В конце XX - начале XXI в. система здравоохранения большинства развитых стран мира столкнулась с новой проблемой - ожирением. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, с 1975 по 2016 г. число людей, страдающих ожирением, увеличилось втрое [1]. Единой причины такой статистики нет, дело в совокупности факторов: от малоподвижного образа жизни до доступности высококалорийной пищи, особенно на основе фруктозы [2]. Длительное время считалось, что избыточная масса тела или ожирение - это только эстетический дефект, однако после открытия лептина и связи жировой ткани с нарушением углеводного обмена парадигма поменялась [3, 4].
Первым и одновременно ведущим патогенетическим звеном развития нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением считают инсулинорезистентность (ИР). Ее связь с повышенным риском основных кардиальных событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), артериальной гипертензией, нарушением циркадных ритмов и липидного спектра, не вызывает сомнений [5-8]. Более того, наличие ИР строго связано с развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) впоследствии [9, 10].
Зная о перечисленных выше рисках, первичная задача врача - профилактика ИР/ожирения или их коррекция. Для этого используют как изменение образа жизни (гипокалорийное питание и/или повышение физической активности), так и медикаментозную коррекцию. В 2020 г. в России по показанию "ожирение" официально зарегистрированы 3 лекарственных препарата: сибутрамин, орлистат и лираглутид. В то же время ИР - это не заболевание, а симптом, поэтому конкретных лекарственных средств нет. Необходимо отметить, что ряд гипогликемических препаратов обладает выраженным влиянием на ИР: класс бигуанидов (метформин), активаторы рецепторов инсулина (Субетта®) и тиазолидиндионы [11, 12]. Метформин уменьшает ИР в ткани печени, что приводит к торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Тиазолидиндионы оказывают основной эффект в клетках жировой и мышечной ткани путем действия на рецепторы, активируемые проли-фератором пероксисом (PPARγ) через ряд посредников и генов, усиливая активность рецепторов инсулина и снижая ИР впоследствии [11]. Субетта® - препарат нового класса, действующее вещество которого представлено технологически обработанными (высокие разведения) антителами к β-субъединице рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе. Субетта® также оказывает эффект на ИР. Субетту можно использовать при СД2 в составе комплексной терапии. В данном клиническом случае представлена пациентка с СД2, ожирением и ИР, дано обоснование, как была подобрана эффективная терапия, предложены варианты, как ее можно улучшить.
Клинический случай
Пациентка Г.О.Ю., 57 лет, в плановом порядке госпитализирована в отделение эндокринологии ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ в октябре 2020 г. с жалобами на повышенный уровень гликемии >10 ммоль/л натощак, сухость во рту, снижение зрения, онемение и парестезии нижних конечностей.
СД2 диагностирован в 2017 г. в возрасте 54 лет, когда впервые на амбулаторном этапе выявили гликемию натощак в капиллярной крови 6,7 ммоль/л, HbA1c - 7%. Рекомендованная низкоуглеводная диетотерапия в течение 1 мес оказалась неэффективной, поэтому инициировали терапию метформином 850 мг на ночь. В 2018 г. в связи с декомпенсацией углеводного обмена (гликемия натощак >9 ммоль/л) к терапии добавлен гликлазид 60 мг, на фоне чего удалось достичь целевых значений гликемии. Спустя 2 года (в сентябре 2020 г.) вновь произошло повышение гликемии натощак (аналогично тому, что было ранее), поэтому дозу метформина увеличили до 1000 мг утром и вечером, добавили 100 мг ситаглиптина утром, а гликлазид 60 мг утром оставили без изменений, однако достичь компенсации углеводного обмена не удалось.
Самоконтроль гликемии пациентка проводит 1 раз в день, преимущественно натощак, диетические рекомендации соблюдает не в полной мере. Отмечает эпизоды снижения гликемии <4,0 ммоль/л, которые сопровождаются тремором рук. На наличие поздних осложнений сахарного диабета не обследовалась.
Anamnesis vitae. Длительное время отмечает артериальную гипертензию с максимальным повышением артериального давления до 160/110 мм рт.ст., которая в настоящий момент медикаментозно компенсирована, однако эпизоды подъема артериального давления до 150/80 мм рт.ст. происходят 2-3 раза в неделю. Инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, отеки, снижение толерантности к физической нагрузке отрицает.
Из других сопутствующих заболеваний известно, что ранее диагностирован полиартрит с поражением голеностопных и коленных суставов с двух сторон. С целью купирования болевого синдрома летом 2020 г. проведена терапия в виде инъекций бетаметазона и гиалуроновой кислоты в полость суставов с положительным эффектом.
Постоянная терапия представлена бисопрололом 2,5 мг 2 раза в день.
Социальный анамнез. Пациентка родилась и проживает в Москве. Этническая принадлежность - русская. Семейное положение - замужем. Бытовые условия хорошие.
Объективные данные. Телосложение гиперстеническое. Рост - 162 см, масса тела - 79 кг, индекс массы тела - 30,1 кг/м2, окружность талии - 86 см, окружность бедер - 94 см.
Данные лабораторной диагностики
У пациентки определили содержание HbA1c в крови - 7,3%, что подтвердило отсутствие достижения целевого уровня, а также С-пептида - 4,17 нг/мл (норма 1,1-6 нг/мл), что свидетельствует о сохранной собственной секреции инсулина поджелудочной железой.
В рамках оценки поздних осложнений сахарного диабета:
1. Определили уровень креатинина в крови - 91 мкмоль/л [скорость клубочковой фильтрации по формуле расчета CKD-EPI (англ. Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) - 60,5 мл/мин/1,73м2], микроальбуминурию - 64 мг/сут (0-30 мг/сут). Данные изменения соответствовали диабетической нефропатии, хронической болезни почек С2А2.
2. При оценке состояния глазного дна врачом-офтальмологом признаки диабетической ретинопатии не выявлены.
3. При осмотре стоп пациентки врачом-неврологом выявлена дистальная диабетическая полиневропатия сенсорной формы, симметричного типа.
Данные биохимического анализа за рамками референсных значений представлены в табл. 1. Учитывая наличие множественных осложнений сахарного диабета, перечисленных выше, у пациентки очень высокий сердечно-сосудистый риск, при этом показатели липидного спектра не в пределах целевых значений (триглицериды <1,7 ммоль/л, липопротеины низкой плотности <1,4 ммоль/л, общий холестерин <4,5 ммоль/л), выявлена дислипидемия IIb по Фредриксону.
Таблица 1. Данные биохимического анализа за рамками референсных значений
* - на основе референсных значений отделения лабораторной диагностики ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ.
Сочетание в анамнезе полиартрита и выявленной гиперурикемии в биохимическом анализе крови (612 мкмоль/л) с высокой степенью вероятности свидетельствовало о подагрическом характере артрита.
По данным ультразвуковой допплерографии артерий нижних конечностей диагностирован нестенозирующий атеросклероз. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены диффузные изменения печени и поджелудочной железы, которые в совокупности с нарушением липидного спектра были трактованы как проявления неалкогольной жировой болезни печени.
С учетом проведенного обследования установлен следующий диагноз.
Диагноз основной: "E 11.7 СД2. Целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) <7%".
Осложнения основного: "Диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек С2Д2. Дистальная диабетическая полиневропатия сенсорной формы,симметричного типа. Диабетическая макроангиопатия: нестенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей".
Сопутствующие заболевания: Экзогенно-конституциональное ожирение I степени (индекс массы тела - 30,1 кг/м2). Артериальная гипертензия II стадии, риск 4. Дислипидемия IIb по Фредриксону. Неалкогольная жировая болезнь печени: стадия стеатоза".
Выбор терапии
У данной пациентки собственная секреция инсулина полностью сохранна, уровень С-пептида довольно хороший, дополнительная стимуляция секреции инсулина представителем сульфонилмочевины гликлазидом не имела смысла, более того, наличие эпизодов гипогликемии <4 ммоль/л также было в пользу его отмены.
Наличие ожирения I степени, в том числе абдоминального, свидетельствовало о присутствии выраженной ИР, кроме того, повышение гликемии преимущественно натощак сделало метформин препаратом выбора и способствовало перераспределению суточной дозы - 500 мг утром и 1500 мг на ночь.
С учетом жалоб пациентки на эпизодическое повышение артериального давления и наличие диабетической нефропатии назначен представитель группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 с доказанными кардио- и нефропротективными свойствами - Эмпаглифлозин 25 мг утром. Ситаглиптин 100 мг утром оставили без изменений.
Еще одним эффективным кандидатом для коррекции ИР мог быть препарат группы тиазолидиндионов, но данный класс в настоящий момент не представлен в России. С целью повышения чувствительности тканей к инсулину пациентке добавлена Субетта® по схеме 1 таблетка 4 раза в день за полчаса до приема пищи.
На фоне подобранной пероральной терапии в сочетании с низкоуглеводной диетой удалось достичь гликемии на уровне индивидуальных целевых значений (табл. 2).
Таблица 2. Дневник гликемии в первый и предпоследний день госпитализации
Заключение
Клиническая картина сахарного диабета у всех пациентов имеет общие черты, однако "поведение" гликемии, состав тела и образ жизни у каждого пациента всегда уникальны. Универсальная сахароснижающая медикаментозная терапия, которую мог бы назначить врач без детального изучения анамнеза и лабораторной диагностики, отсутствует.
Плавное снижение массы тела и последующее понижение ИР, как правило, способствуют улучшению гликемии. Помочь в уменьшении ИР медикаментозно может лишь несколько групп препаратов, представленных на российском рынке. В данном клиническом случае у пациентки отсутствовали противопоказания к метформину, например почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также к препарату Субетта®, комбинация которых разумна и эффективно улучшает чувствительность тканей к инсулину. Отсутствие мочевой инфекции, наличие диабетической нефропатии, гиперурикемии и эпизодических подъемов артериального давления обоснованно позволили назначить лекарственный препарат из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 и достичь на фоне подобранной пероральной сахароснижающей терапии целевых значений гликемии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Официальные данные ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 20.08.21)
2. Павлова З.Ш., Голодников И.И. и Камалов А.А. Биохимические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени под воздействием фруктозы // Технологии живых систем. 2018. Т. 15, № 4. С. 18-27.
3. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. Vol. 372, N 6505. P. 425-432.
4. Singla P., Bardoloi A., Parkash A.A. Metabolic effects of obesity: a review // World J. Diabetes. 2010. Vol. 1, N 3. P. 76-88.
5. Stenvers D.J., Scheer F., Schrauwen P. et al. Circadian clocks and insulin resistance // Nat. Rev. Endocrinol. 2019. Vol. 15, N 2. P. 75-89.
6. Liao H.-W., Saver J.L., Wu Y.-L et al. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. 2017. Vol. 7, N 1. Article ID e013927.
7. Laichuthai N. Abnormal glucose tolerance in prediabetes patients with acute myocardial infarction: implications for therapy // J. Endocrinol. Sci. 2021. Vol. 3, N 1. P. 16-21.
8. Yazici D., Sezer H. Insulin resistance, obesity and lipotoxicity // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. Vol. 960. P. 277-304.
9. DeFronzo R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 // Diabetologia. 2010. Vol. 53, N 7. P. 1270-1287.
10. Taylor R. Insulin resistance and type 2 diabetes // Diabetes. 2012. Vol. 61, N 4. P. 778-779.
11. Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А. Инсулинорезистентность в терапевтической клинике // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 12, № 2. С. 9-17.
12. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Субетта - новый активатор рецептора инсулина // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 12. С. 12-17.