Время менять стереотипы: новый взгляд на фиксированные комбинации инсулинов
РезюмеИнсулинотерапию сегодня широко используют у пациентов с сахарным диабетом как 1-го, так и 2-го типа. Для подбора максимально индивидуализированной схемы лечения существует огромное разнообразие лекарственных форм инсулина. Эти схемы зачастую отличаются сложностью, требуют сочетания нескольких препаратов, что приводит как к снижению приверженности лечению и ошибкам, так и просто к отказу от инсулинотерапии. С целью упрощения схемы лечения и уменьшения количества инъекций были созданы комбинированные препараты инсулина, сочетающие прандиальный и базальный компоненты. До недавнего времени все применявшиеся препараты имели существенные недостатки: требовали ресуспендирования, введения за продолжительное время до приема пищи, а также сопровождались высоким риском гипогликемии. Сегодня в арсенале эндокринологов стала доступна принципиально другая фиксированная комбинация, препарат Райзодег®, сочетающий базальный инсулин сверхдлительного действия деглудек (70%) и инсулиновый аналог ультракороткого действия аспарт (30%). Свойства компонентов, входящих в состав препарата, избавляют его от недостатков ранее использовавшихся смешанных инсулинов, дают максимальную безопасность и гибкость применения.
Ключевые слова:инсулинотерапия, комбинированный инсулин, аналоги инсулина, гипогликемия, препарат ИДег/Асп (Райзодег®), гибкость применения
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Пашкова Е.Ю., Гезалян М.А. Время менять стереотипы: новый взгляд на фиксированные комбинации инсулинов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. C. 59-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-59-65
Сахарный диабет (СД) представляет серьезную проблему для мирового здравоохранения в связи с быстрым ростом заболеваемости и огромными экономическими затратами [1]. Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), количество взрослых, страдающих СД, увеличится с 425 млн в 2017 г. до 629 млн в 2045 г., таким образом, рост показателя - 48% [2]. Большую часть этих случаев составляет именно СД 2-го типа (СД2). Начальный патофизиологический дефект при СД2 - утрата первой фазы секреции инсулина [3]. Именно поэтому терапия инсулином - наиболее эффективный способ достижения контроля гликемии при прогрессировании СД2 и неэффективности других сахароснижающих средств. Препараты инсулина различаются по срокам начала и продолжительности действия, наличию и времени пика, варьируя от ультракоротких до сверхдлительных форм, а также по профилю безопасности. Такое большое разнообразие лекарственных форм инсулина обусловлено гетерогенностью популяции пациентов, а также разными задачами при старте и интенсификации инсулинотерапии [4, 5].
Прогрессирование СД2 сопровождается утратой адекватного контроля гликемии с течением времени, что требует старта инсулинотерапии чаще путем добавления базального инсулина. К моменту начала инсулинотерапии стаж заболевания составляет в среднем 9,2 года, а средний уровень гликированного гемоглобина - 9,5% [6]. В одном из исследований было показано, что через 3 года от начала применения базального инсулина только 29% пациентов могут поддерживать уровень гликированного гемоглобина ≤7% [7]. Современные клинические рекомендации советуют интенсифицировать терапию при недостижении целей лечения через 3-6 мес. Тем не менее в реальной практике эти рекомендации не выполняют из опасений прибавки массы тела, риска гипогликемии и сложности схем лечения [8]. Большое количество инъекций, частый самоконтроль, оценка содержания углеводов при каждом приеме пищи, расчет дозы прандиального инсулина, а также другие терапевтические мероприятия, часто необходимые при интенсификации терапии, особенно при переводе на базисболюсный режим инсулинотерапии, становятся причиной как снижения приверженности лечению и ошибок, так и просто отказа от инсулинотерапии. Желание снизить количество инъекций и упростить дозирование привело к созданию двухфазных человеческих инсулинов [9].
Готовые смеси инсулинов имеют в своем составе как базальный, так и прандиальный компонент, обеспечивая контроль одновременно тощаковой и постпрандиальной гликемии. Они представляют собой интересную альтернативу классической базис-болюсной терапии за счет меньшего количества инъекций и более простой схемы применения. В состав готовых смесей инсулинов в качестве базального компонента входит инсулин-изофан средней продолжительности действия или протаминированный аналог инсулина ультракороткого действия, что требует ресуспендирования инсулина перед применением, а это делают не все пациенты, как показывают исследования. Аналоги инсулина длительного действия детемир и гларгин в силу особенностей структур молекул невозможно объединить в растворе с аналогами инсулина ультракороткого действия [10, 11].
В связи с вышеизложенным препараты двухфазного действия состоят не из двух независимых друг от друга базального и прандиального аналогов, а из инсулина ультракороткого действия и его же протаминированного компонента, что неизбежно влияет на профиль действия отдельных компонентов. Сегодня существует большое разнообразие готовых фиксированных смесей инсулина (см. таблицу) [5], которые применяют 1-3 раза в сутки в зависимости от потребностей пациента. В России зарегистрированы и применяют смешанные инсулины, перечисленные в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [17]. Классический вариант смешанного инсулина, состоящий из комбинации человеческого инсулина и нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) в соотношении 30/70 или 50/50 вводят за 30 мин до приема пищи, и продолжительность его действия составляет 10-16 ч. Смешанные двухфазные аналоги инсулинов (Лизпро 25/75, Лизпро 50/50, ДИАсп 30/70) начинают действовать быстрее, их вводят за 15 мин до еды, продолжительность их действия больше - достигает 24 ч. Все описанные варианты инсулина имеют отчетливый пик действия, что повышает риск гипогликемии и ограничивает их использование у многих пациентов.
Виды смешанных инсулинов
Еще к ограничениям подобных смешанных инсулинов относятся сложность контроля послеобеденной гипергликемии при двухразовом применении из-за небольшой длительности действия базального компонента и неспособность справиться с феноменом "утренней зари" [12].
Развитие технологии привело к созданию следующего поколения аналогов инсулинов. Инсулин ИДег/Асп (Райзодег®) представляет собой первую и единственную комбинацию (не смесь) базального инсулина сверхдлительного действия деглудек (70%) и инсулинового аналога ультракороткого действия аспарт (30%). Создание первого комбинированного препарата, содержащего 2 аналога, стало возможно благодаря уникальным биофизическим свойствам инсулина деглудек, которые предотвращают взаимодействие молекул деглудек с молекулами аспарт, давая им возможность действовать независимо. Для инсулина деглудек характерна высокостабильная структура, состоящая из дигексамеров, объединенных друг с другом атомами цинка боковых цепей [13]. При высокой концентрации цинка ассоциации между дигексамерами инсулина деглудек и мономерами инсулина аспарт не возникают ни в растворе, ни в месте введения. Это позволяет сочетать в растворе стабильные растворимые формы обоих компонентов и обеспечивает возможность независимого действия прандиального и базального компонентов [14, 15]. Результатом такой независимости стал уникальный профиль действия препарата ИДег/Асп. Он характеризуется сверхдлительным (более 24 ч), плоским, равномерным сахароснижающим эффектом базального компонента, который четко отделен от прандиального компонента по сравнению с традиционными смешанными инсулинами. Кроме того, растворимая форма нового препарата, в отличие от предыдущего поколения, не требует ресуспендирования, позволяет избежать неполного смешивания, обеспечивает более точную дозу и облегчает введение препарата [16].
Стоит отметить, что в нашей стране смешанные инсулины используют незаслуженно редко и относят к терапии, которую рекомендуют чаще пожилым пациентам с высоким целевым уровнем гликированного гемоглобина, когнитивно сниженным, но нуждающимся в инсулинотерапии, для которых базис-болюсный режим сложен в применении. Такой подход связан с негативным опытом в отношении риска гипогликемий и неудовлетворительным гликемическим контролем у врачей, назначавших классические варианты смешанных инсулинов.
С момента регистрации препарата проведено свыше 30 широкомасштабных клинических исследований более чем в 30 странах мира с участием различных групп пациентов, включая детей с 2 лет. Исследования показали значимо бо'льшую эффективность и безопасность препарата ИДег/Асп не только по сравнению с монотерапией базальными аналогами (гларгин 100 ЕД/мл), но и с терапией двухфазным аналогом аспарт предыдущего поколения ДИАсп30, а также с базал-плюс/ базис-болюсной терапией [17-23].
Таким образом, инсулин Райзодег® можно использовать как замену базис-болюсного режима инсулинотерапии или как компонент режима базал плюс, обеспечивая безопасный и стабильный базальный и постпрандиальный контроль. Помимо этого, сверхдлительный профиль действия базального компонента инсулина Райзодег® позволяет обеспечить гибкость времени введения (от 4-5 до 40 ч между инъекциями). Гибкость таких схем и возможность менять время инъекции без потери эффективности и сохранения высокого профиля безопасности в отношении гипогликемии изучена у пациентов с СД2 [12].
Следовательно, возможные схемы с участием инсулина Райзодег® включают одно- или двукратную инъекцию перед приемом пищи, содержащей максимальное количество углеводов, или сочетание 1 инъекции инсулина Райзодег® с 1 либо с 2 инъекциями инсулина аспарт перед едой.
Учитывая существенные отличия препарата Райзодег® от смешанных инсулинов предыдущих поколений и необходимость определить его место в современной антидиабетической терапии, в ноябре 2020 г. при поддержке компании-производителя Ново Нордиск был проведен Совет экспертов с участием более 20 активно практикующих эндокринологов из разных регионов России под председательством академика РАН, профессора, директора Института диабета М.В. Шестаковой [24].
Одним из ключевых вопросов стало определение показаний к назначению инсулиновых смесей. Были выделены 2 основные категории пациентов: те, которые не могут придерживаться сложной схемы инсулинотерапии (пожилые, после инсультов, с энцефалопатий, с деменцией, требующие постороннего ухода, одинокие и т.д.), и те, которые не желают использовать сложные схемы инсулинотерапии.
Также был озвучен вопрос о преимуществах и недостатках в целом группы смешанных инсулинов. В отношении преимуществ отмечены простота схем назначения, меньшее количество инъекций, меньшая частота самоконтроля и высокая приверженность лечению. Тем не менее выделены и значимые недостатки: инсулиновые смеси требуют стабильного образа питания; не учитывают возможных изменений и погрешностей в диете; в меньшей степени подходят физически активным пациентам; невозможно применять интенсифицированную схему вследствие большей доли инсулина средней продолжительности действия; наслаивание профилей короткого инсулина и инсулина средней продолжительности действия, что заставляет пациентов делать перекус; при длительном применении (более 5 лет) дозы препарата заметно увеличивают, у пациентов увеличивается масса тела, а гликированный гемоглобин стабильно удерживается выше целевых показателей более чем на 1,5%. Все эти недостатки, несомненно, относятся к классическим смешанным инсулинам.
Если говорить об особенностях и преимуществах препарата Райзодег®, в качестве первого существенного преимущества эксперты выделили меньшее количество глипогликемий по сравнению с базис-болюсной инсулинотерапией в сочетании со сравнимой сахароснижающей эффективностью.
Вторым преимуществом обозначили простоту введения за счет отсутствия необходимости ресуспендирования и возможность введения непосредственно перед едой, что снижает риск пропуска инъекции, а также гибкость применения в течение 1 сут (последующая инъекция минимум через 4 ч после предыдущей). Другим значимым аспектом служит высокий уровень безопасности, а именно хорошая переносимость, практически отсутствие побочных эффектов, меньшая прибавка массы тела по сравнению с базал плюс, базис-болюсной терапией, другими миксовыми инсулинами. Все эти преимущества обеспечивают высокую частоту достижения терапевтических целей.
При обсуждении вопроса о переводе на инсулин Райзодег® с базального инсулина эксперты выделили 3 основных показания: отсутствие контроля над постпрандиальной гликемией, повышенный риск гипогликемии и неудовлетворительный контроль гликированного гемоглобина.
Еще один актуальный момент - показания к переводу на препарат Райзодег® пациентов, получающих инсулинотерапию в режиме базал плюс. Экспертами сделано заключение, что перевод на Райзодег® целесообразнее всего для упрощения схемы инсулинотерапии, снижения количества инъекций в день, большей гибкости введения инсулинов в течения дня, а также в случае повышенного риска гипогликемии.
Также обсуждался вопрос о преимуществах перевода на препарат Райзодег® пациентов, находящихся на терапии традиционными смесями. Выделено 3 основных преимущества: снижение риска гипогликемий, получение доступа к гибкой схеме введения инсулина, которую можно подстроить под распорядок дня и приемы пищи, а не наоборот, и улучшение качества контроля гликемии.
Еще одной темой для обсуждения стало определение момента перевода пациента с базис-болюсной терапии на Райзодег®. Основными критериями были признаны необходимость в более простой схеме из-за ограничений пациента (пожилые, после инсультов, с энцефалопатий, с деменцией, требующие постороннего ухода, одинокие и т.д.), наличие высокого риска гипогликемий, отсутствие достижения терапевтических целей (гликированный гемоглобин, гликемия).
При обсуждении кратности назначения препарата Райзодег® оказалось, что большая часть экспертов считают целесообразным двукратное назначение. Такой режим максимально оправдан в следующих случаях: 1) при переводе пациента с базисболюсной терапии с целью закрыть 2 основных приема пищи; 2) в случае необходимости интенсификации инсулинотерапии для достижения целевых показателей терапии у пациентов, получающих Райзодег® 1 раз в сутки (хотя в данной ситуации можно рассмотреть добавление инъекции инсулина аспарт перед вторым основным приемом пищи); 3) у пациентов, которые ранее получали терапию традиционными смесями инсулина.
Тем не менее у пациентов, ведущих активный образ жизни (ненормированный рабочий день, пропуски приемов пищи) и имеющих 1 прием пищи, по объему превосходящий остальные, после которого отмечается постпрандиальная гипергликемия, стоит назначать Райзодег® 1 раз в день.
В заключение приведем клинические примеры, наглядно демонстрирующие успешный подбор терапии сложным пациентам, на протяжении долгого времени страдающим СД.
Клинический случай 1
Пациент М., 80 лет, поступил в отделение с жалобами на повышение гликемии до 10-15 ммоль/л, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, снижение остроты зрения, парестезии и онемение нижних конечностей, эпизодические судороги в икроножных мышцах преимущественно в ночное время, а также боли в икроножных мышцах при ходьбе, нестабильные показатели артериального давления, одышку при минимальной физической активности, общую слабость и быструю утомляемость.
Из анамнеза: в 2018 г. (в возрасте 76 лет) диагностирован СД2 на фоне нормальной массы тела, когда при случайном обследовании было зафиксировано повышение гликемии натощак >7 ммоль/л. В дебюте заболевания инициирована пероральная сахароснижающая терапия (название и режим дозирования препаратов уточнить затрудняется), которая в течение следующих 3 лет была неоднократно изменена без эффекта.
В 2021 г. к пероральной сахарснижающей терапии (ПССТ) был добавлен инсулин пролонгированного действия Гларгин 300 ЕД/мл с временным положительным эффектом.
В апреле 2021 г. в связи с недостижением индивидуальных целевых значений гликемии комбинированная сахароснижающая терапия была скорректирована следующим образом: инсулин Гларгин 300 ЕД/мл - 34 ЕД на ночь, инсулин Аспарт по 14-22 ЕД перед каждым приемом пищи в зависимости от гликемии в сочетании с эмпаглифлозином 25 мг утром.
Диетические рекомендации соблюдает не в полном объеме, самоконтроль гликемии в домашних условиях 4-6 раз в день. Возникновение гипогликемических состояний отрицает. Ранее на предмет поздних осложнений СД не обследован.
Настоящее ухудшение произошло в последние месяцы, когда гликемия стала достигать 19 ммоль/л в течение дня, появились и стали нарастать жалобы на сухость во рту, жажду, выраженную общую слабость. Пациент с клинической картиной декомпенсации углеводного обмена госпитализирован в отделение эндокринологии ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ.
Помимо СД, у пациента диагностирован ряд сопутствующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца - стенокардия, гипертоническая болезнь II стадии, III степени, очень высокого дополнительного риска сердечно-сосудистых осложнений, хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, IIA стадия, III функциональный класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), нарушение ритма сердца, постоянная тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, атеросклероз артерий нижних конечностей, окклюзия артерий голени с обеих сторон. Хроническая артериальная недостаточность 2Б стадии. По поводу сопутствующих заболеваний постоянно принимает многокомпонентную лекарственную терапию: валсартан 25,7 мг + сакубитрил 24,3 мг 50 мг 2 раза в день, апиксабан 2,5 мг 2 раза в день, карведилол 12,5 мг 2 раза в день, фуросемид 40 мг утром, верошпирон 25 мг утром, дигоксин 0,125 мкг 5 дней приема - 2 дня пропустить, фебуксостат 40 мг днем.
В условиях отделения проведен комплекс лабораторно-инструментальных исследований для оценки выраженности поздних осложнений СД.
При оценке состояния глазного дна врачом-офтальмологом данных за диабетическую ретинопатию не выявлено.
При осмотре стоп врачом-неврологом диагностирована дистальная диабетическая полиневропатия сенсомоторной формы, симметричного типа.
В суточном анализе мочи на белок - микроальбуминурия (185 мг/сут), скорость клубочковой фильтрации по новой формуле расчета CKD-EPI (англ. Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) - 44 мл/мин. Данные изменения соответствуют диабетической нефропатии хронической болезни почек С3бА2.
По данным ультразвуковой допплерографии артерий нижних конечностей подтверждено выявленное ранее стеноокклюзирующее поражение артерий нижних конечностей (окклюзия передней большеберцовой артерии и задней большеберцовой артерии обеих нижних конечностей).
В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание дислипидемия II6 (общий холестерин - 7,42 ммоль/л, триглицериды - 11,2 ммоль/л, липопротеины низкой плотности - 3,86 ммоль/л). Принимая во внимание наличие стено-окклюзирующего периферического атеросклероза у пациента с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, показана постоянная гиполипидемическая терапия препаратами группы статинов.
Принимая во внимание сохранную собственную секрецию инсулина (С-пептид - 5,52 нг/мл), в условиях отделения предпринята попытка комбинированной сахароснижающей терапии (ПССТ + инсулин пролонгированного действия) с неудовлетворительным эффектом.
Учитывая возраст пациента, сложность в обучении режиму базал-болюс, периодические пропуски инъекций, подобрана следующая комбинированная сахароснижающая терапия: эмпаглифлозин 25 мг утром, метформин 850 мг х 2 раза в день в сочетании инсулином Райзодег® по 32 ЕД перед завтраком и 24 ЕД перед ужином.
На фоне проводимого лечения и строгого соблюдения диетических рекомендаций удалось достичь стабилизации показателей гликемии на уровне индивидуальных целевых значений.
Второй случай также представляет интерес, поскольку демонстрирует возможности препарата Райзодег® у пациента, использовавшего ранее классический вариант смешанного инсулина.
Клинический случай 2
Пациент М., 60 лет, поступил в стационар с жалобами на повышение уровня гликемии натощак до 15 ммоль/л, жажду, сухость во рту, снижение остроты зрения, общую слабость и быструю утомляемость, тянущие боли в поясничной области слева, боли и судороги в области икроножных мышц при ходьбе и в ночное время суток, учащенное мочеиспускание.
Из анамнеза известно, что диагноз СД2 был установлен более 25 лет назад. Заболевание манифестировало с характерной клинической картиной (жажда, сухость во рту, учащенное мочеиспускание), при амбулаторном обследовании выявлено повышение гликемии. К эндокринологу пациент не обратился и самостоятельно начал прием глибенкламида, на данной терапии находился около 5 лет.
Затем в связи с возникновением вышеуказанных жалоб, а также с повышением гликемии в течение дня обратился к эндокринологу по месту жительства. Была скорректирована терапия, которую в последующем неоднократно меняли. В настоящее время терапия представлена: инсулин лизпро микс 50 по 30 ЕД утром и на ночь, метформин 1000 мг утром и 2000 мг вечером, дапаглифлозин 10 мг утром. Самоконтроль гликемии в домашних условиях проводит нерегулярно. Диетические рекомендации не соблюдает. Ранее из осложнений СД были выявлены диабетическая пролиферативная ретинопатия; диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек С3б; дистальная диабетическая полиневропатия симметричного типа, сенсорной формы; диабетическая макроангиопатия: стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий, стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей.
Настоящее ухудшение отмечает в течение последнего месяца, когда гликемия стала достигать 15 ммоль/л натощак, появились сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, боли в икроножных мышцах во время ходьбы и в ночное время.
Также из анамнеза известно, что пациент длительно страдает гипертонической болезнью, с максимальным подъемом артериального давления до 180/100 мм рт.ст., адаптирован к показателям артериального давления 130-140/70-80 мм рт.ст. Помимо этого, ранее была диагностирована ишемическая болезнь сердца: нарушения ритма сердца, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Получает постоянную гипотензивную терапию: бисопролол 2,5 мг утром и вечером, лерканидипин 10 мг утром.
Кроме того, в сентябре 2020 г. врачом-нефрологом по месту жительства установлен диагноз: "хроническая болезнь почек С3бА2 смешанного генеза (диабетическая, подагрическая). Подагрический артрит". Пациенту рекомендован прием алло-пуринола 100 мг в день. Помимо этого, постоянно принимает фенофибрат 145 мг утром, розувастатин 20 мг утром.
Из предоставленных лабораторных исследований: гликированный гемоглобин - 11%.
В стационаре, учитывая умеренное снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI -43 мл/мин), пациенту с ожирением II степени была подобрана комбинированная сахароснижающая терапия: препарат Райзодег® 28 ЕД перед обедом (максимальный по содержанию углеводов прием пищи) и аналог инсулина ультракороткого действия аспарт (НовоРапид®) по 8-10 ЕД подкожно в живот перед завтраком, в сочетании с дапаглифлозином 10 мг утром и метформином 1000 мг на ночь. Вечерний прием пищи у пациента содержит незначительное количество углеводов и не требует дополнительного введения инсулина ультракороткого действия.
На фоне проводимого лечения и соблюдения диетических рекомендаций получилось достичь стабилизации показателей гликемии на уровне индивидуальных целевых значений.
В заключение необходимо отметить, что в арсенале эндокринологов стала доступна принципиально другая фиксированная комбинация, не похожая на ранее использовавшиеся смешанные инсулины, - препарат, который позволяет подобрать удобную, гибкую, безопасную схему для пациентов, нуждающихся в сочетании базального и прандиального инсулинов.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. Global report on diabetes. 2018. (date of access June 21, 2018)
2. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th ed. 2017. URL: http://www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html (date of access June 21, 2018)
3. Fehse F., Trautmann M., Holst J.J., Halseth A.E., Nanayakkara N., Nielsen L.L. et al. Xenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 5991-5997.
4. Meneghini L. New insulin preparations: a primer for the clinician // Cleve. Clin. J. Med. 2016. Vol. 83, N 5. Suppl. 1. P. S27-S33.
5. Sanjay K. et al. Expert opinion: patient selection for premixed insulin formulations in diabetes care // Diabetes Ther. 2018. Vol. 9. P. 2185-2199.
6. Harris S.B., Kapor J., Lank C.N., Willan A.R., Houston T. Clinical inertia in patients with T2DM requiring insulin in family practice // Can. Fam. Physician. 2010. Vol. 56. P. e418-e424.
7. Dale J., Martin S., Gadsby R. Insulin initiation in primary care for patients with type 2 diabetes: 3-year follow-up study // Prim. Care Diabetes. 2010. Vol. 4. P. 85-89.
8. Khunti K., Millar-Jones D. Clinical inertia to insulin initiation and intensification in the UK: a focused literature review // Prim. Care Diabetes. 2017. Vol. 11. P. 3-12.
9. Billings L.K. et al. Efficacy and safety of IDegLira versus basal-bolus insulin therapy in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin and basal insulin; DUAL VII randomized clinical trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 5. P. 1009-1016.
10. Seaquist E.R., Anderson J., Childs B. et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 1384-1395.
11. Wenying Yang et al. Efficacy and safety of insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30 in Chinese adults with type 2 diabetes: a phase III, open-label, 2:1 randomized, treat-to-target trial // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21. P. 1652-1660.
12. Tevfik D. et al. Use of insulin degludec/insulin aspart in the management of diabetes mellitus: expert panel recommendations on appropriate practice patterns // Front. Endocrinol. 2021. Vol. 12. Article ID 616514.
13. Havelund S., Ribel U., Hubalek F., Hoeg-Jensen T., Wahlund P.O., Jonassen I. Investigation of the physico-chemical properties that enable co-formulation of basal insulin degludec with fast-acting insulin aspart // Pharm. Res. 2015. Vol. 32. P. 2250-2258. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-014-1614-x
14. Unnikrishnan A.G., Singh A.K., Modi K.D., Saboo B., Garcha S.C., Rao P.V. Review of clinical profile of IDegAsp // J. Assoc. Physicians India. 2015. Vol. 63. P. 15-20.
15. Haahr H., Fita E.G., Heise T. A review of insulin degludec/insulin aspart: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and their implications in clinical use // Clin. Pharmacokinet. 2017. Vol. 56. P. 339-354. DOI: https://doi.org/10.1007/s40262-016-0455-7
16. Vaag A., Lund S.S. Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus: treatment guidelines, clinical evidence and patterns of use of basal vs premixed insulin analogues // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166. P. 159-170. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0022
17. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инсулин деглудек/инсулин аспарт - первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина // Сахарный диабет. 2014. № 4. С. 108-119.
18. Heise T., Tack C.J., Cuddihy R. et al. A new-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 3. P. 669-674.
19. Hirsch I.B., Franek E., Mersebach H. et al. Safety and efficacy of insulin degludec/insulin aspart with bolus mealtime insulin aspart compared with standard basal-bolus treatment in people with type 1 diabetes: 1-year results from a randomized clinical trial (BOOST® T1) // Diabet. Med. 2017. Vol. 34, N 2. P. 167-173.
20. Christiansen J.S., Niskanen L., Rasmussen S. et al. Lower rates of hypoglycemia during maintenance treatment with insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30: a combined analysis of two phase 3a studies in type 2 diabetes // J. Diabetes. 2016. Vol. 8, N 5. P. 720-728.
21. Hassanein M., Echtay A.S., Malek R. et al. Original paper: efficacy and safety analysis of insulin degludec/insulin aspart compared with biphasic insulin aspart 30: a phase 3, multicentre, international, open-label, randomised, treat-to-target trial in patients with type 2 diabetes fasting during // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 135. P. 218-226.
22. Fulcher G., Mehta R., Fita E.G. et al. Efficacy and safety of IDegAsp versus BIAsp 30, both twice daily, in elderly patients with type 2 diabetes: post hoc analysis of two phase 3 randomized controlled BOOST trials // Diabetes Ther. 2019. Vol. 10, N 1. P. 107-118.
23. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1S1. С. 1-144.
24. Шестакова М.В., Суркова Е.В., Вачугова А.А. и др. Первая и единственная комбинация базального и прандиального аналогов инсулина деглудек и аспарт (Райзодег®): позиция российских экспертов-эндокринологов // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 2. С. 175-184.