Время менять стереотипы: новый взгляд на фиксированные комбинации инсулинов

Резюме

Инсулинотерапию сегодня широко используют у пациентов с сахарным диабетом как 1-го, так и 2-го типа. Для подбора максимально индивидуализированной схемы лечения существует огромное разнообразие лекарственных форм инсулина. Эти схемы зачастую отличаются сложностью, требуют сочетания нескольких препаратов, что приводит как к снижению приверженности лечению и ошибкам, так и просто к отказу от инсулинотерапии. С целью упрощения схемы лечения и уменьшения количества инъекций были созданы комбинированные препараты инсулина, сочетающие прандиальный и базальный компоненты. До недавнего времени все применявшиеся препараты имели существенные недостатки: требовали ресуспендирования, введения за продолжительное время до приема пищи, а также сопровождались высоким риском гипогликемии. Сегодня в арсенале эндокринологов стала доступна принципиально другая фиксированная комбинация, препарат Райзодег®, сочетающий базальный инсулин сверхдлительного действия деглудек (70%) и инсулиновый аналог ультракороткого действия аспарт (30%). Свойства компонентов, входящих в состав препарата, избавляют его от недостатков ранее использовавшихся смешанных инсулинов, дают максимальную безопасность и гибкость применения.

Ключевые слова:инсулинотерапия, комбинированный инсулин, аналоги инсулина, гипогликемия, препарат ИДег/Асп (Райзодег®), гибкость применения

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Пашкова Е.Ю., Гезалян М.А. Время менять стереотипы: новый взгляд на фиксированные комбинации инсулинов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. C. 59-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-59-65

Сахарный диабет (СД) представляет серьезную проблему для мирового здравоохранения в связи с быстрым ростом заболеваемости и огромными экономическими затратами [1]. Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), количество взрослых, страдающих СД, увеличится с 425 млн в 2017 г. до 629 млн в 2045 г., таким образом, рост показателя - 48% [2]. Большую часть этих случаев составляет именно СД 2-го типа (СД2). Начальный патофизиологический дефект при СД2 - утрата первой фазы секреции инсулина [3]. Именно поэтому терапия инсулином - наиболее эффективный способ достижения контроля гликемии при прогрессировании СД2 и неэффективности других сахароснижающих средств. Препараты инсулина различаются по срокам начала и продолжительности действия, наличию и времени пика, варьируя от ультракоротких до сверхдлительных форм, а также по профилю безопасности. Такое большое разнообразие лекарственных форм инсулина обусловлено гетерогенностью популяции пациентов, а также разными задачами при старте и интенсификации инсулинотерапии [4, 5].

Прогрессирование СД2 сопровождается утратой адекватного контроля гликемии с течением времени, что требует старта инсулинотерапии чаще путем добавления базального инсулина. К моменту начала инсулинотерапии стаж заболевания составляет в среднем 9,2 года, а средний уровень гликированного гемоглобина - 9,5% [6]. В одном из исследований было показано, что через 3 года от начала применения базального инсулина только 29% пациентов могут поддерживать уровень гликированного гемоглобина ≤7% [7]. Современные клинические рекомендации советуют интенсифицировать терапию при недостижении целей лечения через 3-6 мес. Тем не менее в реальной практике эти рекомендации не выполняют из опасений прибавки массы тела, риска гипогликемии и сложности схем лечения [8]. Большое количество инъекций, частый самоконтроль, оценка содержания углеводов при каждом приеме пищи, расчет дозы прандиального инсулина, а также другие терапевтические мероприятия, часто необходимые при интенсификации терапии, особенно при переводе на базисболюсный режим инсулинотерапии, становятся причиной как снижения приверженности лечению и ошибок, так и просто отказа от инсулинотерапии. Желание снизить количество инъекций и упростить дозирование привело к созданию двухфазных человеческих инсулинов [9].

Готовые смеси инсулинов имеют в своем составе как базальный, так и прандиальный компонент, обеспечивая контроль одновременно тощаковой и постпрандиальной гликемии. Они представляют собой интересную альтернативу классической базис-болюсной терапии за счет меньшего количества инъекций и более простой схемы применения. В состав готовых смесей инсулинов в качестве базального компонента входит инсулин-изофан средней продолжительности действия или протаминированный аналог инсулина ультракороткого действия, что требует ресуспендирования инсулина перед применением, а это делают не все пациенты, как показывают исследования. Аналоги инсулина длительного действия детемир и гларгин в силу особенностей структур молекул невозможно объединить в растворе с аналогами инсулина ультракороткого действия [10, 11].

В связи с вышеизложенным препараты двухфазного действия состоят не из двух независимых друг от друга базального и прандиального аналогов, а из инсулина ультракороткого действия и его же протаминированного компонента, что неизбежно влияет на профиль действия отдельных компонентов. Сегодня существует большое разнообразие готовых фиксированных смесей инсулина (см. таблицу) [5], которые применяют 1-3 раза в сутки в зависимости от потребностей пациента. В России зарегистрированы и применяют смешанные инсулины, перечисленные в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [17]. Классический вариант смешанного инсулина, состоящий из комбинации человеческого инсулина и нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) в соотношении 30/70 или 50/50 вводят за 30 мин до приема пищи, и продолжительность его действия составляет 10-16 ч. Смешанные двухфазные аналоги инсулинов (Лизпро 25/75, Лизпро 50/50, ДИАсп 30/70) начинают действовать быстрее, их вводят за 15 мин до еды, продолжительность их действия больше - достигает 24 ч. Все описанные варианты инсулина имеют отчетливый пик действия, что повышает риск гипогликемии и ограничивает их использование у многих пациентов.

Виды смешанных инсулинов

Еще к ограничениям подобных смешанных инсулинов относятся сложность контроля послеобеденной гипергликемии при двухразовом применении из-за небольшой длительности действия базального компонента и неспособность справиться с феноменом "утренней зари" [12].

Развитие технологии привело к созданию следующего поколения аналогов инсулинов. Инсулин ИДег/Асп (Райзодег®) представляет собой первую и единственную комбинацию (не смесь) базального инсулина сверхдлительного действия деглудек (70%) и инсулинового аналога ультракороткого действия аспарт (30%). Создание первого комбинированного препарата, содержащего 2 аналога, стало возможно благодаря уникальным биофизическим свойствам инсулина деглудек, которые предотвращают взаимодействие молекул деглудек с молекулами аспарт, давая им возможность действовать независимо. Для инсулина деглудек характерна высокостабильная структура, состоящая из дигексамеров, объединенных друг с другом атомами цинка боковых цепей [13]. При высокой концентрации цинка ассоциации между дигексамерами инсулина деглудек и мономерами инсулина аспарт не возникают ни в растворе, ни в месте введения. Это позволяет сочетать в растворе стабильные растворимые формы обоих компонентов и обеспечивает возможность независимого действия прандиального и базального компонентов [14, 15]. Результатом такой независимости стал уникальный профиль действия препарата ИДег/Асп. Он характеризуется сверхдлительным (более 24 ч), плоским, равномерным сахароснижающим эффектом базального компонента, который четко отделен от прандиального компонента по сравнению с традиционными смешанными инсулинами. Кроме того, растворимая форма нового препарата, в отличие от предыдущего поколения, не требует ресуспендирования, позволяет избежать неполного смешивания, обеспечивает более точную дозу и облегчает введение препарата [16].

Стоит отметить, что в нашей стране смешанные инсулины используют незаслуженно редко и относят к терапии, которую рекомендуют чаще пожилым пациентам с высоким целевым уровнем гликированного гемоглобина, когнитивно сниженным, но нуждающимся в инсулинотерапии, для которых базис-болюсный режим сложен в применении. Такой подход связан с негативным опытом в отношении риска гипогликемий и неудовлетворительным гликемическим контролем у врачей, назначавших классические варианты смешанных инсулинов.

С момента регистрации препарата проведено свыше 30 широкомасштабных клинических исследований более чем в 30 странах мира с участием различных групп пациентов, включая детей с 2 лет. Исследования показали значимо бо'льшую эффективность и безопасность препарата ИДег/Асп не только по сравнению с монотерапией базальными аналогами (гларгин 100 ЕД/мл), но и с терапией двухфазным аналогом аспарт предыдущего поколения ДИАсп30, а также с базал-плюс/ базис-болюсной терапией [17-23].

Таким образом, инсулин Райзодег® можно использовать как замену базис-болюсного режима инсулинотерапии или как компонент режима базал плюс, обеспечивая безопасный и стабильный базальный и постпрандиальный контроль. Помимо этого, сверхдлительный профиль действия базального компонента инсулина Райзодег® позволяет обеспечить гибкость времени введения (от 4-5 до 40 ч между инъекциями). Гибкость таких схем и возможность менять время инъекции без потери эффективности и сохранения высокого профиля безопасности в отношении гипогликемии изучена у пациентов с СД2 [12].

Следовательно, возможные схемы с участием инсулина Райзодег® включают одно- или двукратную инъекцию перед приемом пищи, содержащей максимальное количество углеводов, или сочетание 1 инъекции инсулина Райзодег® с 1 либо с 2 инъекциями инсулина аспарт перед едой.

Учитывая существенные отличия препарата Райзодег® от смешанных инсулинов предыдущих поколений и необходимость определить его место в современной антидиабетической терапии, в ноябре 2020 г. при поддержке компании-производителя Ново Нордиск был проведен Совет экспертов с участием более 20 активно практикующих эндокринологов из разных регионов России под председательством академика РАН, профессора, директора Института диабета М.В. Шестаковой [24].

Одним из ключевых вопросов стало определение показаний к назначению инсулиновых смесей. Были выделены 2 основные категории пациентов: те, которые не могут придерживаться сложной схемы инсулинотерапии (пожилые, после инсультов, с энцефалопатий, с деменцией, требующие постороннего ухода, одинокие и т.д.), и те, которые не желают использовать сложные схемы инсулинотерапии.

Также был озвучен вопрос о преимуществах и недостатках в целом группы смешанных инсулинов. В отношении преимуществ отмечены простота схем назначения, меньшее количество инъекций, меньшая частота самоконтроля и высокая приверженность лечению. Тем не менее выделены и значимые недостатки: инсулиновые смеси требуют стабильного образа питания; не учитывают возможных изменений и погрешностей в диете; в меньшей степени подходят физически активным пациентам; невозможно применять интенсифицированную схему вследствие большей доли инсулина средней продолжительности действия; наслаивание профилей короткого инсулина и инсулина средней продолжительности действия, что заставляет пациентов делать перекус; при длительном применении (более 5 лет) дозы препарата заметно увеличивают, у пациентов увеличивается масса тела, а гликированный гемоглобин стабильно удерживается выше целевых показателей более чем на 1,5%. Все эти недостатки, несомненно, относятся к классическим смешанным инсулинам.

Если говорить об особенностях и преимуществах препарата Райзодег®, в качестве первого существенного преимущества эксперты выделили меньшее количество глипогликемий по сравнению с базис-болюсной инсулинотерапией в сочетании со сравнимой сахароснижающей эффективностью.

Вторым преимуществом обозначили простоту введения за счет отсутствия необходимости ресуспендирования и возможность введения непосредственно перед едой, что снижает риск пропуска инъекции, а также гибкость применения в течение 1 сут (последующая инъекция минимум через 4 ч после предыдущей). Другим значимым аспектом служит высокий уровень безопасности, а именно хорошая переносимость, практически отсутствие побочных эффектов, меньшая прибавка массы тела по сравнению с базал плюс, базис-болюсной терапией, другими миксовыми инсулинами. Все эти преимущества обеспечивают высокую частоту достижения терапевтических целей.

При обсуждении вопроса о переводе на инсулин Райзодег® с базального инсулина эксперты выделили 3 основных показания: отсутствие контроля над постпрандиальной гликемией, повышенный риск гипогликемии и неудовлетворительный контроль гликированного гемоглобина.

Еще один актуальный момент - показания к переводу на препарат Райзодег® пациентов, получающих инсулинотерапию в режиме базал плюс. Экспертами сделано заключение, что перевод на Райзодег® целесообразнее всего для упрощения схемы инсулинотерапии, снижения количества инъекций в день, большей гибкости введения инсулинов в течения дня, а также в случае повышенного риска гипогликемии.

Также обсуждался вопрос о преимуществах перевода на препарат Райзодег® пациентов, находящихся на терапии традиционными смесями. Выделено 3 основных преимущества: снижение риска гипогликемий, получение доступа к гибкой схеме введения инсулина, которую можно подстроить под распорядок дня и приемы пищи, а не наоборот, и улучшение качества контроля гликемии.

Еще одной темой для обсуждения стало определение момента перевода пациента с базис-болюсной терапии на Райзодег®. Основными критериями были признаны необходимость в более простой схеме из-за ограничений пациента (пожилые, после инсультов, с энцефалопатий, с деменцией, требующие постороннего ухода, одинокие и т.д.), наличие высокого риска гипогликемий, отсутствие достижения терапевтических целей (гликированный гемоглобин, гликемия).

При обсуждении кратности назначения препарата Райзодег® оказалось, что большая часть экспертов считают целесообразным двукратное назначение. Такой режим максимально оправдан в следующих случаях: 1) при переводе пациента с базисболюсной терапии с целью закрыть 2 основных приема пищи; 2) в случае необходимости интенсификации инсулинотерапии для достижения целевых показателей терапии у пациентов, получающих Райзодег® 1 раз в сутки (хотя в данной ситуации можно рассмотреть добавление инъекции инсулина аспарт перед вторым основным приемом пищи); 3) у пациентов, которые ранее получали терапию традиционными смесями инсулина.

Тем не менее у пациентов, ведущих активный образ жизни (ненормированный рабочий день, пропуски приемов пищи) и имеющих 1 прием пищи, по объему превосходящий остальные, после которого отмечается постпрандиальная гипергликемия, стоит назначать Райзодег® 1 раз в день.

В заключение приведем клинические примеры, наглядно демонстрирующие успешный подбор терапии сложным пациентам, на протяжении долгого времени страдающим СД.

Клинический случай 1

Пациент М., 80 лет, поступил в отделение с жалобами на повышение гликемии до 10-15 ммоль/л, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, снижение остроты зрения, парестезии и онемение нижних конечностей, эпизодические судороги в икроножных мышцах преимущественно в ночное время, а также боли в икроножных мышцах при ходьбе, нестабильные показатели артериального давления, одышку при минимальной физической активности, общую слабость и быструю утомляемость.

Из анамнеза: в 2018 г. (в возрасте 76 лет) диагностирован СД2 на фоне нормальной массы тела, когда при случайном обследовании было зафиксировано повышение гликемии натощак >7 ммоль/л. В дебюте заболевания инициирована пероральная сахароснижающая терапия (название и режим дозирования препаратов уточнить затрудняется), которая в течение следующих 3 лет была неоднократно изменена без эффекта.

В 2021 г. к пероральной сахарснижающей терапии (ПССТ) был добавлен инсулин пролонгированного действия Гларгин 300 ЕД/мл с временным положительным эффектом.

В апреле 2021 г. в связи с недостижением индивидуальных целевых значений гликемии комбинированная сахароснижающая терапия была скорректирована следующим образом: инсулин Гларгин 300 ЕД/мл - 34 ЕД на ночь, инсулин Аспарт по 14-22 ЕД перед каждым приемом пищи в зависимости от гликемии в сочетании с эмпаглифлозином 25 мг утром.

Диетические рекомендации соблюдает не в полном объеме, самоконтроль гликемии в домашних условиях 4-6 раз в день. Возникновение гипогликемических состояний отрицает. Ранее на предмет поздних осложнений СД не обследован.

Настоящее ухудшение произошло в последние месяцы, когда гликемия стала достигать 19 ммоль/л в течение дня, появились и стали нарастать жалобы на сухость во рту, жажду, выраженную общую слабость. Пациент с клинической картиной декомпенсации углеводного обмена госпитализирован в отделение эндокринологии ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ.

Помимо СД, у пациента диагностирован ряд сопутствующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца - стенокардия, гипертоническая болезнь II стадии, III степени, очень высокого дополнительного риска сердечно-сосудистых осложнений, хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, IIA стадия, III функциональный класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), нарушение ритма сердца, постоянная тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, атеросклероз артерий нижних конечностей, окклюзия артерий голени с обеих сторон. Хроническая артериальная недостаточность 2Б стадии. По поводу сопутствующих заболеваний постоянно принимает многокомпонентную лекарственную терапию: валсартан 25,7 мг + сакубитрил 24,3 мг 50 мг 2 раза в день, апиксабан 2,5 мг 2 раза в день, карведилол 12,5 мг 2 раза в день, фуросемид 40 мг утром, верошпирон 25 мг утром, дигоксин 0,125 мкг 5 дней приема - 2 дня пропустить, фебуксостат 40 мг днем.

В условиях отделения проведен комплекс лабораторно-инструментальных исследований для оценки выраженности поздних осложнений СД.

При оценке состояния глазного дна врачом-офтальмологом данных за диабетическую ретинопатию не выявлено.

При осмотре стоп врачом-неврологом диагностирована дистальная диабетическая полиневропатия сенсомоторной формы, симметричного типа.

В суточном анализе мочи на белок - микроальбуминурия (185 мг/сут), скорость клубочковой фильтрации по новой формуле расчета CKD-EPI (англ. Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) - 44 мл/мин. Данные изменения соответствуют диабетической нефропатии хронической болезни почек С3бА2.

По данным ультразвуковой допплерографии артерий нижних конечностей подтверждено выявленное ранее стеноокклюзирующее поражение артерий нижних конечностей (окклюзия передней большеберцовой артерии и задней большеберцовой артерии обеих нижних конечностей).

В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание дислипидемия II6 (общий холестерин - 7,42 ммоль/л, триглицериды - 11,2 ммоль/л, липопротеины низкой плотности - 3,86 ммоль/л). Принимая во внимание наличие стено-окклюзирующего периферического атеросклероза у пациента с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, показана постоянная гиполипидемическая терапия препаратами группы статинов.

Принимая во внимание сохранную собственную секрецию инсулина (С-пептид - 5,52 нг/мл), в условиях отделения предпринята попытка комбинированной сахароснижающей терапии (ПССТ + инсулин пролонгированного действия) с неудовлетворительным эффектом.

Учитывая возраст пациента, сложность в обучении режиму базал-болюс, периодические пропуски инъекций, подобрана следующая комбинированная сахароснижающая терапия: эмпаглифлозин 25 мг утром, метформин 850 мг х 2 раза в день в сочетании инсулином Райзодег® по 32 ЕД перед завтраком и 24 ЕД перед ужином.

На фоне проводимого лечения и строгого соблюдения диетических рекомендаций удалось достичь стабилизации показателей гликемии на уровне индивидуальных целевых значений.

Второй случай также представляет интерес, поскольку демонстрирует возможности препарата Райзодег® у пациента, использовавшего ранее классический вариант смешанного инсулина.

Клинический случай 2

Пациент М., 60 лет, поступил в стационар с жалобами на повышение уровня гликемии натощак до 15 ммоль/л, жажду, сухость во рту, снижение остроты зрения, общую слабость и быструю утомляемость, тянущие боли в поясничной области слева, боли и судороги в области икроножных мышц при ходьбе и в ночное время суток, учащенное мочеиспускание.

Из анамнеза известно, что диагноз СД2 был установлен более 25 лет назад. Заболевание манифестировало с характерной клинической картиной (жажда, сухость во рту, учащенное мочеиспускание), при амбулаторном обследовании выявлено повышение гликемии. К эндокринологу пациент не обратился и самостоятельно начал прием глибенкламида, на данной терапии находился около 5 лет.

Затем в связи с возникновением вышеуказанных жалоб, а также с повышением гликемии в течение дня обратился к эндокринологу по месту жительства. Была скорректирована терапия, которую в последующем неоднократно меняли. В настоящее время терапия представлена: инсулин лизпро микс 50 по 30 ЕД утром и на ночь, метформин 1000 мг утром и 2000 мг вечером, дапаглифлозин 10 мг утром. Самоконтроль гликемии в домашних условиях проводит нерегулярно. Диетические рекомендации не соблюдает. Ранее из осложнений СД были выявлены диабетическая пролиферативная ретинопатия; диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек С3б; дистальная диабетическая полиневропатия симметричного типа, сенсорной формы; диабетическая макроангиопатия: стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей.

Настоящее ухудшение отмечает в течение последнего месяца, когда гликемия стала достигать 15 ммоль/л натощак, появились сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, боли в икроножных мышцах во время ходьбы и в ночное время.

Также из анамнеза известно, что пациент длительно страдает гипертонической болезнью, с максимальным подъемом артериального давления до 180/100 мм рт.ст., адаптирован к показателям артериального давления 130-140/70-80 мм рт.ст. Помимо этого, ранее была диагностирована ишемическая болезнь сердца: нарушения ритма сердца, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Получает постоянную гипотензивную терапию: бисопролол 2,5 мг утром и вечером, лерканидипин 10 мг утром.

Кроме того, в сентябре 2020 г. врачом-нефрологом по месту жительства установлен диагноз: "хроническая болезнь почек С3бА2 смешанного генеза (диабетическая, подагрическая). Подагрический артрит". Пациенту рекомендован прием алло-пуринола 100 мг в день. Помимо этого, постоянно принимает фенофибрат 145 мг утром, розувастатин 20 мг утром.

Из предоставленных лабораторных исследований: гликированный гемоглобин - 11%.

В стационаре, учитывая умеренное снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI -43 мл/мин), пациенту с ожирением II степени была подобрана комбинированная сахароснижающая терапия: препарат Райзодег® 28 ЕД перед обедом (максимальный по содержанию углеводов прием пищи) и аналог инсулина ультракороткого действия аспарт (НовоРапид®) по 8-10 ЕД подкожно в живот перед завтраком, в сочетании с дапаглифлозином 10 мг утром и метформином 1000 мг на ночь. Вечерний прием пищи у пациента содержит незначительное количество углеводов и не требует дополнительного введения инсулина ультракороткого действия.

На фоне проводимого лечения и соблюдения диетических рекомендаций получилось достичь стабилизации показателей гликемии на уровне индивидуальных целевых значений.

В заключение необходимо отметить, что в арсенале эндокринологов стала доступна принципиально другая фиксированная комбинация, не похожая на ранее использовавшиеся смешанные инсулины, - препарат, который позволяет подобрать удобную, гибкую, безопасную схему для пациентов, нуждающихся в сочетании базального и прандиального инсулинов.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization. Global report on diabetes. 2018. (date of access June 21, 2018)

2. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th ed. 2017. URL: http://www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html (date of access June 21, 2018)

3. Fehse F., Trautmann M., Holst J.J., Halseth A.E., Nanayakkara N., Nielsen L.L. et al. Xenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 5991-5997.

4. Meneghini L. New insulin preparations: a primer for the clinician // Cleve. Clin. J. Med. 2016. Vol. 83, N 5. Suppl. 1. P. S27-S33.

5. Sanjay K. et al. Expert opinion: patient selection for premixed insulin formulations in diabetes care // Diabetes Ther. 2018. Vol. 9. P. 2185-2199.

6. Harris S.B., Kapor J., Lank C.N., Willan A.R., Houston T. Clinical inertia in patients with T2DM requiring insulin in family practice // Can. Fam. Physician. 2010. Vol. 56. P. e418-e424.

7. Dale J., Martin S., Gadsby R. Insulin initiation in primary care for patients with type 2 diabetes: 3-year follow-up study // Prim. Care Diabetes. 2010. Vol. 4. P. 85-89.

8. Khunti K., Millar-Jones D. Clinical inertia to insulin initiation and intensification in the UK: a focused literature review // Prim. Care Diabetes. 2017. Vol. 11. P. 3-12.

9. Billings L.K. et al. Efficacy and safety of IDegLira versus basal-bolus insulin therapy in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin and basal insulin; DUAL VII randomized clinical trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 5. P. 1009-1016.

10. Seaquist E.R., Anderson J., Childs B. et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 1384-1395.

11. Wenying Yang et al. Efficacy and safety of insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30 in Chinese adults with type 2 diabetes: a phase III, open-label, 2:1 randomized, treat-to-target trial // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21. P. 1652-1660.

12. Tevfik D. et al. Use of insulin degludec/insulin aspart in the management of diabetes mellitus: expert panel recommendations on appropriate practice patterns // Front. Endocrinol. 2021. Vol. 12. Article ID 616514.

13. Havelund S., Ribel U., Hubalek F., Hoeg-Jensen T., Wahlund P.O., Jonassen I. Investigation of the physico-chemical properties that enable co-formulation of basal insulin degludec with fast-acting insulin aspart // Pharm. Res. 2015. Vol. 32. P. 2250-2258. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-014-1614-x

14. Unnikrishnan A.G., Singh A.K., Modi K.D., Saboo B., Garcha S.C., Rao P.V. Review of clinical profile of IDegAsp // J. Assoc. Physicians India. 2015. Vol. 63. P. 15-20.

15. Haahr H., Fita E.G., Heise T. A review of insulin degludec/insulin aspart: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and their implications in clinical use // Clin. Pharmacokinet. 2017. Vol. 56. P. 339-354. DOI: https://doi.org/10.1007/s40262-016-0455-7

16. Vaag A., Lund S.S. Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus: treatment guidelines, clinical evidence and patterns of use of basal vs premixed insulin analogues // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166. P. 159-170. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0022

17. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инсулин деглудек/инсулин аспарт - первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина // Сахарный диабет. 2014. № 4. С. 108-119.

18. Heise T., Tack C.J., Cuddihy R. et al. A new-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 3. P. 669-674.

19. Hirsch I.B., Franek E., Mersebach H. et al. Safety and efficacy of insulin degludec/insulin aspart with bolus mealtime insulin aspart compared with standard basal-bolus treatment in people with type 1 diabetes: 1-year results from a randomized clinical trial (BOOST® T1) // Diabet. Med. 2017. Vol. 34, N 2. P. 167-173.

20. Christiansen J.S., Niskanen L., Rasmussen S. et al. Lower rates of hypoglycemia during maintenance treatment with insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30: a combined analysis of two phase 3a studies in type 2 diabetes // J. Diabetes. 2016. Vol. 8, N 5. P. 720-728.

21. Hassanein M., Echtay A.S., Malek R. et al. Original paper: efficacy and safety analysis of insulin degludec/insulin aspart compared with biphasic insulin aspart 30: a phase 3, multicentre, international, open-label, randomised, treat-to-target trial in patients with type 2 diabetes fasting during // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 135. P. 218-226.

22. Fulcher G., Mehta R., Fita E.G. et al. Efficacy and safety of IDegAsp versus BIAsp 30, both twice daily, in elderly patients with type 2 diabetes: post hoc analysis of two phase 3 randomized controlled BOOST trials // Diabetes Ther. 2019. Vol. 10, N 1. P. 107-118.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1S1. С. 1-144.

24. Шестакова М.В., Суркова Е.В., Вачугова А.А. и др. Первая и единственная комбинация базального и прандиального аналогов инсулина деглудек и аспарт (Райзодег®): позиция российских экспертов-эндокринологов // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 2. С. 175-184.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»