Алоглиптин и пиоглитазон Перспективы комбинированного применения
РезюмеВ статье представлен обзор литературы о влиянии алоглиптина и пиоглитазона на различные звенья патогенеза сахарного диабета 2-го типа. Приведены данные об эффективности их применения как по отдельности, так и в виде комбинации. Сахароснижающее действие этих препаратов реализуется через снижение резистентности к инсулину, улучшение толерантности к глюкозе и протективный эффект в отношении р-клеток поджелудочной железы. Помимо выраженного сахароснижающего действия представителей групп ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионов, их применение в виде комбинации также имеет ряд плейотропных эффектов в отношении кардио-, нефро- и гепатопротекции.
Ключевые слова:сахарный диабет, гипергликемия, инсулинорезистентность, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, алоглиптин, тиазолидиндионы, пиоглитазон
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Демидова Т.Ю., Кочина А.С. Алоглиптин и пиоглитазон. Перспективы комбинированного применения // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 4. C. 62-68. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-62-68
Серьезной проблемой современности является увеличение распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) и его осложнений. Это многофакторное заболевание ассоциируется не только с многочисленными метаболическими нарушениями, но и с высоким риском ухудшения сердечно-сосудистого прогноза. Полиэтиологичность СД2 позволяет применять в его лечении лекарственные препараты с различными патогенетическими механизмами.
Однако, помимо эффективного контроля гликемии, лечение СД должно также предусматривать профилактику сердечно-сосудистых осложнений.
Одним из наиболее ранних патогенетических звеньев СД2 является инсулинорезистентность. Воздействуя на эту точку приложения, можно улучшить течение СД2 на ранних стадиях и предотвратить неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Одной из перспективных групп препаратов в этом отношении являются тиазолидиндионы. Эти инсулиновые сенситайзеры, как и метформин, воздействуют на инсулинорезистентность, хотя механизм их действия принципиально различается. По этой причине можно рассматривать назначение тиазолидиндионов в качестве стартовой терапии СД2 в случае, когда применение метформина сопряжено с побочными эффектами или затруднено в связи с индивидуальной непереносимостью. Перспективный препарат из группы тиазолидиндионов - пиоглитазон. Он доказал свою эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с алоглиптином.
Алоглиптин - это пероральный сахароснижающий препарат из группы иДПП-4, улучшающий течение СД2 посредством влияния на инкретиновые гормоны. Пиоглитазон и алоглиптин разносторонне воздействуют на механизмы развития СД2, что способствует улучшению контроля гликемии, а также потенцирует кардиопротективные свойства друг друга.
Эффективность пиоглитазона в терапии сахарного диабета 2 типа и снижении риска его осложнений
Механизм действия тиазолидиндионов заключается в избирательном связывании препаратов с ядерными PPARγ-рецепторами (peroxisome proliferator-activated receptor), которые экспрессируются в адипоцитах, эндотелии сосудов, β-клетках поджелудочной железы, мышечной ткани, печени. Активация этих рецепторов приводит к увеличению поглощения свободных жирных кислот и накоплению их в подкожной жировой ткани, повышает секрецию адипокинов, влияет на атерогенез и состояние сосудистой стенки. Также активация PPARγ-рецепторов способствует снижению инсулинорезистентности, в том числе за счет уменьшения продукции фактора некроза опухолей а в жировой ткани. PPARγ-рецепторы в мышечной ткани и печени главным образом влияют на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину. Роль этих рецепторов в других тканях к настоящему моменту до конца не выяснена [1].
По результатам некоторых исследований применение пиоглитазона ассоциировано с некоторым увеличением массы тела (на 2,5-3 кг) [2]. Однако при этом наблюдается перераспределение жировой ткани в сторону уменьшения висцерального жира и увеличения подкожного, что способствовало снижению негативного влияния отложения липидов в ткани печени, сердца, сосудов и мышечной ткани. Механизм этих изменений мультифакторный. Предположительно ведущим звеном является усиление активности адипоцитов подкожно-жировой клетчатки, которые захватывают свободные жирные кислоты из плазмы крови и, соответственно, оставляют меньше субстрата для генеза висцерального жира [3]. Еще одним потенциальным механизмом прибавки массы тела является задержка жидкости. В этом отношении эффект пиоглитазона дозозависим, поэтому предлагается начинать лечение с небольших дозировок, и в случае развития отеков прибегать к снижению дозировки [4].
Также терапия пиоглитазоном благоприятно влияет на липидный профиль: у пациентов, принимающих его, обнаружено снижение уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, а также свободных жирных кислот в плазме. Помимо этого, пиоглитазон способствует конверсии ЛПНП в липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [5, 6]. В масштабном исследовании PROactive по оценке влияния пиоглитазона на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, переживших неблагоприятные сердечно-сосудистые события и имеющих несколько факторов кардиоваскулярного риска, была выявлена эффективность пиоглитазона в отношении снижения риска повторного инфаркта миокарда на 28%, а также повторного инсульта на 47% [1].
Аналогичные результаты получены в исследовании IRIS среди пациентов с инсулинорезистентностью, не имеющих СД: риск фатального и нефатального инсульта или инфаркта миокарда был снижен на 24% [7]. Исследование ACT NOW подтвердило положительное влияние пиоглитазона на β-клетки поджелудочной железы, инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе [8]. В работе G. Shernthaner и соавт. было отмечено положительное влияние пиоглитазона на альбуминкреатининовое соотношение по сравнению с метформином: у пациентов на фоне приема пиоглитазона оно снизилось на 19%, в то время как в группе получающих метформин осталось без изменений [9].
По данным A. Gastadelli и соавт., прием пиоглитазона улучшил гистологическую картину печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени посредством увеличения уровня адипонектина плазмы [10]. В исследовании влияния сахароснижающей терапии на течение COVID-19 у пациентов с СД2 прием пиоглитазона способствовал снижению количества госпитализаций. Авторы отметили, что пиоглитазон может улучшать исходы COVID-19 у пациентов с СД не только посредством контроля гликемии, но и благодаря своим противовоспалительным свойствам [11].
эффективность монотерапии алоглиптином
Ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) алоглиптин замедляет инактивацию инкретиновых гормонов: глюкагоно-подобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). ГПП-1 и ГИП повышают секрецию инсулина и снижают секрецию глюкагона при высоких уровнях глюкозы. Таким образом, алоглиптин контролирует гликемию глюкозозависимым путем [12].
В субанализе исследования EXAMINE W. White и соавт. (2018) оценивали эффективность и безопасность алоглиптина, а также влияние на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 и недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС) (15-90 дней до рандомизации), находящихся на исходной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины. В группе пациентов, которым в дополнение к получаемой терапии был назначен алоглиптин, уровень HbA1c через 18 мес дополнительно снизился на 0,4%, в то время как в группе, в которой пациенты, помимо метформина и препаратов сульфонилмочевины, получали плацебо, HbAlc был на 0,1% выше исходного. Также при добавлении к лечению алоглип-тина отмечено снижение смертности от кардиоваскулярных причин и общей смертности на 51% (p=0,01) и 48% (p=0,033) соответственно, в то время как в контрольной группе такого результата не зафиксировано [13].
В другом масштабном субанализе исследования EXAMINE на протяжении 533 дней оценивали эффективность монотерапии алоглиптином в сравнении с плацебо у 5380 пациентов с СД2 и недавно перенесенным ОКС. В связи с тем, что алоглиптин большей частью метаболизируется почками, пациенты были разделены на 2 группы по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): ≥60 и <60 мл/мин/1,73 м2. В отношении гликированного гемоглобина (HbA1c) алоглиптин показал значительную эффективность в обеих группах: у пациентов с СКФ ≥60 мл/ мин/1,73 м2 уровень HbA1c снизился на 0,27% в группе получающих алоглиптин и повысился на 0,05% в группе плацебо. Среди пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 уровень HbA1c в группе алоглиптина оказался ниже на 0,3%, а в группе плацебо на 0,05% выше (рис. 1).
Рис. 1. Уровни гликированного гемоглобина (HbAlc) в зависимости от лечения и уровня скорости клубочковой фильтрации
Несмотря на выраженную эффективность алоглиптина в отношении HbA1c, при оценке показателей липидного обмена (ЛПВП, ЛПНП, общий холестерин, триглицериды), а также СКФ и альбумин-креатининового соотношения не выявлено значительного различия между группами алоглиптина и плацебо (рис. 2).
Рис. 2. Динамика общего холестерина и липопротеидов низкой плотности по сравнению с исходным уровнем у пациентов с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 [14]
ОХС - общий холестерин; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; АЛО - алоглиптин.
При оценке влияния алоглиптина на риск сердечно-сосудистых событий в группе СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 было показано достоверное снижение риска развития первичной трехкомпонентной конечной точки MACE [сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт] на 19% (p=0,014) и сердечно-сосудистой смертности на 49% (p=0,013), в то время как нефатальный ИМ был отмечен у 113 пациентов, получающих плацебо, и у 99 пациентов, получающих алоглиптин. В группе СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 результаты оказались противоположными: нефатальный ИМ наблюдался у 60 человек в группе плацебо и у 88 пациентов, получающих алоглиптин, при этом частота развития первичной и вторичной конечных точек достоверно не отличалась от плацебо. Такие результаты позволили исследователям сделать вывод о том, что алоглиптин снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (рис. 3) [14].
Рис. 3. Конечные точки исследования EXAMINE в зависимости от функции почек [14]
СКФ - скорость клубочковой фильтрации.
Роль алоглиптина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний также была оценена в исследовании SPEAD-A. Когорта из 341 участника с СД2 была поделена на 2 группы: пациенты из 1-й группы получали лечение алоглиптином, пациенты из 2-й - альтернативные сахароснижающие препараты в соответствии с клиническими рекомендациями, за исключением иДПП-4, аналогов ГПП-1 и инсулина. В качестве предиктора сердечно-сосудистых заболеваний были использованы показатели комплекса интима-медиа сонных артерий, так как его увеличение сопряжено с прогрессированием атеросклероза у пациентов с СД2 [15]. В соответствии с результатами исследования прием алоглиптина снижал толщину комплекса интима-медиа как правой, так и левой общей сонной артерии [16]. В результате исследования S. Kikuchi и соавт. был сделан вывод о влиянии алоглиптина на уменьшение атеросклеротических бляшек в стенках сосудов. С помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования было оценено состояние стенок сосудов на старте терапии и через 10 мес после лечения. В группе пациентов, получавших алоглиптин, был отмечен регресс атеросклеротических бляшек в гораздо большей степени, чем у пациентов, получавших плацебо [17].
При оценке роли алоглиптина во вторичной профилактике ишемического инсульта в течение среднего периода наблюдения 2 года лечение алоглиптином было связано с более низкой частотой развития первичной конечной точки (повторного ишемического инсульта), чем в контрольной группе (частота событий - 2,6% в группе алоглиптина против 7,7% в контрольной группе, р=0,33). Между обеими группами не обнаружено статистически значимых различий по таким событиям, как ОКС, любой инсульт и смертность от всех причин. Однако было отмечено значительное снижение темпов прогрессирования когнитивного дефицита в группе алоглиптина [18].
В исследовании H. Tai и соавт. изучали влияние алоглиптина на функцию легких у пациентов с СД2, гипергликемия у которых плохо поддавалась коррекции на монотерапии метформином. Механизм повреждения легочной ткани у пациентов с СД на данный момент недостаточно изучен. Предположительно важную роль играет нарушение метаболизма коллагена из-за неферментативного гликолиза при гипергликемии и, как следствие, накопление коллагена в легочной ткани [19]. Также нельзя исключить тот факт, что на снижение легочной функции влияет состояние альвеолярно-капиллярной системы, затронутой окислительным стрессом при гипергликемии [20]. Еще одним патогенетическим механизмом может быть нарушение метаболизма мускулатуры, участвующей в дыхании [21]. В исследовании влияния алоглиптина на функцию легких у пациентов с СД у группы, получавшей в дополнение к терапии метформином алоглиптин, показатели легочной функции по данным спирометрии оказались значительно лучше, чем у контрольной группы, получающей только лечение метформином [22].
Комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона
В сравнении эффективности комбинированной терапии алоглиптином и пиоглитазоном и монотерапии алоглиптином было отмечено преимущество комбинации алоглиптин/пиоглитазон в снижении HbA1c (0,9±0,1% для комбинированной терапии и 0,4±0,2% в группе монотерапии алоглиптином). Также в более значительной степени были снижены показатели глюкозы плазмы натощак и улучшена функция р-клеток поджелудочной железы, что позволяет сделать вывод о безусловном преимуществе комбинированного приема алоглиптина с пиоглитазоном [23].
Исследование C. Aoki и соавт. показало эффективное снижение уровня HbA1c и индекса массы тела у пациентов с СД2 и различной степенью ожирения (рис. 4) [24].
Рис. 4. Снижение гликированного гемоглобина у пациентов с различной массой тела, принимающих алоглиптин и пиоглитазон
В исследовании на мышах комбинация алоглиптина и пио-глитазона оказалась эффективна в отношении профилактики стеатоза и фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени. Эти данные позволяют рассматривать фиксированную комбинацию пиоглитазона и алоглиптина как препарат выбора для пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени [25].
В статье E. Bosi и соавт. о добавлении алоглиптина к терапии метформином в дозировке 1500 мг и пиоглитазоном в дозировке 30 мг пациенты с СД2 были разделены на 2 группы: больным 1-й группы увеличили дозировку пиоглитазона до 45 мг, 2-й добавили к лечению 25 мг алоглиптина. В группе получающих метформин, алоглиптин и пиоглитазон было отмечено более эффективное снижение HbA1c: показателя 7,0% добились 33,2% пациентов, а 6,5% - 8,3% пациентов, в то время как в группе получающих метформин и пиоглитазон эти показатели были соответственно 21,3 и 4,3% пациентов. Также было отмечено более выраженное снижение глюкозы плазмы натощак: в группе, где в лечении фигурировал алоглиптин, ее средний показатель снизился на 0,8 ммоль/л, в группе, где в терапии применяли только метформин и пиоглитазон, - на 0,2 ммоль/л [26].
В рандомизированном контролируемом исследовании J. Rosenstock и соавт. у 655 пациентов без предшествующей сахароснижающей терапии (средний исходный уровень HbA1c 8,8%), рандомизированных для получения алоглиптина 25 мг отдельно, пиоглитазона 30 мг отдельно, алоглиптина 12,5 мг с пиоглитазоном 30 мг или алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг, совместное назначение алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг привело к статистически достоверному улучшению HbA1c по сравнению с исходным уровнем и группами отдельных пероральных сахароснижающих препаратов. Совместное назначение алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг также позволило большему числу пациентов достичь целевых значений HbA1c. При назначении комбинации алоглиптина в дозе 25 мг и пиоглитазона в дозе 30 мг пациентам с СД2, ранее не получавшим сахароснижающую терапию, через 26 нед уровень HbA1c снизился в среднем на 1,7% от исходного 8,8% [27].
На фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона 63% пациентов достигли уровня HbA1c <7%. Причем у пациентов с исходным уровнем HbA1c >8,5% на комбинации алоглиптина и пиоглитазона снижение HbA1c в среднем составило 2,1%. Ожидаемо, что комбинация препаратов обеспечила более выраженное улучшение гликемического контроля, чем монотерапия пиоглитазоном и алоглиптином. Надо отметить, что в целом переносимость и монотерапии, и комбинации препаратов со старта терапии была хорошей [27, 28].
Самым масшатабным рандомизированным контролируемым исследованием, посвященным изучению эффективности и безопасности комбинации алоглиптина и пиоглитазона, было исследование R.A. DeFronzo и соавт. в группе пациентов с СД2, находящихся на монотерапии метформином (n=1554, с исходным HbA1c от 7,5 до 10%). Пациентам добавляли пиоглитазон в различных дозах, алоглиптин или комбинацию алоглиптина и пиоглитазона к исходной терапии метформином. При назначении комбинации алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг снижение уровня HbA1c было более выраженным в сравнении с любым вариантом монотерапии. Добавление комбинации алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг привело к достоверному снижению HbA1c в среднем на 1,4% [29].
В этом исследовании также оценивали функцию в-клеток на основании соотношения проинсулин/инсулин и индекса HOMA в-клеток. Назначение комбинации алоглиптина и пиоглитазона сопровождалось более выраженным улучшением показателей функции в-клеток в сравнении с монотерапией пиоглитазоном. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона характеризовалась хорошей переносимостью. Частота нежелательных явлений была сходной между монотерапией пиоглитазоном и комбинацией алоглиптин + пиоглитазон [29].
Заключение
Комбинированный прием алоглиптина и пиоглитазона во многих исследованиях показал превосходство над применением препаратов по отдельности. Оба представителя разных групп сахароснижающих препаратов воздействуют на широкий спектр патогенетических механизмов, дополняя друг друга. Эффективность комбинированного применения алоглиптина и пиоглитазона подтверждена в отношении снижения HbA1c и в целом улучшения гликемического контроля, а также снижения сердечно-сосудистых рисков. Данные клинических исследований позволяют рассматривать комбинацию алоглиптина и пиоглитазона как следующий шаг в лечении пациентов, не достигающих удовлетворительного гликемического контроля на монотерапии метформином или на терапии метформином и иДПП-4. На данный момент в России зарегистрирована фиксированная комбинация алоглиптина и пиоглитазона - препарат Инкресинк®. Применение препарата Инкресинк® оправдано у пациентов с СД2 независимо от длительности заболевания. В связи с тем что прием препарата не сопряжен с высоким риском гипогликемии, а также с тем, что кратность приема составляет всего 1 раз в день, Инкресинк® при отсутствии противопоказаний может быть назначен всем группам пациентов с СД2.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. DeFronzo R., Mehta R., Schnure J. Pleiotropic effects of thiazoli-dinediones: implications for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Hosp Pract. 2013; 41 (2): 132-47. DOI: https://doi.org/10.3810/hp.2013.04.1062
2. Bogacka I., Xie H., Bray G.A., et al. The effect of pioglitazone on peroxisome proliferator-activated receptor-gamma target genes related to lipid storage in vivo. Diabetes Care 2004; 27 (7): 1660-7. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.27.7.1660
3. Smith S., De Jonge L., Volaufova J., et al. Effect of pioglitazone on body composition and energy expenditure: a randomized controlled trial. Metabolism. 2005; 54 (1): 24-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.me-tabol.2004.07.008
4. Mudaliar S., Chang A., Henry R. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr Pract. 2003; 9 (5): 406-16. DOI: https://doi.org/10.4158/EP.9.5.406
5. Nakano K., Hasegawa G., Fukui M., et al. Effect of pioglitazone on various parameters of insulin resistance including lipoprotein subclass according to particle size by a gel-permeation high-performance liquid chromatography in newly diagnosed patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2010; 57 (5): 423-30. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.K10E-006
6. Goldberg R., Kendall D., Deeg M., et al. A Comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005; 28 (7): 1547-54. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1547
7. Kernan W., Viscoli C., Furie K., et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016; 374: 1321-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506930
8. Defronzo R., Tripathy D., Schwenke D., et al. ACT NOW Study. Prevention of diabetes with pioglitazone in ACT NOW: physiologic correlates. Diabetes. 2013; 62 (11): 3920-6. DOI: https://doi.org/10.2337/db13-0265
9. Schernthaner G., Matthews D., Charbonnel B., et al.; Quartet Study Group. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a doubleblind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 6068-76. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030861
10. Gastaldelli A., Harrison S., Belfort-Aguiar R., et al. Pioglitazone in the treatment of NASH: the role of adiponectin. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32 (6): 769-75. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04405.x
11. Nyland J., Raja-Khan N., Bettermann K., et al. Drug treatment and mortality in COVID-19: a multinational retrospective cohort study. Diabetes 2021; 70 (10): db210385. DOI: https://doi.org/10.2337/db21-0385
12. Kaku K., Kisanuki K., Shibata M., et al. Benefit-risk assessment of alogliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drug Saf. 2019; 42: 1311-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-019-00857-8
13. White W., Heller S., Cannon C., et al. Alogliptin in patients with type 2 diabetes on metformin and sulfonylurea therapies in the EXAMINE trial. Am J Med. 2018; 131 (7): 813-9. DOI: https://doi.org/10.1016Aam-jmed.2018.02.023
14. Ferreira J., Mehta C., Sharma A., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes: a renal function stratified analysis of the EXAMINE trial. BMC Med. 2020; 18 (1): S 165. DOI: htpps://doi.org/10.1186/s12916-020-01616-8
15. Yoshida M., Mita T., Yamamoto R., et al. Combination of the Framingham risk score and carotid intima-media thickness improves the prediction of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35: 178-80. DOI: https://doi.org/10.2337/dc11-1333
16. Mita T., Katakami N., Yoshii H., et al. Alogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, prevents the progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A). Diabetes Care. 2015; 39 (1): 139-48. DOI: https://doi.org/10.2337/dc15-0781
17. Kikuchi S., Okada K., Hibi K. TCT-835 impact of early intervention with alogliptin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndromes: a prospective, single-center, randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2019; 74 (13): B 818. DOI: htpps://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.08.984
18. Tanaka R., Yamashiro K., Nobukazu M. Efficacy of alogliptin (DPP-4 inhibitor) for the secondary prevention after ischemic stroke or TIA with type 2 diabetes mellitus. Poster Abstracts. Eur Stroke J. 2017; 2: 98-476. DOI: https://doi.org/10.1177/2396987317705242
19. Ofulue F., Thurlbeck W. Experimental diabetes and the lung. II. In vivo connective tissue metabolism. Am Rev Respir Dis. 1988; 138 (2): 284-9. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm/138.2.284
20. Hsia C., Raskin P. Lung function changes related to diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther. 2007; 9 (1): 73-82. DOI: https://doi.org/10.1089/dia.2007.0227
21. Lazarus R., Sparrow D., Weiss S.T. Handgrip strength and insulin levels: cross-sectional and prospective associations in the Normative Aging study. Metabolism. 1997; 46 (11): 1266-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S0026-0495(97)90228-6
22. Tai H., Wang M., Zhao Y., et al. The effect of alogliptin on pulmonary function in obese patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (33): e4541. DOI: htpps://doi.org/10.1097/MD.0000000000004541
23. Van Raalte D., van Genugten R., Eliasson B., et al. The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of p-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2014; 170 (4): 565-74. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0639
24. Aoki C., Suzuki K., Kuroda H., et al. Fixed-dose combination of alogliptin/pioglitazone improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus independent of body mass index. Nagoya J Med Sci. 2017; 79 (1): 9-16. DOI: htpps://doi.org/10.18999/nagjms.79.1.9
25. Amano Y., Tsuchiya S., Imai M., et al. Combination effects of alogliptin and pioglitazone on steatosis and hepatic fibrosis formation in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 497 (1): 207-13. DOI: https://doi.org/10.1016Abbrc.2018.02.055
26. Bosi E., Ellis G., Wilson C., et al. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group study. Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (12): 1088-96. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x
27. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010; 33 (11): 2406-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-0159
28. Marino A.B., Cole S.W. Alogliptin: safety, efficacy, and clinical implications. J Pharm Pract. 2015; 28 (1): 99-106. DOI: https://doi.org/10.1177/0897190014522063
29. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., Mekki Q., Pratley R.E. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (5): 1615-22. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243