Многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском

Резюме

Описанный клинический случай демонстрирует преимущества коррекции сахароснижающей терапии с риском гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и инициации терапии, обладающей доказанными кардиоваскулярными и ренальными преимуществами. Тройная комбинированная терапия ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (эмпаглифлозином, бигуанидом метформином и ингибитором дипептидилпептидазы-4 линаглиптином продемонстрировала улучшение результатов гликемического контроля по данным амбулаторного гликемического профиля, полученным с помощью системы непрерывного мониторирова-ния глюкозы FreeStyle Libre. Кроме того, согласно результатам многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований EMPA-REG OUTCOME, CARMELINA и CAROLINA, использование эмпаглифлозина и линаглиптина в управлении сахарным диабетом 2-го типа имеет ряд преимуществ у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), эмпаглифлозин, ингибитор (ДПП-4), линаглиптин, EMPA-REG OUTCOME, CARMELINA, CAROLINA

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Пьяных О.П. Многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. C. 75-81. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-75-81

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - это сложное заболевание, которое требует непрерывной медицинской помощи с применением комплексных многофакторных стратегий снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). У пациентов с СД2 риск смерти и сердечно-сосудистых событий в 2-4 раза выше, чем у населения в целом [1]. СД - установленный фактор риска инсульта, который связан с более неблагоприятными исходами после него [2]. Стоит отметить, что примерно 20-33% пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) болеют СД [3-5]. Ряд исследований показал связь между коморбидным диабетом и повышенной смертностью [6, 7], продолжительностью пребывания в больнице, частотой повторной госпитализации и ухудшением функциональных и реабилитационных результатов после инсульта [8, 9]. Таким образом, противодиабетическая терапия, направленная на снижение кардиоваскулярного риска и предотвращение повторных сосудистых событий, считается приоритетной у пациентов с СД2, перенесших ОНМК.

В современной диабетологии, согласно результатам исследований сердечно-сосудистых исходов (CVOT, англ. cardiovascular outcome trial) [10-12], произошло изменение парадигмы лечения СД2 от глюкозоцентрической модели к многофакторному управлению кардиоренальными и метаболическими рисками.

При выборе комбинированной противодиабетической терапии индивидуальный подход к каждому пациенту имеет приоритет и основывается на механизмах действия препаратов в определенных клинических ситуациях (наличие атеросклеротических ССЗ, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек, ожирения, риска гипогликемий), так как определенные классы сахароснижающих лекарственных средств (либо отдельные препараты) имеют доказанные преимущества [13].

Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2019), пациентам с СД2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано использование в составе сахароснижающей терапии ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. У больных с высоким риском гипогликемий рекомендовано рассмотреть в составе сахароснижающей терапии препараты, характеризующиеся низким риском его развития: метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), тиазолидиндионы [13].

Ингибиторы НГЛТ-2 снижают частоту гипергликемии у пациентов с СД2 за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, увеличивая экскрецию глюкозы с мочой. Эмпаглифлозин (Джардинс®) - селективный ингибитор НГЛТ-2, рекомендован для лечения СД2 у пациентов с атеросклеротическими ССЗ [13], в том числе с хроническим заболеванием почек 2 или 3а стадии. Кроме того, эмпаглифлозин связан со снижением массы тела и артериального давления без увеличения частоты сердечных сокращений. Эмпаглифлозин также оказывает благоприятное воздействие на маркеры жесткости артерий и сосудистого сопротивления, висцерального ожирения, альбуминурии и урикемии [12]. В ретроспективном анализе исследования EMPA-REG OUTCOME, в котором принимали участие взрослые пациенты с СД2 и подтвержденным атеросклеротическим ССЗ, оценивалось благоприятное воздействие эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую систему на основании количества достигнутых целей по факторам сердечно-сосудистого риска [14]. Результаты данного анализа показали, что, независимо от числа достигнутых целей по факторам риска, эмпаглифлозин демонстрирует сердечно-сосудистые преимущества [15]: снижает риск сердечно-сосудистой смерти, а также госпитализации по причине сердечной недостаточности и 3 основных больших сердечно-сосудистых событий (3P-MACE, англ. Major Adverse Cardiovascular Event) у пациентов с СД2 и ССЗ [14].

Установлено, что агрессивное медикаментозное снижение гликемии уменьшает риск некоторых макро- и микрососудистых патологий, но такая терапия также подвергает пациентов повышенному риску субклинической и тяжелой гипогликемии

[16] . Повышенная частота гипогликемии связана с увеличением риска инсульта и других макрососудистых заболеваний у пациентов с СД, принимающих препарат сульфонилмочевины [17] . Таким образом, пациентам с СД2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо проводить профилактику гипогликемии и использовать лекарственные препараты с низким риском ее развития. В международном рандомизированном контролируемом двойном слепом клиническом исследовании CAROLINA участвовали 6033 взрослых пациента с СД2 из 43 стран, которым провели оценку сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов ДПП-4 с активным препаратом сравнения и выявили отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска и более низкую частоту гипогликемии при использовании препарата Тражента® (линаглиптин) в сравнении с глимепири-дом (табл. 1).

Таблица 1. Исследование CAROLINA: краткие выводы [18]

Примечание. 4P-MACE - 4 основных больших сердечно-сосудистых события.

Также большой интерес представляют результаты многонационального рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования CARMELINA, в котором участвовали 6979 взрослых с СД2 из 27 стран, продемонстрировавшие долгосрочный профиль безопасности линаглиптина у пациентов с СД2 (табл. 2)

Таблица 2. Благоприятный профиль клинической безопасности линаглиптина при применении у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, по результатам исследования CARMELINA® [19]

На основании вышеизложенного стоит отметить, что у коморбидных пациентов с СД2 и атеросклеротическим ССЗ/хронической сердечной недостаточностью, находящихся на терапии ингибиторами НГЛТ-2, при интенсификации терапии оптимально использование линаглиптина, что обеспечивает надежную и стойкую эффективность в снижении кардиоренальных рисков, улучшая прогноз жизни. Терапия эмпаглифлозином в сочетании с линаглиптином воздействует на различные патогенетические звенья и усиливает положительный эффект каждого препарата.

Клинический случай

Пациент Д., 65 лет, в июне 2021 г. обратился в клинику с жалобами на небольшую слабость, периодически ночную потливость, избыточную массу тела.

Анамнез заболевания. СД2 впервые выявлен в 2010 г. на фоне избыточной массы тела с показателями гликемии 8-10 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA1c) - 8,6%. Сразу назначена комбинированная пероральная сахароснижающая терапия метформином и глимепиридом. На этой терапии находился до марта 2021 г., когда случилось ОНМК - внутримозговое кровоизлияние в бассейне правой средней мозговой артерии с левосторонней гемиатаксией, вестибуло-атактическим синдромом (28.03.2021). После госпитализации метформин отменен, терапия глимепиридом 2 мг/сут продолжена. Впоследствии проходил курс реабилитации в отделении восстановительного лечения. По данным выписного эпикриза от 04.06.2021: гликемия натощак 9-12 ммоль/л, HbA1c 8%, креатинин 98 мкмоль/л [скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (англ. Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration - Сотрудничество по эпидемиологии хронической болезни почек) 69,4 мл/мин/1,73м2], общий холестерин 3,9 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 1,8 ммоль/л. Самоконтроль гликемии не проводит. Эпизодов гипогликемии ранее не отмечал. В школе диабета не обучался. Диетические рекомендации старается выполнять. Физическая активность - ходьба.

Ранее выявлены поздние осложнения СД: дистальная полиневропатия, сенсомоторная форма. При осмотре офтальмологом зимой 2021 г. диабетическая ретинопатия не выявлена.

Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза: церебральный атеросклероз, ОНМК от 28.03.2021. Дис-циркуляторная энцефалопатия II-III степени. Атеросклероз брахиоцефальных артерий 20%.

Гипертоническая болезнь III степени. Артериальная гипертензия (АГ) III степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4.

Принимаемые лекарственные препараты: бисопролол 7,5 мг/сут, лозартан 75 мг + 50 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, индапамид 2,5 мг/сут, розувастатин 10 мг/сут, глимепирид 2 мг/сут.

Снижение либидо и нарушение эректильной функции отрицает. Низкоэнергетические переломы в возрасте старше 50 лет отрицает.

Анамнез жизни. Туберкулез, гепатит, сифилис, вирус иммунодефицита человека, коронавирусную инфекцию 2019 г. (COVID-19) отрицает. Завершение цикла вакцинации "Спутник V" (Гам-КОВИД-Вак) в феврале 2021 г.

Хронические сопутствующие заболевания: избыточная масса тела длительно. Гипертоническая болезнь III степени. АГ III степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4.

Подагра около 10 лет. Никакой терапии не получает. Ремиссия более 8 мес.

Операции. Нефрэктомия в 1981 г. по поводу травмы почки. Наследственность по эндокринной патологии не отягощена. У отца инфаркт миокарда в 58 лет.

Вредные привычки отрицает.

Аллергологический анамнез не отягощен.

Объективно: масса тела 90 кг, рост 178 см, индекс массы тела - 28,4 кг/м2, обхват талии - 113 см.

Общее состояние удовлетворительное. На приеме у врача (через 6 ч после завтрака) гликемия - 7,9 ммоль/л. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Телосложение мужского типа. Оволосение по мужскому типу. Кожный покров обычной окраски и влажности. Стрий и гиперпигментации нет. Целостность кожи стоп не нарушена. Деформированы большие пальцы стопы. При пальпации отмечается снижение пульсации на артериях стопы. Грудные железы не увеличены. Артериальное давление - 120/75 мм рт.ст., пульс - 72 в минуту. При пальпации: щитовидная железа не увеличена, мягкоэластической консистенции, однородной структуры, безболезненная. Живот мягкий, безболезненный. Нарушений стула нет. Дизурических явлений нет.

Диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <7,5%. Диабетическая дистальная полиневропатия, сенсомоторная форма. Цереброваскулярная болезнь. Дисциркуляторная энцефалопатия II-III степени. Состояние после внутримозгового кровоизлияния в бассейне правой средней мозговой артерии (28.03.2021). Атеросклероз брахиоцефальных артерий (20%). Избыточная масса тела, индекс массы тела - 28,4 кг/м2, обхват талии - 113 см. Гипертоническая болезнь III степени. АГ III степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Дислипидемия IIа по Фредриксону.

На приеме установлена система непрерывного мониторирования глюкозы FreeStyle Libre для оценки амбулаторного гликемического профиля на фоне коррекции противодиабетической терапии.

Пациенту назначено дообследование, даны рекомендации по питанию и физической активности. С учетом перенесенного ОНМК и избыточной массы тела рекомендована отмена глимепирида. Назначена двойная комбинированная терапия.

1. Эмпаглифлозин (Джардинс®) 10 мг внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

2. Метформин пролонгированного действия (Глюкофаж лонг®) 750 мг 1 раз в сутки после ужина в течение 1 нед, далее 2 таблетки по 750 мг однократно после ужина (1500 мг/сут).

Эмпаглифлозин служит препаратом выбора у пациентов с СД2 и атеросклеротическими ССЗ, АГ, висцеральным ожирением и гиперурикемией, оказывает кардиоваскулярное и нефро-протективное действие [14]. В составе любой комбинации 2 сахароснижающих препаратов и более следует использовать метформин при отсутствии противопоказаний [13] с учетом ведущей роли инсулинорезистентности в патогенезе СД2.

Отчет амбулаторного гликемического профиля пациента за 25.06.2021-08.07.2021 представлен на рисунке. Стоит отметить, что пациент прекратил прием глимепирида и начал рекомендуемую терапию через 2 дня после установки системы непрерывного мониторирования глюкозы FreeStyle Libre (с 27.07.2021).

При оценке амбулаторного гликемического профиля отмечено очень хорошее качество записанных данных (99%) за 14 дней (информативно >70%). Целевой диапазон 3,910,0 ммоль/л соответствует рекомендации экспертной группы международного консенсуса (2017). За период наблюдения время в целевом диапазоне 73% соответствует рекомендованным целевым значениям (≥70%). Время выше диапазона 25% практически соответствует рекомендованным целевым значениям (<25% времени с уровнем глюкозы >10,0 ммоль/л). Время ниже диапазона 2% соответствует рекомендованным целевым значениям (<4% времени с уровнем глюкозы <3,9 ммоль/л). За период наблюдения зафиксировано 5 эпизодов гипогликемии с минимальным уровнем 2,2 ммоль/л, длительностью 93 мин (гипогликемия III степени). Все эпизоды гипогликемии отмечали в начале мониторирования на терапии глимепиридом. После коррекции терапии эпизодов гипогликемии не зарегистрировано. Вариабельность уровня глюкозы 24,7% соответствует рекомендованным целевым значениям ≤36%. Интерквартильный диапазон (IQR) удовлетворительный в течение суток. Интердецильный диапазон (IDR) увеличен ночью и в дневное время. Гликемический профиль нестабильный в дневное время.

При переходе с терапии глимепиридом на комбинированную терапию (эмпаглифлозин + метформин) выявлено повышение постпрандиальной гликемии (после еды) до 17,7 ммоль/л с 1 по 5 июля 2021 г. (особенно около 12 ч дня). Рекомендовано уменьшение количества углеводов, употребляемых на завтрак. Также с учетом отсутствия влияния на α- и β-клетки поджелудочной железы данной терапии с 6 июля 2021 г. добавлен препарат линаглиптин (Тражента®) 5 мг утром. На фоне коррекции терапии уровень постпрандиальной гипергликемии снизился (максимально 13 ммоль/л) с 6 по 8 июля.

Заключение

Данный клинический пример продемонстрировал, что использование тройной комбинированной терапии "эмпаглифлозин + метформин + линаглиптин" - оптимальный выбор у пациентов с СД2 и очень высоким сердечно-сосудистым риском. Благодаря подключению пациента к системе LibreView провели оценку гликемического профиля и коррекцию терапии в режиме реального времени. С учетом разнонаправленного механизма действия используемых препаратов, полученных данных об их эффективности и безопасности в профилактике риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий, низкого риска развития гипогликемии, положительного влияния на висцеральную жировую ткань, можно с уверенностью говорить о многофакторном управлении СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rawshani A., Rawshani A., Franzen S. et al. Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376. P. 1407-1418.

2. Lau L., Lew J., Borschmann K. et al. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: a meta-analysis and literature review // J. Diabetes Investig. 2019. Vol. 10, N 3. P. 780-792. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12932

3. O’Donnell M.J., Chin S.L., Rangarajan S. et al. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study // Lancet. 2016. Vol. 388. P. 761-775.

4. Gray C.S., Scott J.F., French J.M. et al. Prevalence and prediction of unrecognised diabetes mellitus and impaired glucose tolerance following acute stroke // Age Ageing. 2004. Vol. 33. P. 71-77.

5. Zahra F., Kidwai S.S., Siddiqi S.A. et al Frequency of newly diagnosed diabetes mellitus in acute ischaemic stroke patients // J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2012. Vol. 22. P. 226-229.

6. Eriksson M., Carlberg B., Eliasson M. The disparity in long-term survival after a first stroke in patients with and without diabetes persists: the Northern Sweden MONICA study // Cerebrovasc. Dis. 2012. Vol. 34. P. 153-160.

7. Lei C., Wu B., Liu M. et al. Association between hemoglobin A1C levels and clinical outcome in ischemic stroke patients with or without diabetes // J. Clin. Neurosci. 2015. Vol. 22. P. 498-503.

8. Wu S., Wang C., Jia Q. et al. HbA1c is associated with increased allcause mortality in the first year after acute ischemic stroke // Neurol. Res. 2014. Vol. 36. P. 444-452.

9. Piernik-Yoder B., Ketchum N. Rehabilitation outcomes of stroke patients with and without diabetes // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2013. Vol. 94. P. 1508-1512.

10. Mahaffey K.W., Neal B., Perkovic V. et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) // Circulation. 2018. Vol. 137. P. 323-334.

11. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357.

12. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.

13. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып., доп. Moscow, 2019. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S1

14. Inzucchi S.E., Khunti K., Fitchett D.H. et al. 19-LB: consistent cardiovascular (CV) benefits from empagliflozin across the spectrum of CV risk factor control: post hoc analysis from EMPA-REG OUTCOME // Diabetes. 2019. Vol. 68, N 1.

15. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Update // Diabetes Care. 2019. March.

16. Buehler A.M., Cavalcanti A.B., Berwanger O. et al. Effect of tight blood glucose control versus conventional control in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials // Cardiovasc. Ther. 2013. Vol. 31. P. 147-160.

17. Rathmann W., Kostev K., Gruenberger J.B. et al. Treatment persistence, hypoglycaemia and clinical outcomes in type 2 diabetes patients with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas: a primary care database analysis // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15. P. 55-61.

18. Rosenstock J., Kahn S.E., Johansen O.E. et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The CAROLINA Randomized Clinical Trial // JAMA. 2019. Vol. 322, N 12. P. 1155-1166.

19. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E. et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial // JAMA. 2019. Vol. 321, N 1. P. 69-79. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»