Эффективность комбинированной гиполипидемической терапии у больных с нарушениями углеводного обмена

Резюме

В настоящее время актуальной задачей остается поиск оптимального терапевтического подхода к коррекции нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом с целью повышения эффективности терапии и предотвращения макрососудистых осложнений. Монотерапия статинами, даже в максимальных дозах, не всегда позволяет достичь целевых значений липидного профиля, а именно уровня триглицеридов, в связи с чем возникает необходимость интенсификации терапии путем добавления лекарственных препаратов из других классов, что снижает комплаентность больных. В статье описаны основные механизмы нарушений липидного обмена у больных с ожирением и сахарным диабетом, а также представлены результаты исследований, демонстрирующие преимущества комбинированной терапии розувастатином и фенофибратом в коррекции дислипидемии, что позволяет повысить приверженность больных к терапии и снизить риски сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, триглицериды, фенофибрат, статины

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С. Эффективность комбинированной гиполипидемической терапии у больных с нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. C. 46-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-46-51

Распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) увеличивается стремительными темпами во всем мире. Основной причиной смертности у больных СД считают макрососудистые осложнения. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в любом возрасте в 3-4 раза выше у пациентов с СД2, чем у пациентов без него, а риск ИБС выше независимо от уровня холестерина в крови [1, 2]. Высокие показатели внебольничной и госпитальной смертности после инфаркта миокарда сокращают ожидаемую продолжительность жизни в среднем на 5-10 лет [3, 4].

В настоящее время доказана взаимосвязь висцерального ожирения с развитием СД2. У больных с абдоминальным типом ожирения часто сочетается нескольких факторов риска ИБС. А основная причина инвалидности и смертности этих больных - заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) [5]. Негативное влияние на метаболизм у пациентов с висцеральным ожирением связано с липотоксичностью, которая приводит к развитию инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность, согласно мнению большинства ученых, считается важным звеном метаболического синдрома. Так, результаты популяционного исследования, проведенного в Италии, продемонстрировали, что инсулинорезистентность выявлена у 58% больных с артериальной гипертензией, у 84% - с гипертриглицеридемией, у 42% - с гиперхолестеринемией, у 66% - с нарушениями толерантности к углеводам, у 95% - с метаболическим синдромом. Под липотоксичностью понимают патологическое влияние на органы и ткани, возникающее в результате избыточного накопления свободных жирных кислот. Жирные кислоты депонируются в жировой ткани в виде триглицеридов, а утилизируются они в печени и в мышцах, куда поступают в свободном виде. Скорость мобилизации жирных кислот регулируется гормон-чувствительной липазой. Триглицериды - эфиры жирных кислот и глицерина. Синтез триглицеридов происходит в печени и в жировой ткани, кроме того, они могут образовываться в кишечнике после приема пищи. Образовавшиеся триглицериды далее в составе хиломикронов транспортируются в ткани [6]. По данным когортного исследования PROMISE, общая концентрация свободных жирных кислот была предиктором дисфункции в-клеток поджелудочной железы. Длительное влияние свободных жирных кислот на клетки поджелудочной

Атерогенный липидный профиль у больных сахарным диабетом железы приводит к подавлению секреции инсулина, индукции апоптоза и снижению экспрессии гена инсулина. Токсичное влияние свободных жирных кислот, вероятно, одна из причин прогрессирующего снижения массы β-клеток и СД2 [7]. Кроме того, при повышении уровня свободных жирных кислот развивается резистентность к инсулину в мышцах. Повышенный уровень свободных жирных кислот также снижает чувствительность к инсулину в печени, активирует апоптоз гепатоцитов, способствует развитию стеатогепатита. У больных СД липидный состав крови имеет некоторые особенности за счет образования мелких и плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Также у больных СД выявлен низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и высокий уровень триглицеридов, которые ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Как правило, только соблюдения здорового образа жизни, особенно больными СД, недостаточно для достижения целевых значений холестерина ЛПНП (см. рисунок). Часто возникает необходимость в назначении гиполипидемических препаратов.

Атерогенный липидный профиль у больных сахарным диабетом

ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ - триглицериды; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЦВБ - цереброваскулярная болезнь.

К наиболее изученному классу препаратов, используемому в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, относят статины. В многочисленных клинических исследованиях доказано, что статины снижают заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, способствуют замедлению атеросклеротического процесса и регрессу атеросклеротических заболеваний. В крупнейшем метаанализе 26 исследований с участием 170 тыс. пациентов было показано снижение случаев смерти от инсульта на 22%, от ИБС и инфаркта миокарда, при снижении холестерина (ХС) ЛПНП на 1 ммоль/л [8]. Использование статинов позволяет минимизировать риски сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с атерогенными дислипидемиями. Однако, согласно многочисленным исследованиям, несмотря на терапию статинами, у пациентов сохраняется сердечно-сосудистый риск или остаточный (резидуальный), связанный с высоким уровнем триглицеридов и низким содержанием в крови ХС ЛПВП [9, 10-12]. Помимо ХС ЛПНП, триглицериды также относятся к независимым факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ИБС. В качестве важного компонента лечения дислипидемии, влияющего на уровень триглицеридов и ХС ЛПВП, используют препарат фенофибрат. В ряде научных работ фенофибрат продемонстрировал достоверное снижение сердечно-сосудистых событий у пациентов с атерогенной дислипидемией, страдающих СД.

Так, в исследовании ACCORD-Lipid было показано, что фенофибрат снизил относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний на 31% у пациентов, получавших статины при повышенном содержании триглицеридов и пониженном уровне ЛПВП в крови. Кроме того, пациенты хорошо переносили комбинацию фенофибрата и симвастатина - не было разницы в частоте нежелательных явлений в группе монотерапии симвастатином и комбинации симвастатина и фенофибрата. Результаты ACCORD Lipid поддержали позицию по лечению липидных нарушений, чтобы добавлять фенофибрат к статину при уровне триглицеридов в крови 2,3 ммоль/л и выше. В исследовании ACCORDION, которое включало дополнительные 5 лет наблюдения за участниками исследования ACCORD-Lipid, подтверждена дополнительная польза терапии фенофибратом у пациентов с СД2 и сохраняющейся дислипидемией, несмотря на использование стати-нов [13, 14]. Помимо исследований в западноевропейской популяции, фенофибрат доказал свою эффективность при применении у людей восточноазиатского происхождения, для которых характерно генетически обусловленное нарушение утилизации триглицеридов.

Эффективность терапии фенофибратом в снижении остаточного сердечно-сосудистого риска в реальной практике изучена в исследовании ECLIPSE-REAL на корейской популяции [10]. Кроме того, в этом исследовании провели оценку преимущества использования комбинированной терапии фенофибратом и статинами. Результаты исследования показали, что фенофибрат в комбинации со статином снижал риск общих сердечно-сосудистых заболеваний, преимущественно за счет профилактики нефатального инфаркта миокарда и реваскуляризации коронарных артерий.

Фибраты более эффективно по сравнению со статинами снижают уровень триглицеридов и повышают содержание ХС ЛПВП в крови, в то время как терапия статинами позволяет снизить уровень ХС ЛПНП в крови на 20-35%, а влияние фенофибрата на его уровень значительно меньше. В данном когортном исследовании, проведенном на корейской популяции, добавление фенофибрата к терапии статинами у обследованных с метаболическим синдромом было связано со значительно более низким риском серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с терапией только статинами. Это исследование в реальной практике показало, что фенофибрат играет определенную роль в снижении остаточного сердечно-сосудистого риска. Соответственно комбинированная терапия статинами в сочетании с фенофибратом имеет преимущества по сравнению с монотерапией статинами.

Антиатеросклеротическое действие фибратов связано с уменьшением секреции богатых триглицеридами частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) за счет усиления окисления жирных кислот и снижения липогенеза в печени [15]. Таким образом, в исследовании показано преимущество комбинированной терапии статинами в комбинации с фенофибратом по сравнению с монотерапией статинами у пациентов с метаболическим синдромом на корейской популяции.

Эффективность фенофибрата у больных СД оценивали также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FIELD, которое провели в 63 центрах в Австралии, Финляндии, Новой Зеландии [16]. В исследовании приняли участие пациенты 50-75 лет с СД2 при исходном уровне общего холестерина 3-6,5 ммоль/л, соотношении общий холестерин/ЛПВП 4:0 или концентрации триглицеридов 1-5 ммоль/л. Применение фенофибрата в течение 4 мес привело к снижению концентрации общего холестерина в плазме на 11%, уровня ХС ЛПНП на 12%, триглицеридов на 29% и повышению уровня ХС ЛПВП на 5% по сравнению с плацебо. Эффекты терапии фенофибратом были значительно лучше у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, чем у пациентов с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у более молодых (65 лет) по сравнению с пожилыми пациентами. Так, было отмечено значительное снижение общего числа сердечно-сосудистых заболеваний на 19% у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний (р=0,004), со значительным снижением на 20% также у пациентов в возрасте моложе 65 лет (р=0,003).

Результаты исследования FIELD позволяют рассматривать фенофибрат для коррекции гипертриглицеридемии у больных СД2, преимущественно у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, в условиях, когда профилактика нефатальных макрососудистых осложнений очень важна. Фенофибрат необходимо рассматривать для использования в комбинированной терапии, в сочетании с хорошо зарекомендовавшим себя классом препаратов - статинами, учитывая их различные пути коррекции дислипидемии. В связи с необходимостью использования преимущественно комбинированной терапии была разработана фиксированная комбинация действующих веществ розувастатина и фенофибрата микронизированного 145 мг (Супрозафен).

Супрозафен - первая и единственная в России фиксированная комбинация розувастатина и фенофибрата [17]. Действие лекарственного препарата обусловлено входящими в его состав компонентами. Розувастатин - селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглута-рил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основная мишень действия - печень, где под его влиянием происходит увеличение числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышаются захват и катаболизм ЛПНП, подавляется синтез ЛПОНП, снижается общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Под влиянием розувастатина уменьшаются концентрации ХС ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и повышается концентрация ХС ЛПВП. Другой компонент препарата - фенофибрат, который через влияние на а-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина С-III. Кроме того, фенофибрат повышает клиренс ХС ЛПНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛПНП, характерных для пациентов с атерогенным профилем, опасных в плане риска развития ИБС. Учитывая влияние фенофибрата на липидный профиль, применение препарата может быть обосновано у пациентов с гиперхолестеринемией, а также гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию при СД2. Супрозафен выпускают в следующих дозах: розувастатин 5 мг + фенофибрат 145 мг и розувастатин 10 мг + фенофибрат 145 мг; доза 10 мг + 145 мг сейчас доступна на российском рынке. Важными преимуществами препарата служат уменьшение лекарственной нагрузки за счет фиксированной комбинации и однократный прием, что существенно увеличивает удобство применения, а также удовлетворенность пациентов лечению, которые, в свою очередь, повышают приверженность к терапии [18].

Таким образом, фиксированную комбинированную терапию розувастатином и фенофибратом считают наилучшим вариантом, воздействующим на атерогенные типы дислипидемий, снижающим риск сердечно-сосудистых событий и смерти, способствующим улучшению приверженности к терапии у больных СД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Barrett-Connor E., Orchard T. Diabetes and heart disease // National Diabetes Data Group. Diabetes data compiled 1984. Washington : US Department of Health and Human Services, 1985. XVI-XVI-41.

2. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Westworth D. Diabetes and other risk factors and the 12-year cardiovascular mortality for men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. Vol. 16. P. 434-444.

3. Zuanetti G., Latini R., Maggioni A.P. et al. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22. P. 1788-1794.

4. Keech A.C., Colquhoun D., Best J. et al. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 2713-2721.

5. Бутрова С.А. Ожирение / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва, 2004. С. 44.

6. Зилов А.В. Ожирение / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва, 2004. С. 124-154.

7. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Ожирение / под ред. А.С. Аметова. Москва, 2019. С. 83.

8. Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376, N 9753. P. 1670-1681.

9. Fruchart J.C., Sacks F., Hermans M.P. et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102, suppl. P. 1K-34K. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2008.10.002

10. Sampson U.K., Fazio S., Linton M.F. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges // Curr. Atheroscler. Rep. 2012. Vol. 14. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-011-0219-7

11. Ridker P.M., Genest J., Boekholdt S.M. et al.; JUPITER Trial Study Group. HDL cholesterol and residual risk of first cardiovascular events after treatment with potent statin therapy: an analysis from the JUPITER trial // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 333-339. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60713-1

12. Kim N.H., Han K.H., Choi J., Lee J., Kim S.G. Use of fenofibrate on cardiovascular outcomes in statin users with metabolic syndrome: propensity matched cohort study // BMJ. 2019. Vol. 366. P. l5125. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l5125

13. Elam M.B. et al. Association of fenofibrate therapy with long-term cardiovascular risk in statin-treated patients with type 2 diabetes // JAMA Cardiol. 2017. Vol. 2, N 4. P. 370-380. DOI: https://doi.org/10.1001/ja-macardio.2016.4828

14. Elam M., Lovato L., Ginsberg H. The ACCORD-Lipid study: implications for treatment of dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus // Clin. Lipidol. 2011. Vol. 6, N 1. P. 9-20.

15. Schoonjans K., Peinado-Onsurbe J., Lefebvre A.M. et al. PPA-Ralpha and PPARgamma activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene // EMBO J. 1996. Vol. 15. P. 5336-5348. DOI: https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1996.tb00918.x

16. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9500. P. 18491861. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67667-2

17. Инструкция по лекарственному применению препарата Супрозафен от 4.12.2020.

18. Jenkins A.J., Rowley K.G., Lyons T.J., Best J.D., Hill M.A., Klein R.L. Lipoproteins and diabetic microvascular complications // Curr. Pharm. Des. 2004. Vol. 10. P. 3395-3418.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»