаю [8, 50, 51] показал, что наличие ожирения, значение ИМТ и связанные с ними заболевания печени мало принимали во внимание.

OxyELITE Pro (OEP)

OEP - еще одна БАД для похудения, которая, как предположили в Queens Medical Center (QMC- Медицинский центр Квинс), Гонолулу, вызвала поражение печени у 8 пациентов [35]. Однако наличие связи между поражением печени и OEP не подтвердилось при проведении оценки по шкале RUCAM и критической переоценке случаев [21-23], которые получили обнадеживающие комментарии от американских ученых [1, 2]. Вкратце: в указанных 8 клинических случаях, произошедших в QMC, обнаружены серьезные недостатки, такие как отсутствие прозрачности полученных данных; сокрытие информации; неполная публикация данных клинической документации; очевидное наличие сопутствующих заболеваний; неправильная оценка причинно-следственной связи во всех случаях и наличие альтернативных причин поражения печени в нескольких из них [21-23]. Практически все пациенты QMC страдали ожирением с ИМТ ≥30 кг/м2 [21-23, 35]. Однако о наличии заболеваний печени, связанных с ожирением, не упоминалось ни в первоначальном отчете [35], ни в последующей обзорной статье [36] - лишь в отчетах о переоценке клинических случаев [22, 23]. В связи с этим возникает вопрос, могли ли заболевания печени, связанные с ожирением, сыграть серьезную роль в развитии некоторых клинических случаев поражения печени, в которых альтернативные причины до сих пор не найдены. Стали доступны результаты гистологического исследования печени лишь 4 из 8 пациентов, которые трудно интерпретировать [21-23], и они не подходили для обычной гистологической системы оценки НАЖБП [28, 29]. Как и ожидалось, гистологическая оценка состояния печени была затруднена у пациентов с терминальными заболеваниями, такими как цирроз, при котором остаточная неповрежденная ткань печени недостаточна и не позволяет провести этиологическую оценку [29]. Тем не менее в нескольких случаях, частично поддающихся оценке, описаны баллонная дистрофия и жировая инфильтрация гепатоцитов, микрогранулемы или перисинусоидальный и перипортальный фиброз [21-23, 35]. Хотя эти особенности не считаются патогномоничными, они свойственны НАСГ и, безусловно, позволяют предположить наличие НАСГ [28, 29], тогда как причинно-следственная связь поражения печени с БАД была исключена [21, 22] при использовании обновленной шкалы RUCAM [5]. У одного из пациентов данные гистологического исследования указывали на наличие жировой дистрофии печени. В другом случае жировая дистрофия печени была диагностирована у пациента при поступлении в больницу на основании данных компьютерной томографии [21-23]. Эти факты в совокупности доказывают, что у некоторых пациентов НАСГ был связан с ожирением или патологическим ожирением, что считают потенциальной альтернативной причиной поражения печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты с ожирением или морбидным ожирением страдают потенциально тяжелым заболеванием с повышенным риском ранних осложнений и смерти.

В случаях когда ожирение сопровождается НАЖБП, НАСГ и циррозом печени (в основном классифицируемым как криптогенный цирроз), необходимо рассмотреть возможность применения трансплантации печени у этих пациентов. Люди, страдающие ожирением, в большинстве своем не подозревают о наличии у них серьезных сопутствующих заболеваний и проблем с печенью, поэтому часто прибегают к употреблению БАД для похудения. Всякий раз, когда в таком контексте развивается поражение печени, пациенты и врачи склонны полагать, что причиной стали БАД для похудения, а не основное заболевание печени, связанное с ожирением. Однако наличие причинно-следственной связи многих БАД с поражением печени оспаривается и во многих случаях не верифицировано. Примерами служат ЭЗЧ, HerbaLife, Hydroxycut и OEP. Кроме того, в случаях с этими препаратами недостаточно проанализированы заболевания печени, связанные с ожирением, что считают серьезным клиническим и регуляторным недостатком. Общую низкую частоту поражения печени фитопрепаратами и БАД следует сопоставить с высокой распространенностью острых и особенно хронических заболеваний печени в общей популяции. При оценке причинно-следственной связи с БАД для похудения следует уделять гораздо больше внимания заболеваниям печени, связанным с ожирением, а также пользоваться обновленной версией шкалы RUCAM для исключения или подтверждения наличия таковой.

Заявление о возможном конфликте интересов. Авторы не получали финансовой поддержки при написании этой статьи. Rolf Teschke получил гонорар от компаний Merz Pharmaceuticals и Max Zeller Pharmaceuticals за лекции на научных конференциях, а также от компаний Covington & Burling и Weber & Weber Pharmaceuticals за консультации. Albrecht Wolff, Axel Eickhoff и Gaby Danan не получали какого-либо гонорара, поэтому не имеют конфликта интересов.

Вклад авторов. Rolf Teschke разработал проект рукописи, Albrecht Wolff, Axel Eickhoff и Gaby Danan предоставили литературу. Rolf Teschke написал первый вариант статьи, Albrecht Wolff, Axel Eickhoff и Gaby Danan отредактировали и дополнили его. Все авторы согласились с окончательной версией, сдаваемой в печать.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Тешке Рольф (Rolf Teschke) - отделение внутренних болезней II, подразделение гастроэнтерологии и гепатологии, Больница Ганау, Клиническая больница медицинского факультета, Франкфуртский университет имени Иоганна Вольфганга Гете, Ганау

E-maiL: rolf.teschke@gmx.de

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Sarges P., Steinberg J.M., Lewis J.H. Drug-induced liver injury: highlights from a review of the 2015 literature. Drug Saf. 2016; 39: 561-75. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-016-0427-8

2. Shahbaz O., Mahajan S., Lewis J.H. Highlights of drug- and herbinduced liver injury in the literature from 2016: how best to translate new information into clinical practice? Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2017; 13: 935-51. DOI: https://doi.org/10.1080/17425255.2017.1362391 (date of access November 10, 2017)

3. Brown A. Liver toxicity related to herbs and dietary supplements: online table of case reports. Part 2 of 5 series. Food Chem Toxcol. 2017; 107: 472-501.

4. Teschke R., Andrade R.J. Editorial. Special issue "drug, herb, and dietary supplement hepatotoxicity". Int J Mol Sci. 2016; 17: 1488. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17091488 URL: http://www.mdpi.com/journal/ijms/special_issues/Hepatotoxicity (date of access November 10, 2017)

5. Danan G., Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update. Int J Mol Sci. 2016; 17: 14. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17010014

6. Björnsson E.S. Hepatotoxicity by drugs: the most common implicated agents. Int J Mol Sci. 2016; 17: 224. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17020224

7. Frenzel C., Teschke R. Herbal hepatotoxicity: clinical characteristics and listing compilation. Int J Mol Sci. 2016; 17: 588. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17050588

8. Avigan M.I., Mozersky R.P., Seeff L.B. Scientific and regulatory perspectives in herbal and dietary supplement associated hepatotoxicity in the United States. Int J Mol Sci. 2016; 17: 331. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17030331

9. Teschke R., Eickhoff A., Schwarzenboeck A., et al. Clinical review: herbal hepatotoxicity and the call for systematic data documentation of individual cases. J Liver Clin Res. 2015; 2: 1008. URL: http://wwwjscimed-central.com/Liver/liver-2-1008.pdf (date of access November 10, 2017)

10. Teschke R., Schulze J., Schwarzenboeck A., Eickhoff A., Frenzel C. Herbal hepatotoxicity: suspected cases assessed for alternative causes. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25: 1093-8. DOI: https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3283603e89

11. Teschke R., Frenzel C., Schulze J., Schwarzenboeck A., Eickhoff A. Herbalife hepatotoxicity: evaluation of cases with positive reexposure tests. World J Hepatol. 2013; 5: 353-63.

12. Zambrone F.A.D., Correa C.L., Sampaio do Amaral L.M. A critical analysis of the hepatotoxicity cases described in the literature related to Herbalife products. Braz J Pharm Sci. 2015; 51. DOI: https://doi.org/10.1590/S1984-82502015000400004 (date of access November 10, 2017)

13. Wang F.S., Fan J.G., Zhang Z., Gao B., Wang H.Y. The global burden of liver disease; the major impact in China. Hepatology. 2014; 60: 2099-108.

14. Younossi Z.M., Stepanova M., Affendy M., et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 524-30.

15. Melchart D., Hager S., Albrecht S., Dai J., Weidenhammer W., Teschke R. Herbal traditional Chinese medicine and suspected liver injury: a prospective study. World J Hepatol. 2017; 18: 1141-57. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh.v9.i29.1141

16. Cho J.H., Oh D.S., Hong S.H., et al. A nationwide study of the incidence rate of herb-induced liver injury in Korea. Arch Toxicol. 2017; 91: 4009-15.

17. Vega M., Verma M., Beswick D., et al. The incidence of drug- and herbal and dietary supplement-induced liver injury: preliminary findings from gastroenterologist-based surveillance in the population of the State of Delaware. Drug Saf. 2017; 40: 783-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-017-0547-9

18. GBD 2013 Obesity Collaboration. Global, regional and national prevalence of overweight and obesity in children and adults 1980-2013: a systematic analysis. Lancet. 2014; 384: 766-81.

19. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A., et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA. 2003; 289: 76-9.

20. Marseglia L., Manti S., D’Angelo G., et al. Oxidative stress in obesity: a critical component in human diseases. Int J Mol Sci. 2015; 16: 378-400. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms16010378

21. Teschke R., Schulze J., Eickhoff A., Wolff A., Frenzel C. Mysterious Hawaii liver disease case - Naproxen overdose as cause rather than Ox-yELITE Pro? J Liver Clin Res. 2015; 2: 1013. URL: http://www.jscimedcen-tral.com/Liver/liver-2-1013.pdf (date of access November 10, 2017)

22. Teschke R., Schwarzenboeck A., Frenzel C., Schulze J., Eickhoff A., Wolff A. The mystery of the Hawaii liver disease cluster in summer 2013: a pragmatic and clinical approach to solve the problem. Ann Hepatol. 2016; 15: 91-119. URL: http://www.annalsofhepatology.com.mx/revista/numeros/2016/HP161-12-Mystery%20(web)%20(FF_041215V)_PROTE-GIDO%20(1).pdf (date of access November 10, 2017)

23. Teschke R., Eickhoff A. The Honolulu liver disease cluster at the Medical Center: its mysteries and challenges. Int J Mol Sci. 2016; 17: 476. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17040476

24. Dhana K., Nano J., Ligthart S., et al. Obesity and life expectancy with and without diabetes in adults aged 55 years and older in the Netherlands: a prospective cohort study. PLoS Med. 2016; 13: e1002086. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002086

25. Suzuki M., Willcox B., Willcox C. Okinawa Centenarian Study, 1976. URL: http://www.okicent.org/team.html (date of access November 10, 2017)

26. Chang Y., Jung H.S., Cho J., et al. Metabolically healthy obesity and the development of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 1133-40. DOI: https://doi.org/10.1038/ajg.2016.178

27. Targher G., Byrne C.D. Obesity: metabolic healthy obesity and NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 13: 442-4. URL: https://www.nature.com/articles/nrgastro.2016.104 (date of access November 10, 2017)

28. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005; 4: 1313-21.

29. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 811-26. DOI: https://doi.org/10.1038/ajg.2012.128

30. Cholankeril G., Wong R.J., Hu M., et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the US: temporal trends and outcomes. Dig Dis Sci. 2017; 62: 2915-22.

31. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wimmer M. Fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64: 73-84.

32. WHO. Obesity and Overweight. Fact Sheet, updated October 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (date of access November 10, 2017)

33. Williams C.D., Stengel J., Asike M.I., et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011; 140: 124-31.

34. Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018; 67: 123-33.

35. Roytman M.M., Porzgen P., Lee C.L., et al. Letter to the Editor: outbreak of severe hepatitis linked to weight-loss supplement OxyELITE Pro. Am J Gastroenterol. 2014; 109: 1296-8.

36. Navarro V.J., Khan I., Bjornsson E., Seeff L.B., Serrano J., Hoofnagle J.H. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology. 2017; 65: 1363-73.

37. Teschke R., Danan G. Review article: diagnosis and management of drug-induced liver injury (DILI) in patients with pre-existing liver disease. Drug Saf. 2016; 39: 729-44. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-016-0423-z

38. Teschke R., Danan G. Drug-induced liver injury: is chronic liver disease a risk factor and a clinical issue? Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2017; 13: 425-38.

39. Mazzanti G., Di Sotto A., Vitalone A. Hepatotoxicity of green tea: an update. Arch Toxicol. 2015; 89: 1175-91.

40. R., Zhang L., Long H., et al. Traditional Chinese medicine and herbal hepatotoxicity: a tabular compilation of reported cases. Ann Hepatol. 2015; 14: 7-19.

41. Sarma D.N., Barrett M.L., Chavez M.L., et al. Safety of green tea extract: a systematic review by the US Pharmacopeia. Drug Saf. 2008; 31: 469-84.

42. Frank J., George T.W., Lodge J.K., et al. Daily consumption of an aqueous green tea extract supplement does not impair liver function or alter cardiovascular disease risk biomarkers in healthy men. J Nutr. 2009; 139: 58-62. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.108.096412

43. Isomura T., Suzuki S., Origasa H., et al. Liver-related safety assessment of green tea extracts in humans: a systematic review of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2016; 70: 1221-9. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2016.78

44. Liss G., Lewis J.H. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2009; 5: 843-60.

45. Teschke R., Zhang L., Melzer L., Schulze J., Eickhoff A. Green tea extract and the risk of drug-induced liver injury. Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2014; 10: 1663-76. DOI: https://doi.org/10.1517/17425255.2014.971011

46. Elinav E., Pinkser G., Safadi R., et al. Association between consumption of Herbalife® nutritional supplements and acute hepatotoxicity. J Hepatol. 2007; 47: 514-20.

47. Schoepfer A.M., Engel A., Fattinger K., et al. Herbal does not mean innocuous: ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products. J Hepatol. 2007; 47: 521-6.

48. Stickel F., Droz S., Patsenker E., Bogli-Stuber K., Aebi B., Leib S.L. Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife® nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis. J Hepatol. 2009; 50: 111-17.

49. Johannsson M., Ormarsdottir S., Olafsson S. Hepatotoxicity associated with the use of Herbalife. Laeknabladid. 2010; 96: 167-72. [Article in Icelandic]

50. Dara L., Hewett J., Lim J.K. Hydroxycut hepatotoxicity: a case series and review of liver toxicity from herbal weight loss supplements. World J Gastroenterol. 2008; 14: 6999-7004.

51. Araujo J.L., Worman H.J. Acute liver injury associated with new formulation of the herbal weight loss supplement Hydroxycut. BMJ Case Rep. 2015; 2015: 210303. DOI: https://doi.org/10.1136/bcr-2015-210303

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»