Современные возможности медикаментозного контроля болезни Иценко-Кушинга

Резюме

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - редкое заболевание, которое протекает с клинической картиной гиперкортицизма, обусловлено наличием опухоли или гиперплазии гипофиза и характеризуется повышенной секрецией адренокортикотропного гормона, а также увеличением продукции кортизола корой надпочечников. К первой линии относят хирургическое лечение, которое, однако, у 1/3 пациентов не приводит к эффективному контролю заболевания. Среди методов лечения второй линии все большее значение приобретает медикаментозная терапия, хотя современные консервативные способы не всегда достигают оптимального профиля эффективности и безопасности. В последние годы значительно расширился спектр обсуждаемых лекарственных препаратов для лечения БИК. Все большее значение в терапии БИК играют инновационные лекарственные средства, либо внедренные в практику, либо находящиеся на стадии клинических исследований. Возможность применения препаратов разных групп открывает перспективы разработки схем комбинированной терапии.

Ключевые слова:болезнь Иценко-Кушинга, адрено-кортикотропный гормон, гиперсекреция АКТГ, кортизол, эндогенный гиперкортицизм, аденома гипофиза

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Андреева А.В., Анциферов М.Б. Современные возможности медикаментозного контроля болезни Иценко-Кушинга // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. C. 66-74. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-66-74

Спустя почти столетие после первого описания болезнь Иценко-Кушинга (БИК) остается значимой проблемой для исследователей и врачей [1, 2].

БИК представляет собой тяжелое нейроэндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарного генеза, обусловленное наличием опухоли или гиперплазии гипофиза, которое характеризуется повышенной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) и увеличением продукции кортизола корой надпочечников с формированием картины эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). В 60-70% случаев причиной БИК бывает аденома гипофиза, реже встречается гиперплазия гипофиза, в 10% случаев очаг не визуализируется [3-5].

Аденомы гипофиза при БИК характеризуются небольшими размерами, низкой пролиферативной активностью, но обладают чрезмерно высоким секреторным потенциалом [1, 3]. Секреция АКТГ не поддается регуляции обратной связи - это полностью автономный процесс.

Под влиянием АКТГ опосредуется развитие симптомокомплекса ЭГ. Клинические проявления БИК варьируют в зависимости от степени и продолжительности гиперсекреции кортизола. Течение БИК осложняется присоединением и декомпенсацией сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболических процессов, психических и когнитивных расстройств и инфекционных заболеваний, а само заболевание характеризуется высокой сердечно-сосудистой летальностью [1-3].

Основная цель лечения БИК - снижение рисков, ассоциированных с метаболическими и сердечно-сосудистыми осложнениями, влияющими на выживаемость пациентов. С учетом патогенетического подхода основной мишенью будет секретирующая опухоль. Именно прямое воздействие на нее обусловливает снижение секреции АКТГ, синтеза кортизола и негативного метаболического влияния последнего на периферическое органы-мишени и ткани [2, 3].

Транссфеноидальная хирургия служит "золотым стандартом" лечения пациентов с БИК. Частота ремиссии у пациентов с микроаденомами составляет 65-90%, тогда как в случае макроаденом достичь ожидаемого результата удается лишь в 65% случаев [3, 7, 8].

В течение первых 50 мес после первой операции возникает 50% рецидивов [6, 9], при этом риск повторных случаев заболевания сохраняется не менее 10 лет [3, 6]. Опубликованные данные сообщают о 5- и 10-летних рецидивах в 25 и 56% соответственно [10]. В случае рецидива заболевания варианты лечения включают повторную операцию, лучевые методы, медикаментозную терапию и самый радикальный вариант - двустороннюю адреналэктомию. Успешный результат достигается в 25% (некоторые виды медикаментозной терапии) и в 100% случаев (двусторонняя адреналэктомия) [3, 4].

Двусторонняя адреналэктомия - экстремально радикальный метод лечения. Следствием операции может быть стойкая надпочечниковая недостаточность, требующая пожизненной заместительной гормональной терапии. Возможен риск развития синдрома Нельсона - агрессивной кортикотрофной опухоли, возникающей в результате полного отсутствия обратной связи от надпочечников к гипофизу. Результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в 8 нейроэндокринных стационарах США, продемонстрировали отсутствие лабораторной ремиссии в 30% случаев, несмотря на многократное и мноком-понентное лечение [11]. Учитывая отсутствие ремиссии почти у половины пациентов после операции и отсроченный ответ на лучевую терапию, сохраняется необходимость в эффективной фармацевтической терапии [3, 4, 12].

Несмотря на то что существует несколько потенциальных терапевтических целей лечения БИК, реальный клинический опыт относительно невелик. Однако недавние проспективные исследования продемонстрировали многообещающие возможности консервативного лечения. Медикаментозная терапия стала приобретать все большее значение в сфере лечения БИК, в основном из-за растущего числа доказательств эффективности и безопасности применяемых лекарственных препаратов, что позволяет проводить персонифицированный подход к лечению [13].

Выделяют 3 основных направления лечения заболевания в зависимости от уровня контроля (рис. 1). Лекарственные препараты представлены средствами, действующими непосредственно на гипофиз (пасиреотид и каберголин), работающими на уровне надпочечников (ингибиторы стероидогенеза - кетоконазол, метирапон и митотан) и блокирующими глюкокортикоидные рецепторы в периферических тканях (мифепристон) [14, 15] (табл. 1).

Мишени медикаментозной терапии при лечении болезни Иценко-Кушинга

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Медикаментозная терапия при лечении болезни Иценко-Кушинга

Основной целью лекарственной терапии на уровне надпочечников считают блокирование стероидосинтеза, что обеспечивает прямой контроль над ЭГ. Блокирование стероидосинтеза оправдано как в периоды до или после операции либо лучевой терапии, так и в качестве промежуточного лечения до достижения окончательной ремиссии [16]. Кетоконазол - наиболее популярный лекарственный препарат для лечения ЭГ, представляющий собой производное имидазола. Он оказывает ингибирующее действие на 17α-гидроксилазу (CYP17α1) и 11β-гидроксилазу (CYP11β) [5]. Терапевтический эффект возникает при применяемых дозах от 200 до 1200 мг/сут. Кетоконазол приводит к биохимической ремиссии у 50% пациентов с БИК [17], однако обладает рядом нежелательных свойств, в частности гепатотоксичностью. Другие побочные эффекты: артралгии, кожный зуд, гиперплазия эндометрия, периферические отеки и аллергические реакции, а также опосредуемое снижение синтеза тестостерона, которое приводит к гипогонадизму и гинекомастии [7].

Левокетоконазол - применяемый внутрь ингибитор стероидогенеза, который в настоящее время проходит клинические исследования и представляет собой цис-2S, 4R стереоизомер классического рацемического кетоконазола, таким образом демонстрируя аналогичный кетоконазолу профиль ингибирования ферментов и снижая секрецию надпочечниками глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов [18]. В экспериментальных моделях левокетоконазол показал более высокое сродство к ферментам 11β-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы по сравнению с классическим кетоконазолом [12]. Проведенные исследования выявили эффективность препарата в достижении биохимической ремиссии (снижение свободного кортизола суточной мочи более чем на 50% или его нормализация) в течение первых 6 мес у 45% пациентов. Что касается профиля безопасности, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (32%), головная боль (28%) и периферические отеки (19%), а также повышение активности печеночных ферментов [9].

Быстрое достижение эффекта на фоне приема левокето-коназола позволяет рассматривать его как альтернативный метод лечения пациентов, которым требуется быстрое снижение метаболической активности ЭГ, хотя препарат не оказывает прямого влияния на опухоль гипофиза.

Метирапон - применяемый внутрь ингибитор стероидогенеза, который используют для лечения ЭГ в течение последних 50 лет [7]. Метирапон служит блокатором ферментов надпочечников, в основном действующим на 11β-гидроксилазу, которая отвечает за превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезокси-кортикостерона в кортикостерон, тем самым снижая выработку глюкоко- и минералокортикоидов [19]. У метирапона короткий период полувыведения (2 ч), поэтому требуется многократный прием в течение суток. Ингибирование синтеза кортизола метирапоном обычно вызывает компенсаторное повышение уровня АКТГ [5]. Терапевтические дозы достигают 500-6000 мг/сут. Частые побочные эффекты: акне и гирсутизм из-за повышения уровня андрогенов, а также гипокалиемия, отеки и повышение артериального давления [5]. Наиболее целесообразно краткосрочное применение данного лекарственного препарата, например перед планируемой операцией, в этом случае средняя частота ремиссии составляет 75,9% [5].

Подавляющее большинство описанных выше исследований - ретроспективные, лишь одно было непосредственно инициировано с целью оценки эффективности и безопасности лечения метирапоном у пациентов с БИК [20]. Исследование завершилось в 2020 г., промежуточный анализ показал эффективность терапии в 46,9% случаев. Среднее время до нормализации уровня свободного кортизола суточной мочи составило 34 дня [21]. Быстрый эффект терапии метирапоном можно рассматривать как потенциальный инструмент для лечения пациентов, которым требуется быстрое уменьшение клинических симптомов ЭГ, однако препарат не оказывает влияния на опухоль гипофиза, а многократность приема снижает комплаентность.

Осилодростат - новый ингибитор 11β-гидроксилазы [13], ингибирующий альдостеронсинтазу, отвечающую за превращение кортикостерона в альдостерон и 11β-гидроксилазу, 11-дезоксикортизола в кортизол, а 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон, вызывая снижение секреции глюко- и минералокортикоидов [13]. Экспериментальное прямое сравнение осилодростата с метирапоном и кетоконазолом показало, что осилодростат подавляет выработку кортизола сильнее, и это позволяет использовать его в более низких дозах. Осилодростат показал более длительный период полувыведения по сравнению с метирапоном (4 против 2 ч) и кетоконазолом (4 против 3,3 ч), что позволяет применять его дважды в день [22]. Препарат продемонстрировал эффективность снижения кортизола суточной мочи более чем на 50% исходного уровня в 71,8-91,3% случаев, при этом выявлено снижение уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов, снижение массы тела и артериального давления, отмечены улучшение качества жизни и стабилизация психического статуса. Клиническое улучшение, как правило, происходило в первые 12 нед [23, 24]. В 35% случаев зарегистрировано увеличение аденомы гипофиза более чем на 20% исходного объема.

Из препаратов, используемых для лечения ЭГ ранее, стоит упомянуть этамидат, механизм действия которого обусловлен ингибированием стероидогенеза за счет блокировки 11β-гидроксилирования (CYP11β) дезоксикортизола с образованием кортизола. Его используют в виде непрерывной инфузии 0,2-0,6 мг/кг в час [25]. Наиболее значимым эффектом этамидата оказалось подавление функции надпочечников, которое возникает примерно через 30 мин после применения разовой дозы и может длиться до 24 ч. Этамидат - единственное доступное лекарственное средство в терапии БИК для парентерального введения пациентам [24]. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован.

Митотан - производное дихлордифенилтрихлорэтана, применяемое в терапии адренокортикального рака. Помимо подавления роста клеток, митотан ингибирует фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (20,22-десмолазу) и 11β-гидроксилазу (CYP11β), что приводит к снижению выработки кортизола [26]. В дозе до 6 г/сут он эффективен в лечении БИК, однако оказывает ряд серьезных побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы [25] и также не получил распространения на территории РФ.

Концепция лечения БИК с помощью периферической таргетной терапии основана на постулате, что на фоне блокирования глюкокортикоидных рецепторов непосредственно в тканях-мишенях будут нивелироваться эффекты ЭГ. Представитель этой группы мифепристон - антагонист рецепторов глюкокортикоидов II типа [27]. Терапевтическая доза 300-1200 мг/сут снижает массу тела, окружность талии, а также повышает чувствительность к инсулину. Клинически значимые улучшения зарегистрированы у 87% пациентов. Мифепристон увеличивает секрецию АКТГ за счет отрицательной обратной связи, что делает бесполезным определение уровней АКТГ и кортизола с точки зрения биомониторинга. Поскольку биохимический маркер эффективности лечения отсутствует, потенциальную надпочечниковую недостаточность необходимо оценивать по изменениям лишь клинических признаков [28]. На текущий момент мифепристон одобрен только в США.

При БИК наиболее патогенетически оправданы лекарственные препараты, действующие на кортикотропиному как причину развития заболевания. Таргетность терапии заключается в ингибировании секреции АКТГ и уменьшении объема опухолевой ткани. Доступные в настоящее время лекарственные средства включают пасиреотид (аналог соматостатина) и каберголин (агонист дофамина). Различные разновидности пасиреотида (пасиреотид короткого типа действия, пасиреотид ЛАР - пролонгированного) приняли участие в международных многоцентровых клинических исследованиях, тогда как каберголин в основном оценивали в одноцентровых. Еще один экспериментальный препарат, действующий на уровне гипофиза, росковитин, находится в стадии текущих клинических испытаний [9].

Соматостатин - самый сильный антисекреторный пептидный гормон с антипролиферативным эффектом [29]. Рецепторы соматостатина широко представлены в центральной нервной системе. На сегодняшний день идентифицировано и клонировано 5 подтипов рецепторов соматостатина (ССР) (ССР1-ССР5) [28]. Иммуногистохимический анализ подтвердил экспрессию всех 5 подтипов в передней доле гипофиза. В кортикотропиномах выявляется наиболее выраженная экспрессия ССР2 и ССР5, с акцентом на 5-й подтип, а вот ССР4 вообще отсутствуют [30]. Разные уровни экспрессии ССР между сомато- и кортикотрофными аденомами могут частично объяснить, почему октреотид, имеющий относительную селективность в отношении ССР2, ингибирует секрецию гормона роста соматотрофными аденомами, но мало влияет на секрецию АКТГ кортикотрофными [31]. Специфичность аналогов соматостатина можно объяснить тем фактом, что высокий уровень кортизола подавляет экспрессию ССР2 в клетках кортикотрофной аденомы, делая агонисты ССР2 неэффективными при ингибировании секреции АКТГ. Напротив, экспрессия ССР5 не зависит от высоких уровней кортизола. При лечении агонистом ССР5 секреция АКТГ снижается, что приводит к уменьшению секреции кортизола надпочечниками [32].

Подобно рецепторам соматостатина, рецепторы дофамина широко экспрессируются в нейроэндокринных тканях и аденомах гипофиза, в том числе в 80% кортикотропином. Было описано 5 подтипов дофаминовых рецепторов, обычно классифицируемых как D1- или D2-подобные, при этом большинство D2-подобных рецепторов ассоциировано с ингибирующим действием [33].

Агонисты дофамина бромокриптин и каберголин длительно применяют для лечения аденом гипофиза [34]. С течением времени и учетом высокой селективности к D2-рецепторам каберголин занял лидирующие позиции в лечении БИК по эффективности и переносимости [3, 4].

Пасиреотид представляет собой циклический гексапептид, обладающий высоким сродством к ССР 1, 2, 3 и 5. При сравнении с октреотидом пасиреотид имеет наиболее высокое сродство к 1-му и 5-му подтипам и более низкое к подтипу 2 [25]. В доклинических исследованиях пасиреотид продемонстрировал не только ингибирование секреции АКТГ в кортикотрофных аденомах человека, но и снижение пролиферации клеточной массы [30].

Специфичность препарата к 5-му подтипу рецепторов обратила внимание исследователей на возможности его применения для лечения БИК. При лечении пасиреотидом уровень свободного кортизола суточной мочи снижается через 6 мес и остается в целевых значениях у 35% пациентов. Пациентов-респондеров можно идентифицировать уже после первых 2 мес лечения. Средние уровни АКТГ в плазме, а также кортизола в сыворотке и слюне оставались сниженными как через 6, так и через 12 мес, а пациенты демонстрировали значительное клиническое улучшение: снижались артериальное давление и масса тела, а также уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности. Уменьшение размеров опухоли выявлено на 6-12-м месяце лечения со средним уменьшением объема на 5,7% в группе, получающей пасиреотид в дозе 1200 мкг/сут, и на 19% у получающих 1800 мкг/сут [35].

Наиболее распространенный побочный эффект (73%) -гипергликемия, в ряде случаев неконтролируемая инсулинотерапией и требующая прекращения лечения. Гипергликемия, индуцированная пасиреотидом, опосредована снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида-1 и гастроинтестинального пептида. Лечение агонистом глюкагоноподобного пептида-1 или ингибиторами дипептидил-пептидазы-4 показали наибольший сахароснижающий эффект в борьбе с гипергликемией. Однако с учетом патогенеза БИК, предполагающего высокую инсулинорезистентность, препаратом первой линии для ее коррекции остается метформин. При прогрессировании гипергликемии на фоне пасиреотида к терапии метформином рекомендовано добавить препараты групп агонистов глюкагоноподобного пептида-1 или ингибиторов дипептидилпептидазы-4, в случае недостаточной эффективности - инсулинотерапию [36].

Для снижения рисков развития побочных эффектов была разработана длительно действующая молекула с пролонгированным высвобождением, названная пасиреотидом ЛАР, требующая однократного внутримышечного введения каждые 4 нед. При использовании этого лекарственного препарата в течение 12 мес зарегистрировано снижение свободного кортизола суточной мочи в 30-46% случаев. У всех пациентов выявлено снижение уровней АКТГ и кортизола слюны [37]. Клинически после 12 мес лечения отмечалось уменьшение массы тела, окружности талии и снижение артериального давления, а также улучшение качества жизни. Кроме того, было выявлено уменьшение размеров опухоли на 17,8% у получавших 10 мг и на 16,3% у получавших 30 мг лекарственного препарата. В частности, уменьшение объема опухоли ≥20% по сравнению с исходным произошло у 15 (43%) из 35 пациентов получавших 10 мг и у 18 (47%) из 38 пациентов, получавших 30 мг препарата. В июне 2018 г. пасиреотид ЛАР был официально лицензирован Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA), но в Российской Федерации пока не зарегистрирован.

В целом считается, что препарат короткого действия пасиреотид представляет собой эффективное средство для лечения БИК, особенно у пациентов с легким и умеренным течением заболевания. Долговременное улучшение клинического профиля и эффект уменьшения опухоли заставляют задуматься о долгосрочном лечении у пациентов, ответивших на терапию. Ограничивающим фактором назначения эффективных высоких доз препарата (2400 мкг/сут) остается гипергликемия, поэтому предпочтительнее, чтобы у пациента отсутствовали предпосылки для нарушения углеводного обмена. Тем не менее подкожная инъекция 2 раза в день не всегда удобна, поэтому пролонгированный пасиреотид для внутримышечного введения, продемонстрировав аналогичную высокую эффективность при более низком риске побочных эффектов, служит альтернативным вариантом долгосрочного лечения.

Соматоприм - еще один аналог соматостатина, который избирательно связывается с ССР 2, 4 и 5-го подтипов, аффинитет к рецепторам аналогичен пасиреотиду. В настоящее время соматоприм проходит дальнейшие клинические исследования [38]. Наиболее привлекательной его особенностью считают отсутствие угнетающего действия на секрецию инсулина.

Каберголин - принимаемый внутрь агонист дофаминовых рецепторов, действующий на всю когорту дофаминовых рецепторов, принадлежащих к стимулирующим D1-подобным, которые включают подтипы D1 и D 5, и ингибирующим D2-подобные рецепторы, включая подтипы D2, D3 и D4, хотя самое высокое сродство проявляется именно с D2-подобными рецепторами. D2 экспрессируется примерно в 80% кортикотрофных аденом, поэтому его экспрессия служит непременным условием ответа на агонист дофамина.

Проведенное в 2004 г. исследование продемонстрировало значительное ингибирование секреции АКТГ каберголином in vitro в 100% случаев с подтвержденной экспрессией рецептора D2 и снижение уровня кортизола in vivo в 60% случаев. При этом в 40% случаев зафиксировано достижение нормального уровня кортизола [39]. В целом всего 3 небольших нерандомизированных исследования подтвердили эффективность каберголина при БИК [38, 40]. Стандартные дозы каберголина 1,5-5 мг/нед эффективны в краткосрочной перспективе в 30-50% случаях [7]. Чаще всего ответ на лечение коррелирует с легким или умеренным течением заболевания, однако число ответивших на терапию пациентов снижается вдвое при длительном приеме препарата. В качестве монотерапии каберголин показал эффективность лишь в 10-20% случаев в течение 6-12 мес. При долгосрочном наблюдении 28% респондентов прекратили лечение из-за "ускользания от ответа" или непереносимости [41]. У каберголина длительный период полувыведения (63-109 ч), что позволяет его принимать от 1 раза в день до 1 раза в неделю. В целом каберголин представляет собой эффективное средство лечения пациентов с БИК, особенно при легкой форме заболевания, однако вследствие случаев "ускользания от эффекта" предпочтителен лишь для кратковременного курса [2, 3, 7]. Препарат безопасен для беременных или планирующих беременность женщин, у которых терапевтические возможности ограничены [42].

Росковитин, или селициклиб, представляет собой принимаемое внутрь противоопухолевое средство, действующее как ингибитор циклин-зависимых киназ, которое на протяжении последних 20 лет активно исследуют в онкологической практике [43]. Циклин-зависимые киназы обеспечивают нормальное развитие клеточного цикла посредством регуляции контрольных точек, для чего им необходимо связать специфические регуляторные субъединицы, называемые циклинами, создавая активные регуляторные комплексы киназа/циклин. Таким образом, комплексы циклин-зависимая киназа/циклин рассматривают как потенциальные мишени для новых противоопухолевых препаратов. Росковитин показал многообещающие экспериментальные результаты, будучи способным ингибировать комплексы циклин-зависимая киназа/циклин, а экспериментальные данные продемонстрировали, что препарат ингибирует пролиферацию клеток и способствует их апоптозу [42]. Росковитин был предложен в качестве потенциального средства для лечения БИК с учетом данных о ее неопластическом гипофизарном происхождении с потенциальной ролью комплексов циклин-зависимая киназа/циклин в онтогенезе гипофиза. Действительно, исследования in vitro и in vivo показали избыточную экспрессию циклина E в кортикотрофных опухолях гипофиза, в основном связанную с нарушением регуляции гена трансформации опухоли гипофиза и гена BRG1, которые участвуют в регуляции клеточного цикла кортикотрофов [44]. Избыточная экспрессия гена-трансформатора и потеря функции гена BRG1 приводит к увеличению внутриклеточных уровней циклина E, что способствует пролиферации кортикотрофных клеток [43].

Результаты экспериментальных исследований подтвердили снижение секреции АКТГ в 62,8-83,3% случаев, что свидетельствует об оправданном применении росковитина для контроля секреции АКТГ и роста опухоли гипофиза.

Рецептор ретиноевой кислоты представляет собой ядерный рецептор II типа, участвующий в регуляции транскрипции. Ретиноевая кислота продемонстрировала снижение секреции АКТГ и предотвращала рост опухоли у мышей с имплантированными опухолевыми кортикотропиномами [45]. В 6-месячном экспериментальном исследовании ретиноевая кислота уменьшала избыток кортизола и улучшала клиническое течение заболевания у собак с кортикотропиномами. Одно небольшое клиническое исследование показало заметное снижение уровней свободного кортизола суточной мочи (на 22-73% исходных значений) в 80% случаев, также стабилизировались параметры артериального давления, гликемия и признаки ЭГ [46, 47].

Комбинированная терапия представляет собой ценный, хотя и недостаточно изученный, вариант лечения БИК. Как было представлено выше, ни один из методов лекарственного воздействия не обладает 100% эффективностью, поэтому синергия различных воздействий служит логичным предложением для достижения биохимического контроля. Комбинация двух препаратов или более теоретически способна улучшить антисекреторный эффект, что позволит использовать более низкие дозы каждого и, следовательно, гипотетически снизить частоту побочных эффектов без потери терапевтической эффективности. На сегодняшний день опубликовано 4 исследования комбинированной терапии у пациентов с БИК, в которых использовали препараты, действующие на одном и на разных уровнях [48].

В исследовании лекарственных препаратов, действующих на уровне надпочечников, изучали комбинации кетоконазола (4001200 мг/сут), метирапона (3-4,5 г/сут) и митотана (3-5 г/сут). В исследовании разноуровневой терапии были объединены пасиреотид (300-750 мкг/сут), каберголин (1,5-4,5 мг/нед) и кетоконазол (600 мг/сут). Такая комбинаторика приводила к нормализации уровня кортизола мочи в 88,2% случаев [49]. Промежуточные данные исследования CAPACITY 6, в котором оценивали комбинацию пасиреотида и каберголина, показали 50% эффективность после 35 нед лечения. Наиболее частыми побочными эффектами неизменно остаются гипергликемия (51,5%), тошнота (51,5%) и диарея (44,1%), а в 11,8% случаев лечение было признано неэффективным.

В целом комбинированная терапия представляет интерес в случае частичного ответа или непереносимости монотерапии у пациентов с БИК. Комбинация 2 препаратов центрального действия потенцирует двойной антипролиферативный эффект, а сочетание препаратов центрального типа действия и молекул, действующих на уровне надпочечников, может приводить к быстрому разрешению биохимического и клинического ЭГ с одновременным контролем опухолевой массы. Пока еще не исследованный подход комбинирования антагонистов глюкокортикоидных рецепторов и препаратов, действующих на уровне гипофиза, может помочь в более эффективном контроле сопутствующих заболеваний, ассоциированных с ЭГ, при одновременном блокировании секреции АКТГ.

Учитывая отсутствие длительной ремиссии почти у половины пациентов после операции и отсроченный ответ на лучевую терапию, остается актуальной потребность в эффективном консервативном лечении. В настоящее время медикаментозная терапия БИК представляет собой альтернативный, но необходимый вариант лечения пациентов, особенно с персистирующей или рецидивирующей формой заболевания. Наиболее распространена группа лекарственных средств, блокирующих стероидогенез. В погоне за снижением уровня кортизола количество препаратов, действующих на пучковую зону коры надпочечников, возрастает, но они не оказывают непосредственного влияния на причину БИК и в большинстве случаев их применение ограничено из-за серьезных побочных эффектов.

Блокаторы глюкокортикоидных рецепторов могут быть ценным активом у отдельных пациентов, но отсутствие биохимического маркера результативности лечения и возникающие нежелательные явления создают сложности в их применении.

Наиболее перспективными считают разработки лекарственных препаратов центрального действия, обладающих способностью снизить секрецию АКТГ с высокой антипролиферативной активностью. Именно к этой группе препаратов оправдано применение понятия "таргетная терапия". Это побуждает исследователей стремиться к идентификации новых опухолевых мишеней, экспрессируемых в клетках кортикотропином в целях поиска узконаправленных методов воздействия. При этом возможности моно- или комбинированной терапии определяют тактику пациентоориентированного современного лечения. Изучение вариантов таргетной терапии кортикотропином представляется крайне актуальным. Появление новых способов медикаментозной терапии БИК, несомненно, будет одним из этапов повышения качества жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Иценко Н.М. Tumor hypophisis с полигляндулярным симптомокомплексом, в связи с обозрением вопроса о центральной иннервации вегетативных функций // Юго-Восточный вестник здравоохранения. 1924. № 3-4. С. 136.

2. Васюкова Е.А., Соскин Л.С. Современные представления о патогенезе и лечении болезни Иценко-Кушинга // Клиническая медицина. 1972. Т. 50, № 8. С. 16-21. PMID: 4349774.

3. Nieman L.K. Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 173, N 4. P. M33-M38. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-15-0464 PMID: 26156970; PMCID: PMC 4553096.

4. Марова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 64.

5. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 2. С. 55-77.

6. Espinosa-de-Los-Monteros A.L., Sosa-Eroza E., Espinosa E., Mendoza V., Arreola R., Mercado M. Long-term outcome of the different treatment alternatives for recurrent and persistent Cushing disease // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 7. P. 759-767. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171756.OR PMID: 28332874.

7. Ciato D., Mumbach A.G., Paez-Pereda M., Stalla G.K. Currently used and investigational drugs for Cushing’s disease // Expert Opin. Investig. Drugs. 2017. Vol. 26, N 1. P. 75-84. DOI: https://doi.org/10.1080/13543784.2017.1266338 PMID: 27894193.

8. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Иващенко О.В., Надеждина Е.Ю. Повторная транссфеноидальная аденомэктомия при рецидиве и персистирующем течении болезни Иценко-Кушинга // Нейрохирургия. 2014. № 2. С. 49-53.

9. Braun L.T., Rubinstein G., Zopp S., Vogel F., Schmid-Tannwald C., Pazos Escudero M. et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing’s disease: a systematic review on diagnosis and treatment // Endicrine. 2020. Vol. 70, N 2. P. 218-231.

10. Fleseriu M., Petersenn S. New avenues in the medical treatment of Cushing’s disease: corticotroph tumor targeted therapy // J. Neurooncol. 2013. Vol. 114, N 1. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s11060-013-1151-1 PMID: 23673515; PMCID: PMC 3724972.

11. Geer E.B., Shafiq I., Gordon M.B., Bonert V., Ayala A., Swerdloff R.S. et al. Biochemical control during long-term follow-up of 230 adult patients with Cushing disease: a multicenter retrospective study // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 8. P. 962-970. DOI: https://doi.org/10.4158/EP171787. OR PMID: 28614003.

12. Марова Е.И., Манченко О.В., Воронцов А.В. и др. Опыт радиохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга без выявленной аденомы гипофиза // Проблемы эндокринологии. 2008. № 3. С. 21-27.

13. Pivonello R., De Leo M., Cozzolino A., Colao A. The treatment of Cushing’s disease // Endocr. Rev. 2015. Vol. 36, N 4. P. 385-386. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2013-1048 PMID: 26067718; PMCID: PMC 4523083.

14. Feelders R.A., Newell-Price J., Pivonello R., Nieman L.K., Hof-land L.J., Lacroix A. Advances in the medical treatment of Cushing’s syndrome // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 4. P. 300-312. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30155-4 PMID: 30033041.

15. Белая Ж.Е. Ранняя диагностика эндогенного гиперкортицизма. Канонический wnt сигнальный путь и изменение костного метаболизма при глюкокортикоидном остеопорозе : дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 2013. 293 с.

16. Liu J.K., Fleseriu M., Delashaw J.B. Jr, Ciric I.S., Couldwell W.T. Treatment options for Cushing disease after unsuccessful transsphenoidal surgery // Neurosurg. Focus. 2007. Vol. 23, N 3. P. E 8. DOI: https://doi.org/10.3171/foc.2007.23.3.10 PMID: 17961031.

17. Castinetti F., Morange I., Jaquet P., Conte-Devolx B., Brue T. Ketoconazole revisited: a preoperative or postoperative treatment in Cushing’s disease // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 158, N 1. P. 91-99. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-07-0514 PMID: 18166822.

18. Auchus R.J., Wu Y., Liu J., Peng H.M. 2S, 4R-ketoconazole is the relevant enantiomer of ketoconazole for cortisol synthesis inhibition: steroidogenic P450s inhibition involves multiple mechanisms // Poster Presented at the 100th Annual Meeting and Expo of the Endocrine Society (ENDO). Chicago, IL, 2018.

19. Daniel E., Newell-Price J.D. Therapy of endocrine disease: steroidogenesis enzyme inhibitors in Cushing’s syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 172, N 6. P. R 263-R 280. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-14-1014 PMID: 25637072.

20. Nieman L., Boscaro M., Scaroni C., Deutschbein T., Mezosi E., Driessens N. et al. PROMPT: a prospective study to assess efficacy and safety of metyrapone in endogenous Cushing’s syndrome - 12-week interim analysis // Poster Presented at the 2020 European Congress of Endocrinology. 2020.

21. Broersen L.H.A., Jha M., Biermasz N.R., Pereira A.M., Dekkers O.M. Effectiveness of medical treatment for Cushing’s syndrome: a systematic review and meta-analysis // Pituitary. 2018. Vol. 21, N 6. P. 631-641. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-018-0897-z PMID: 29855779; PMCID: PMC 6244780.

22. Creemers S.G., Feelders R.A., de Jong F.H., Franssen G.J.H., de Rijke Y.B., van Koetsveld P.M. et al. Osilodrostat is a potential novel steroidogenesis inhibitor for the treatment of Cushing syndrome: an in vitro study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 8. P. 3437-3449. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2019-00217 PMID: 31127821.

23. Fleseriu M., Pivonello R., Elenkova A., Salvatori R., Auchus R.J., Feelders R.A. et al. Efficacy and safety of levoketoconazole in the treatment of endogenous Cushing’s syndrome (SONICS): a phase 3, multicentre, open-label, single-arm trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 11. P. 855-865. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30313-4 PMID: 31542384.

24. Pivonello R., Fleseriu M., Newell-Price J., Bertagna X., Findling J., Shimatsu A. et al.; LINC 3 investigators. Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing’s disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 9. P. 748-761. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30240-0 PMID: 32730798.

25. Heyn J., Geiger C., Hinske C.L., Briegel J., Weis F. Medical suppression of hypercortisolemia in Cushing’s syndrome with particular consideration of etomidate // Pituitary. 2012. Vol. 15, N 2. P. 117-125. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-011-0314-3 PMID: 21556813.

26. Eckstein N., Haas B., Hass M.D., Pfeifer V. Systemic therapy of Cushing’s syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 122. DOI: https://doi.org/10.1186/s13023-014-0122-8 PMID: 25091295; PMCID: PMC 4237936.

27. Fleseriu M., Biller B.M., Findling J.W., Molitch M.E., Schteingart D.E., Gross C.; SEISMIC Study Investigators. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing’s syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2039-2049. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3350 PMID: 22466348.

28. Tritos N.A., Biller B.M. Advances in medical therapies for Cushing’s syndrome // Discov. Med. 2012. Vol. 13, N 69. P. 171-179. PMID: 22369976.

29. Patel Y.C. Somatostatin and its receptor family // Front. Neuroendocrinol. 1999. Vol. 20, N 3. P. 157-198. DOI: https://doi.org/10.1006/frne.1999.0183 PMID: 10433861.

30. Batista D.L., Zhang X., Gejman R., Ansell P. J., Zhou Y., Johnson S.A. et al. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 11. P. 4482-4488. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1245 PMID: 16940446.

31. Hofland L.J., van der Hoek J., Feelders R., van Aken M.O., van Koetsveld P.M., Waaijers M. et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5 // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152 , N 4. P. 645-654. DOI: https://doi.org/10.1530/eje.L01876 PMID: 15817922.

32. van der Hoek J., Waaijers M., van Koetsveld P.M., Sprij-Mooij D., Feelders R.A., Schmid H.A. et al. Distinct functional properties of native somatostatin receptor subtype 5 compared with subtype 2 in the regulation of ACTH release by corticotroph tumor cells // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 289, N 2. P. E 278-E 287. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00004.2005 PMID: 15769796.

33. de Bruin C., Feelders R.A., Lamberts S.W., Hofland L.J. Somatostatin and dopamine receptors as targets for medical treatment of Cushing’s syndrome // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2009. Vol. 10, N 2. P. 91-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-008-9082-4 PMID: 18642088.

34. Васюкова Е.А., Зефирова Г.С., Ибрагимова Г.В., Мкртумян А.М., Халкина М.Б. Бромкриптин в лечении болезни Иценко-Кушинга // Советская медицина. 1979. № 6. С. 65-69. PMID: 224516.

35. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J., Findling J.W., Gu F, Maldonado M., Schoenherr U. et al.; Pasireotide B 2305 Study Group. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing’s disease // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N 10. P. 914-924. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105743 PMID: 22397653.

36. Reznik Y., Bertherat J., Borson-Chazot F., Brue T., Chanson P., Cortet-Rudelli C. et al. Management of hyperglycaemia in Cushing’s disease: experts’ proposals on the use of pasireotide // Diabetes Metab. 2013. Vol. 39, N 1. P. 34-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2012.10.005 PMID: 23228667.

37. Lacroix A., Gu F., Gallardo W., Pivonello R., Yu Y., Witek P. et al.; Pasireotide G2304 Study Group. Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 1. P. 17-26. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30326-1 PMID: 29032078.

38. Plockinger U., Hoffmann U., Geese M., Lupp A., Buchfelder M., Flitsch J. et al. DG3173 (somatoprim), a unique somatostatin receptor subtypes 2-, 4- and 5-selective analogue, effectively reduces GH secretion in human GH-secreting pituitary adenomas even in Octreotide nonresponsive tumours // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166, N 2. P. 223-234. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0737 PMID: 22065857.

39. Pivonello R., Ferone D., de Herder W.W., Kros J.M., De Caro M.L., Arvigo M. et al. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 5. P. 2452-2462. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030837 PMID: 15126577.

40. Lila A.R., Gopal R.A., Acharya S.V., George J., Sarathi V., Bandgar T. et al. Efficacy of cabergoline in uncured (persistent or recurrent) Cushing disease after pituitary surgical treatment with or without radiotherapy // Endocr. Pract. 2010. Vol. 16, N 6. P. 968-976. DOI: https://doi.org/10.4158/EP10031.OR PMID: 20497937.

41. Ferriere A., Cortet C., Chanson P., Delemer B., Caron P., Chabre O. et al. Cabergoline for Cushing’s disease: a large retrospective multicenter study // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176. P. 305-314. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0662

42. Sek K.S., Deepak D.S., Lee K.O. Use of cabergoline for the management of persistent Cushing’s disease in pregnancy // BMJ Case Rep. 2017. DOI: https://doi.org/10.1136/bcr-2016-217855

43. Khalil H.S., Mitev V., Vlaykova T., Cavicchi L., Zhelev N. Discovery and development of Seliciclib. How systems biology approaches can lead to better drug performance // J. Biotechnol. 2015. Vol. 202. P. 40-49. DOI: https://doi.org/10.1016/jjbiotec.2015.02.032 PMID: 25747275.

44. Liu N.A., Jiang H., Ben-Shlomo A., Wawrowsky K., Fan X.M., Lin S. et al. Targeting zebrafish and murine pituitary corticotroph tumors with a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, N 20. P. 8414-8419. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1018091108 PMID: 21536883; PMCID: PMC 3100964.

45. Paez-Pereda M., Kovalovsky D., Hopfner U., Theodoropoulou M., Pagotto U., Uhl E. et al. Retinoic acid prevents experimental Cushing syndrome // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108, N 8. P. 1123-1131. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI11098 PMID: 11602619; PMCID: PMC 209498.

46. Pecori Giraldi F., Ambrogio A.G., Andrioli M., Sanguin F., Karamouzis I., Corsello S.M. et al. Potential role for retinoic acid in patients with Cushing’s disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 10. P. 3577-3583. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2328

47. Karamouzis I., Pontercorvi A. Erratum in // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 3. P. 1294. PMID: 22851491.

48. Feelders R.A., de Bruin C., Pereira A.M., Romijn J.A., Netea-Maier R.T., Hermus A.R. et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing’s disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362, N 19. P. 1846-1848. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc1000094 PMID: 20463350.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
Съезд хирургов ФМБА России

Съезд хирургов ФМБА России " Высокотехнологичная медицинская помощь: концепция безопасности и единого хирургического пространства " 14-15 октября 2022 года, г. Санкт-Петербург Впервые в истории хирургическая безопасность будет изучена столь подробно! Отныне "S afe surgery "...

Председатель организационного комитета 17-го Национального конгресса терапевтов - министр здравоохранения Российской Федерации - Михаил Альбертович Мурашко

Председатель организационного комитета 17-го Национального конгресса терапевтов - министр здравоохранения Российской Федерации - Михаил Альбертович Мурашко В программе конгресса запланированы более 150 образовательных секций, симпозиумов, клинических разборов, мастер-классов...

Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»