Витамин В12 (циано- и гидроксикобаламин) играет важную роль в различных биологических процессах человеческого организма: принимает активное участие в процессах деления, роста и созревания клеток, в частности эритроцитов; в качестве кофермента участвует в синтезе белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервных волокон, а также нейротрансмиттеров и нуклеиновых кислот; играет важную роль в аминокислотном и углеводном обменах, способствует нормальному функционированию центральной и периферической нервной системы [1-3].
Витамин В12, поступающий с пищей, всасывается в кровь через стенки тонкой кишки. Всасывание витамина В12 происходит в основном активным способом и осуществляется при связывании с гликопротеином, вырабатываемым в желудке (внутренний фактор Касла). Захват комплекса "В12- внутренний фактор" рецепторами на поверхности клеток тонкой кишки - кальций-зависимый процесс. Кроме этого, витамин В12 всасывается пассивным образом. Процесс пассивного всасывания (диффузия) осуществляется без участия внутреннего фактора Касла и только при приеме высоких доз (≥1000 мкг) витамина В12 (рис. 1) [4].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Пути всасывания витамина В12 в организме [5]
ВФК - внутренний фактор Касла, КЗК - кальций-зависимые каналы, ТКА - транскобаламин, MRP1 (англ. Multidrug Resistance Associated Protein 1) - протеин‑1, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью.
В организме витамин В12 подвергается ферментативным изменениям, превращаясь в метил- и дезоксиаденозилкобаламин. Последние выступают в роли коферментов и участвуют в реакциях изомеризации и трансметилирования [6]. В процессах трансметилирования из гомоцистеина образуется метионин при участии метилтрансферазы. Метионин участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, холина и содержащих холин фосфолипидов (лецитина и сфингомиелина), которые входят в состав миелина. В процессе трансметилирования метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы [6]. В реакциях изомеризации метилмалонил-КоА под влиянием дезоксиаденозилкобаламина превращается в сукцинил-КоА, который необходим для синтеза жирных кислот в нервной ткани [7].
При возникновении дефицита витамина В12 в человеческом организме нарушаются вышеописанные механизмы, становясь причиной различных патологических процессов, из них наиболее известно нарушение гемопоэза с развитием злокачественной или пернициозной анемии. Помимо этого, у 30% пациентов наблюдается поражение нервной системы: спинного мозга (подострая комбинированная дегенерация боковых и задних столбов, или фуникулярный миелоз); головного мозга (деменция); периферических нервов конечностей (дистальная сенсорная полиневропатия) [3].
Причиной неврологических расстройств при дефиците витамина В12 становится нарушение обмена метионина, что приводит к накоплению токсичных для нервной системы метилмалоната и гомоцистеина, которые вызывают жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон [8-10]. С замедлением окисления жирных кислот происходит накопление в цереброспинальной жидкости фактора некроза опухоли и снижение эпидермального фактора роста нервов, что усугубляет поражение нервной системы [11].
Повышение уровней гомоцистеина и метилмалоната происходит еще на стадии субклинического дефицита витамина В12. С одной стороны, это имеет важное диагностическое значение при ранней диагностике субклинического дефицита витамина В12, а с другой стороны - важное клиническое значение, поскольку гипергомоцистеинемия способствует истощению запасов антиоксидантной системы, в дальнейшем приводя к активации оксидативного стресса. В свою очередь, активация оксидативного стресса лежит в основе развития многих патологических процессов, в том числе поражения нервной и сердечно-сосудистой систем [6].
Причины и последствия дефицита витамина В12 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Основные причины возникновения дефицита витамина В12 в человеческом организме, такие как аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка со сниженной продукцией внутреннего фактора Касла, сниженное потребление богатой этим витамином пищи (в первую очередь животного происхождения), злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, антацидов) и др., известны достаточно давно (рис. 2) [4].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Причины дефицита витамина В12
Кроме вышеперечисленных клинических состояний, у пациентов с сахарным диабетом (СД) дефицит витамина В12 развивается на фоне специфических для этого заболевания причин [чрезмерные диетические ограничения при лечении диабета, которые могут привести к дефициту некоторых микро- и макроэлементов в организме; диабетическая макро- и микроангиопатия, которые способствуют нарушению функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и всасывания питательных веществ, и др.] [12].
В последнее время в научной литературе обсуждают роль сахароснижающего лекарственного препарата метформина в развитии дефицита витамина В12 у пациентов с СД 2-го типа (СД2). Прием метформина приводит к мальабсорбции цианокобаламина, что обусловлено его отрицательным влиянием на моторику ЖКТ, кальций-зависимое всасывание витамина В12 кишечной мембраной и секрецию внутреннего фактора Касла (рис. 3) [5, 6].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Механизмы влияния метформина на дефицит витамина В12 [5]
Исследования показали, что снижение уровня витамина В12 в крови у пациентов с СД2 начинается уже через 3 мес после начала терапии метформином, а скорость его снижения зависит от дозы и длительности приема метформина [13, 14].
По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation), количество пациентов с СД в мире достигает 464 млн и 90% общего числа заболевших - пациенты с СД2. Учитывая, что более 50% пациентов с СД2 в течение длительного периода принимают метформин, распространенность субклинического и клинического дефицита витамина В12 в этой группе больных очевидна [15-18].
По разным данным, распространенность дефицита витамина В12 у пациентов, получающих метформин, варьирует от 5,8 до 28,1% [19].
Доказательство того, что метформин способствует развитию дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, отражено в недавних исследованиях.
Метаанализ 29 исследований, в которые включены 8089 пациентов с СД2, продемонстрировал увеличение числа случаев дефицита витамина В12 при использовании метформина [20].
В другом метаанализе проанализировано 31 исследование. Авторы данного метаанализа еще раз показали, что у пациентов с СД2, принимающих метформин, значительно более высокий риск дефицита витамина B12 и значительно более низкий уровень витамина В в крови по сравнению с пациентами, находящимися на другой сахароснижающей терапии [21].
Снижение уровня витамина В12 у пациентов с СД2 отрицательно влияет на нервную систему, функции эндотелия и сердечно-сосудистую систему, что создает благоприятный фон для прогрессирования диабетических осложнений. В основном это обусловлено накоплением веществ, токсичных для нервной и сосудистой системы (метилмалонат, гомоцистеин, фактор некроза опухоли), и снижением количества нейротрофических факторов в условиях дефицита витамина В12 [22].
Негативные эффекты дефицита витамина B12 у пациентов с СД2 подтверждены многими зарубежными и отечественными исследователями.
В недавнем исследовании было показано, что у пациентов с СД2, получающих метформин, зарегистрирована статистически значимая связь между снижением уровня витамина В12 и степенью выраженности диабетической полиневропатии. Кроме этого, в группе пациентов с дефицитом витамина В12 было выявлено повышение уровня гомоцистеина [23].
В другом исследовании у пациентов с СД2, принимающих метформин более 2 лет, выявили дефицит витамина В12, который сопровождался гипергомоцистеинемией, а также нарушением нервной проводимости [24].
Более детальное изучение последствий дефицита витамина В12 у пациентов с СД2 показало, что у принимающих метформин еще на стадии субклинического дефицита витамина В происходит нарушение функций эндотелия, увеличивается жесткость сосудистой стенки, снижается уровень антиоксидантных ферментов и ухудшается течение диабетической полиневропатии. Авторы данного исследования пришли к выводу, что причиной такого явления стало повышение уровня гомоцистеина на фоне биохимического дефицита витамина В12 [9, 25, 26].
Учитывая вышеизложенное можно сделать вывод, что прием метформина приводит к дефициту витамина В12 у пациентов с СД2. Последний, в свою очередь, становится причиной прогрессирования диабетических осложнений [6, 9, 15].
Клиническое значение и современные методы ранней диагностики субклинического дефицита витамина В12
Важной клинико-диагностической проблемой у пациентов с СД2 считают биохимический (субклинический) дефицит витамина В12, поскольку он, с одной стороны, протекает без характерных симптомов, а с другой - способствует прогрессированию диабетических осложнений, в том числе диабетической полиневропатии [9, 27]. Последняя, как одна из основных причин развития диабетической стопы, увеличивает инвалидизацию и смертность пациентов с СД2 [28].
Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association), учитывая последствия субклинического дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, принимающих метформин, предложила контролировать уровень витамина В12 в крови, особенно у пациентов с анемией и/или с периферической невропатией [15, 29].
Безусловно, раннее диагностирование дефицита витамина В12 у пациентов с СД2 имеет важное клиническое значение.
Однако на сегодняшний день в диагностике дефицита витамина В12 на ранних стадиях существуют определенные сложности, обусловленные отсутствием международных согласительных документов (консенсуса) относительно диагностических методов и лечения данного состояния [30].
В ряде случаев для своевременной диагностики дефицита витамина В12 рекомендуют использование более чувствительных тестов, поскольку определение уровня цианокобаламина в крови считают менее точным методом; в силу его специфичности данный анализ выполняют не во всех лабораториях [30]. По мнению исследователей, к более чувствительным тестам можно отнести определение уровней гомоцистеина и метилмалоната в крови, поскольку в условиях биохимического дефицита витамина В12 их концентрация увеличивается раньше, чем снижается сывороточный уровень витамина В12 [9, 31]. Но следует подчеркнуть, что определение уровней метилмалоната и гомоцистеина имеет некоторые ограничения: измерение уровня метилмалоната способом газовой хроматографии/масс-спектрометрии считается дорогим, поэтому не имеет широкого применения в клинической практике; повышение уровня гомоцистеина в крови не всегда обусловлено дефицитом витамина В12 [4, 25].
Кроме вышеперечисленных методов, некоторые исследователи для ранней диагностики дефицита витамина В12 предлагают использовать определение уровня холотранс-кобаламина (комплекс витамина В12 и транспортного белка транскобаламина) в крови. Последний составляет всего 10-30% циркулирующего в крови витамина B, а остальные 70-90% -биологически инертны и имеют более длительный период полувыведения, чем холотранскобаламин. Следовательно, при возникновении отрицательного баланса витамина B12 в первую очередь снижается концентрация холотранскобаламина. Именно поэтому в ряде публикаций сделан вывод о том, что холотранскобаламин - лучший индикатор уровня витамина B12, чем общая концентрация витамина B12 в крови [27]. В отличие от других методов диагностики дефицита витамина В12, определение концентрации холотранскобаламина не представляет сложности, не требует соблюдения особых условий на доаналитическом этапе, сравнительно доступно, а также на его уровень в крови не влияют прием контрацептивов и беременность [30]. При использовании данного способа ранней диагностики недостаточности витамина В12 надо учитывать, что дефицит транспортного белка транскобаламина приводит к снижению содержания холотранскобаламина в крови, создавая картину псевдодефицита кобаламина (сывороточный уровень кобаламина низкий, но его дефицит неистинный), что станет причиной диагностической ошибки [32].
Несмотря на сложность ранней диагностики субклинического дефицита витамина В12, существует гипотеза, что своевременная коррекция данного состояния способна уменьшить его отрицательное влияние на течение СД и диабетических осложнений у пациентов, принимающих метформин [26].
Методы коррекции дефицита витамина В12
Для коррекции манифестной формы дефицита витамина В12 используют препараты гидрокси-, циано-, оксикобаламина и др. Длительность лечения и доза лекарственных средств зависят от тяжести заболевания и клинических проявлений. В некоторых случаях терапию назначают пожизненно. На сегодняшний день существуют разные схемы коррекции дефицита витамина В12, при этом в основном назначают лекарственные препараты парентерально (см. таблицу) [4]. Широкое применение инъекционных форм объясняется тем, что в большинстве случаев в основе дефицита витамина В12 лежит мальабсорбция данного витамина [6].
Рекомендуемые схемы коррекции дефицита витамина В
&hide_Cookie=yes)
Примечание. * - продолжительность терапии зависит от конкретных случаев; ** - в некоторых случаях терапию назначают пожизненно.
Кроме этого, назначение витамина В парентерально главным образом обусловлено тем, что в России большинство зарегистрированных для лечения дефицита витамина В12 препаратов представлено в инъекционных формах, а таблетированные формы - в виде комбинированных поливитаминных препаратов или витаминно-минеральных комплексов. Следовательно, до недавних пор неинъекционные средства для специфического лечения дефицита витамина В12 практически не существовали на территории РФ.
В отличие от Российской Федерации, за рубежом (особенно в Швеции и Канаде) активно назначаются таблетированные формы витамина В12 на основании имеющихся доказательств эффективности данной формы препарата [4].
Исследование, оценивающее эффективность таблетированной формы витамина В12, показало, что пероральный прием препарата в дозе 1000-2000 мкг по своей эффективности не уступает парентеральному способу введения [33].
Также в пользу эффективности долгосрочного приема таблетированных форм витамина В12 в дозе 1000 мкг и более говорят некоторые рандомизированные исследования, в которых нормализация биохимических показателей (уровень кобаламина, гомоцистеина и метилмалоната) и купирование клинических проявлений (макроцитарной анемии и неврологических симптомов) были сопоставимы между пациентами, принимающими пероральные и инъекционные формы данного препарата [34-36]. Более того, у пациентов, получавших инъекционную форму витамина В12, сохранялась положительная клиническая и лабораторная динамика после перевода на таблетированную форму [37, 38].
Кроме этого, в канадском исследовании экономические расчеты показали, что перевод больных с дефицитом витамина В12 с инъекционной на пероральную терапию в течение 5 лет может сэкономить для бюджета здравоохранения 13,6 млн долларов США [39].
Эффективность таблетированных форм витамина В12 обусловлена тем, что его пероральное применение в высоких дозах (≥1000 мкг) обеспечивает пассивное (независимое от ВФК) всасывание 1% потребляемой дозы. Такое количество в организме может не только обеспечивать суточную потребность в витамине В12 (она составляет 3 мкг), но и оказывать лечебный эффект у больных с дефицитом данного витамина [4].
Эффективность использования таблетированной формы метилкобаламина в дозе 1000 мкг при дефиците витамина В12 у пациентов с СД2 и диабетической невропатией, принимающих метформин не менее 4 лет, была продемонстрирована в исследовании Т. DidangeLos и соавт. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что ежедневный пероральный прием метилкобаламина в дозе 1000 мкг в течение 12 мес привел к нормализации уровня витамина В12 и статистически достоверному улучшению электрофизиологических показателей икроножного нерва по сравнению с контрольной группой [36].
Следовательно, при возникновении дефицита витамина В12 у пациентов с СД2, принимающих метформин, использование таблетированной формы витамина В12 в высоких дозах более предпочтительно, поскольку она по своей эффективности не уступает инъекционной [33].
В настоящее время в арсенале отечественных врачей появилась таблетированная форма цианокобаламина в дозе 1000 мкг [В12 Анкерманн 1000 мкг - таблетки, покрытые оболочкой для приема внутрь: № ЛП-N (000075)-(Pr-RU) от 24.08.2020], которая станет препаратом выбора для пациентов с СД2, имеющих субклиническую или манифестную форму дефицита витамина В12, поскольку служит единственным доступным таблетированным лекарственным средством, имеющим дозу 1000 мкг.
Заключение
Отрицательное влияние дефицита витамина В12 на течение диабетических осложнений начинается еще на субклинической стадии. Следовательно, у пациентов с СД2, которые имеют риски развития дефицита витамина В12, необходимо, используя более чувствительные тесты, осуществлять мониторирование уровня данного витамина в крови. Основываясь на данных доказательной медицины, для эффективной коррекции уровня витамина В12 у этой категории пациентов можно использовать высокие дозы таблетированных форм витамина В12.