Вспышка новой коронавирусной инфекции (COVID-19) перешагнула границы, предъявляя повышенные требования к медицинским учреждениям мира. Сопутствующий сахарный диабет (СД) часто встречается у заболевших вирусной инфекцией SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [1-3] и ассоциируется с ее осложненным течением [4-6], что делает проблему лечения сочетанной патологии особенно актуальной.
Как показало одно из недавних исследований, смертность пациентов с COVID-19 и СД 2-го типа увеличивается при плохом гликемическом контроле [7]. С этой точки зрения в условиях сочетанной патологии адекватная сахароснижающая терапия не менее важна для предотвращения неблагоприятных исходов, чем противовирусное лечение.
Инсулин всегда был предпочтительным средством контроля гликемии в экстренных ситуациях, в том числе при респираторной недостаточности, в связи с чем многие эксперты рекомендуют его применение при сочетанной патологии [1, 8, 9]. При этом большое значение имеет рациональный выбор варианта инсулинотерапии (ИТ). Например, при осложненном течении COVID-19 преимущество имеют ее интенсивные режимы (базисболюсная ИТ и непрерывная внутривенная инфузия) [10-12]. Кроме того, при COVID-19 нередко назначают глюкокортикоиды [13], что также может требовать интенсификации ИТ.
Особенности ИТ при сочетанной патологии, ее оптимальные режимы в зависимости от клинической ситуации привлекают внимание исследователей, но пока не до конца изучены.
Также неясны и неоднозначно оцениваются экспертами многие другие аспекты применения инсулина при сочетанной патологии. В том числе имеются противоречивые мнения о влиянии ИТ на риск неблагоприятных исходов COVID-19. С одной стороны, улучшенный гликемический контроль ассоциируется с ростом выживаемости пациентов [7, 14], а с другой - есть указания на увеличение риска смерти среди заболевших COVID-19 с СД, получавших ИТ [отношение шансов (ОШ) 3,58 (1,37; 9,35), р=0,009] [15]. Очевидно, что особенности и риски пациентов, нуждающихся в ИТ, требуют более глубокого изучения.
В связи с этим целью исследования стало изучение особенностей ИТ при COVID-19 и сопутствующем СД, а также оценка ее взаимосвязей с факторами риска неблагоприятных исходов.
Материал и методы
Проведено открытое проспективное исследование, в ходе которого на протяжении периода госпитализации наблюдали за состоянием 57 больных с COVID-19 и СД, поступивших в инфекционный стационар на базе Университетской клиники ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России в мае-июле 2020 г.
Критерии включения в исследование: 1) положительный результат исследования на COVID-19 мазка, взятого из носо- и ротоглотки; 2) вирусный пневмонит по результатам компьютерной томографии (КТ); 3) наличие в анамнезе СД и/или уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) выше верхней границы нормы при поступлении.
У 57 (41,0%) из 139 госпитализированных больных выявлен сопутствующий СД, что выше аналогичных показателей в других регионах [16, 17] и может быть связано с особенностями изучаемой популяции заболевших COVID-19 нижегородцев.
Все пациенты, находящиеся на стационарном лечении, были разделены на 2 группы: не нуждающиеся (n=35) и нуждающиеся (n=22) в назначении инсулина. Дизайн работы предполагал сравнительную оценку исходных клинических показателей у госпитализированных пациентов обеих групп наблюдения с последующим отслеживанием их в динамике. Неблагоприятным исходом считали возникшую потребность в лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Средний возраст больных с COVID-19 и СД составил 60,2±11,75 года; индекс массы тела - 31,7±5,58 кг/м2, по половому составу преобладали женщины - 39 (68,4%). Среди них у 34 (59,6%) пациентов выявлена артериальная гипертензия, у 19 (33,3%) - ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 3 (5,3%) -хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 4 (7%) -бронхиальная астма, у 1 (1,8%) - онкологическая патология, у 9 (15,8%) - сопутствующие болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Нозологическая структура СД у заболевших COVID-19 характеризовалась преобладанием СД 2-го типа (55 из 57 больных с сочетанной патологией, что составило 96,5%); в 2 (3,5%) случаях выявлен СД 1-го типа.
Из 55 больных с СД 2-го типа у 26 (47,3%) выявлен СД в анамнезе [в том числе более 5 лет - у 17 (30,9%) пациентов]. В 29 (52,7%) случаях диагноз СД 2-го типа был поставлен впервые [с учетом повышения НbА1с (%) при поступлении]. Уровень HbA1c во всей группе наблюдения в среднем составил 8,2±1,81%, в том числе у пациентов с анамнезом СД - 8,8±1,69%, а у пациентов с впервые выявленным СД - 7,6±1,78%. Поздние осложнения СД в виде диабетической полиневропатии нижних конечностей и диабетической нефропатии были выявлены у 17 (29,8%) участников исследования.
Все пациенты получали противовирусную и антибактериальную терапию, а также антикоагулянты (для профилактики тромботических осложнений каждому больному назначали эноксапарин). Глюкокортикоиды получали 25 (43,9%) пациентов, современные иммуномодуляторы (включая биологические препараты) - 27 (47,4%) больных. Сахароснижающая терапия до, во время и непосредственно после госпитализации подробно рассмотрена в разделе "Результаты и обсуждение". Среднесуточную дозу инсулина рассчитывали как отношение его суммарной дозы за время госпитализации к числу дней пребывания больного в стационаре.
Оценку тяжести пневмонита и потребности в респираторной поддержке определяли по алгоритму SMRT-CO. Объем повреждения легочной ткани оценивали с помощью КТ, сатурацию кислорода (SрO2) - посредством пульсоксиметрии. Стандартными методами исследовали маркеры системного воспаления: С-реактивный белок (СРБ), аспартат- и аланинаминотрасферазу, уровень креатинина, показатели гемокоагуляции (D-димер, фибриноген, международное нормализованное отношение, протромбиновое время). НbА1с (%) определяли на приборе NycoCard Reader II, гликемию - на стационарном лабораторном анализаторе.
При статистической обработке данных применяли пакеты программ Statistica 12.0 и MedCalc. Для сравнения количественных данных в двух независимых выборках использовали метод Манна-Уитни, качественных данных - х2 и Фишера, для оценки корреляционных связей - критерий Спирмена. Для выявления предикторов неблагоприятных исходов применяли однофакторный и пошаговый многофакторный анализ в модели логистической регрессии. При описании выборок использовали среднее ± квадратическое отклонение (M±S). Различия при р≤0,05 считали достоверными.
Результаты и обсуждение
Данные о сахароснижающей терапии больных COVID-19 и СД до, во время и после госпитализации (согласно выданным при выписке рекомендациям) представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сахароснижающая терапия у больных COVID-19 и сахарным диабетом до, во время и после госпитализации
&hide_Cookie=yes)
Примечание. В качестве пероральных сахароснижающих препаратов использовали исключительно препараты сульфонилмочевины.
В целом во время пребывания в стационаре различные режимы ИТ получали 22 пациента из 57 (38,6%), тогда как до госпитализации во введении инсулина нуждались всего 4 (7,0%) человека. Среднесуточная доза инсулина у получавших ИТ составила 15,6±18,25 ЕД/сут.
Как видно из табл. 1, для контроля гликемии во время госпитализации чаще всего применяли ИТ без пероральных сахароснижающих препаратов: по сравнению с догоспитальным этапом доля таких пациентов увеличилась в 8,5 раза, составив 29,8% числа участников исследования. При этом чаще использовали интенсивные режимы ИТ [из 17 пациентов, получавших только ИТ, базис-болюсный режим применяли у 10 (58,8%) человек, непрерывную внутривенную инфузию во время лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии - у 6 (35,3%), и лишь в 1 (5,9%) случае лечение ограничилось коррекционным подкожным введением инсулина короткого действия].
Доля пациентов, получавших только пероральные сахароснижающие препараты, в стационаре практически не изменилась по сравнению с предшествующим периодом, однако их лечение претерпело качественные изменения (отмена метформина, глифлозинов и назначение препаратов сульфонилмочевины). При этом при выписке даны рекомендации продолжать прием пероральных сахароснижающих препаратов половине всех пациентов [26 (50,0%)], что существенно больше, чем было до госпитализации [12 (21,1%)]. Последнее связано с отсутствием адекватной сахароснижающей терапии в догоспитальном периоде, которое подтверждалось высоким НbА1с (%) (см. "Материал и методы") и в итоге стало поводом для оптимизации лечения.
Таким образом, опыт ведения больных с сочетанной патологией в инфекционном стационаре подтверждает: 1) широкое применение и важность интенсивных режимов ИТ; 2) недостаточность сахароснижающей терапии догоспитального этапа, что ведет к отсутствию компенсации СД на момент поступления и ставит задачу оптимизировать терапию СД в будущем.
Далее были сопоставлены подгруппы больных с сочетанной патологией, нуждающихся и не нуждающихся в назначении инсулина, для выявления ассоциированных с ИТ факторов риска тяжелого и осложненного течения заболевания. Результаты сравнительного анализа показаны в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных COVID-19 и сахарным диабетом, нуждающихся и не нуждающихся в инсулинотерапии (ИТ)
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Как следует из табл. 2, ИТ закономерно чаще назначали больным с тяжелым СД и/или при неудовлетворительном контроле гликемии, что подтверждается большими средними показателями глюкозы в крови при поступлении (р=0,0009), HbA1c (р=0,005), тенденцией к увеличению доли больных с длительностью СД более 5 лет (р=0,080).
Кроме того, потребность в ИТ чаще возникала при наличии значимой коморбидной патологии, особенно ИБС (р=0,008).
Менее выраженные, но сходные тенденции прослеживались в отношении почечной патологии (р=0,070), что сочеталось с преходящим увеличением креатинина при поступлении (р=0,014).
Тяжелое течение COVID-19 также было аргументом в пользу назначения инсулина, на что указывают более высокие показатели расчетного индекса клинического риска по SMRT-CO у пациентов, получавших ИТ (р=0,002), бо'льшие объемы исходного повреждения легких по данным КТ (р=0,010) и увеличение доли больных, нуждающихся в терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии (р=0,011).
Среди различных видов противовирусной и патогенетической терапии наибольшую взаимосвязь с назначением инсулина имело применение глюкокортикоидов. В подгруппе ИТ отмечено более чем двукратное повышение доли пациентов, получавших глюкокортикоиды (р=0,017), наряду с увеличением их средних суммарных доз (в пересчете на дексаметазон или эквивалент, р=0,036). Тесные взаимосвязи ИТ с назначением глюкокортикоидов подтверждались также данными корреляционного анализа. Так, имелись корреляции между среднесуточными дозами инсулина и глюкокортикоидов за все время госпитализации (R=0,48, р=0,073), причем в начале стационарного периода эта взаимосвязь была максимальной [например, на 5-й день суточная доза глюкокортикоидов тесно коррелировала с дозой введенного инсулина короткого действия (R=0,87, р=0,002) и с суточной дозой инсулина (R=0,65, р=0,040)].
Наконец, данные сравнительного анализа показывают, что получавшие ИТ пациенты характеризовались большей интенсивностью и устойчивостью воспалительных нарушений: в том числе у них выявлено более значимое повышение С-реактивного белка на 3-5-й день (р=0,002) и в конце госпитализации (р=0,012). Кроме того, в подгруппе ИТ выявлено большее увеличение фибриногена при поступлении (р=0,039) и на 3-5-й день лечения (р=0,0505), при этом фибриноген служит важным компонентом как свертывающей системы, так и воспалительного ответа. Полученные результаты о взаимосвязи потребности в ИТ с интенсивностью воспалительных сдвигов хорошо соотносятся с некоторыми литературными источниками [18], согласно которым максимальные дозы инсулина для поддержания гликемического контроля требуются больным COVID-19 и СД, находящимся на пике воспалительного процесса.
Таким образом, потребность в ИТ у больных с сочетанной патологией возрастала по мере увеличения стажа и степени декомпенсации СД, тяжести и распространенности вирусного пневмонита, обусловленного COVID-19, интенсивности воспалительных нарушений, при использовании глюкокортикоидов и увеличении их доз, а также при наличии значимой коморбидной патологии (прежде всего ИБС).
Далее была проанализирована взаимосвязь ИТ с неблагоприятными исходами сочетанной патологии в виде потребности пациента в лечении в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. По данным однофакторного анализа, предсказующую ценность в отношении неблагоприятных исходов имели объем поражения легких по результатам КТ [ОШ 1,09 (1,03; 1,16), р=0,001], уровни фибриногена при поступлении [ОШ 1,68 (1,16; 2,43), р=0,005] и С-реактивного белка на 3-5-й день лечения [ОШ 1,01 (1,02; 11,68), р=0,019], наличие ИБС [ОШ 11,7 (2,85; 47,89), р=0,0004], гормональная терапия [ОШ 12,7 (1,37; 117,43), р=0,021] и ИТ [ОШ 12,8 (2,90; 56,42), р=0,0001]. Однако по результатам пошагового многофакторного анализа значимыми предикторами неблагоприятных исходов при сочетанной патологии были только объем (%) повреждения легких по результатам КТ и ИБС в анамнезе [ОШ 1,13 (1,04; 1,23) и 34,2 (3,83; 304,16) соответственно, р=0,000001].
Таким образом, можно сделать вывод, что ИТ связана с неблагоприятными исходами больных с сочетанной патологией лишь косвенно, за счет ее частой ассоциации с ИБС, выраженными провоспалительными сдвигами и другими факторами, осложняющими течение пневмонита при COVID-19. Однако по тем же причинам не вызывает сомнений необходимость тщательного наблюдения за пациентами с COVID-19 и СД, нуждающимися в ИТ на протяжении всей госпитализации, для своевременной коррекции потенциальных осложнений.
Заключение
Опыт ведения больных с сочетанной патологией в инфекционном стационаре подтверждает: 1) широкое применение и важность интенсивных режимов ИТ, а также 2) недостаточность сахароснижающей терапии догоспитального этапа, что ведет к отсутствию компенсации СД на момент поступления и ставит задачу оптимизировать терапию СД в будущем.
Потребность в ИТ у больных с сочетанной патологией возрастает по мере увеличения стажа и степени декомпенсации СД, тяжести и распространенности вирусного пневмонита, интенсивности воспалительных нарушений, при использовании глюкокортикоидов и по мере увеличения их доз, а также при наличии значимой коморбидной патологии, включая ИБС.
ИТ косвенно связана с неблагоприятными исходами у больных с сочетанной патологией за счет ее частой ассоциации с ИБС, выраженными провоспалительными сдвигами и другими факторами, осложняющими течение COVID-19.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bornstein S.R., Rubino F., Khunti K., Mingrone G., Hopkins D., Birken-feld A.L. et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8. P. 546-550.
2. Guo L., Shi Z., Zhang Y., Wang C., Do Vale Moreira N.C., Zuo H. et al. Comorbid diabetes and the risk of disease severity or death among 8807 COVID-19 patients in China: a meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 166. Article ID 108346.
3. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M., Crawford J.M., McGinn T., Davidson K.W. et al.; the Northwell COVID-19 Research Consortium. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area // JAMA. 2020. Vol. 323. P. 2052-2059.
4. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response, Chinese Center for Disease Control and Prevention. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020. Vol. 41. P. 145-151.
5. . Shang J., Wang Q., Zhang H., Wang X., Wan J., Yan Y. et al. The relationship between diabetes mellitus and COVID-19 prognosis: a retrospective cohort study in Wuhan, China // Am. J. Med. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.033
6. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323. P. 1061-1069.
7. Zhu L., She Z.G., Cheng X., Qin J.J., Zhang X.J., Cai J. et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes // Cell Metab. 2020. Vol. 31. P. 1068-1077.e3.
8. Gupta R., Ghosh A., Singh A.K., Misra A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID-19 epidemic // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14. P 211-212.
9. Kosinski C., Zanchi A., Wojtusciszyn A. [Diabetes and COVID-19 infection] // Rev. Med. Suisse. 2020. Vol. 16. P 939-943.
10. McDonnell M.E., Umpierrez G.E. Insulin therapy for the management of hyperglycemia in hospitalized patients // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2012. Vol. 41, N 1. P. 175-201.
11. Umpierrez G., Hellman R., Korytkowski M.T. et al. Management of hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 1. P 16-38.
12. Moghissi E.S., Korytkowski M.T., Dinardo M.M. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control // Diabetes Care. 2009. Vol. 32 , N 6. P. 1119-1131.
13. Fadel R., Morrison A.R., Vahia A. et al. Early short course corticosteroids in hospitalized patients with COVID-19 // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 16. P 2114-2120. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601
14. Sardu C., D’Onofrio N., Balestrieri M.L., Barbieri M., Rizzo M.R. et al. Outcomes in patients with hyperglycemia affected by COVID-19: can we do more on glycemic control? // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 7 P 1408-1415. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-0723
15. Chen Y., Yang D., Cheng B., Chen J., Peng A. et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with diabetes and COVID-19 in association with glucose-lowering medication // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 7. P 1399-1407. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-0660
16. Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Дедов И.И. Сахарный диабет и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра сахарного диабета Российской Федерации // Проблемы эндокринологии. 2020. Т 66, № 1. С. 35-46. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12458
17. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323, N 13. P 1239. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
18. Wu L., Girgis C.M., Cheung N.W. COVID-19 and diabetes: Insulin requirements parallel illness severity in critically unwell patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2020. Vol. 93, N 4. P 390-393. DOI: https://doi.org/10.1111/cen.14288