Множественные эндокринные неоплазии в клинической практике. Диагностика первичного гиперпаратиреоза на примере клинического случая

Резюме

Наследственные синдромы в эндокринологии - тема, которая не теряет своей актуальности, так как не всегда их удается диагностировать своевременно, что отражается на качестве и эффективности проводимого лечения. Кроме того, затруднение представляет дифференциальная диагностика, особенно в случаях позднего дебюта клинических проявлений.

В данный статье представлен краткий обзор наиболее часто встречающихся в эндокринологии синдромов наследственного генеза с поражением >2 органов. Фокус внимания сконцентрирован на диагностике наследственных форм эндокринных неоплазий, частым компонентом которых бывает первичный гиперпаратиреоз.

Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза встречаются редко и часто забываются, что может приводить к неверной клинической тактике. С целью лучшего понимания важности проведения точной дифференциальной диагностики представлено клиническое наблюдение первичного гиперпаратиреоза в рамках такой наследственной формы, как синдрoм мнoжественных эндoкринных неoплaзий 1-го типa.

Ключевые слова:синдром множественных эндокринных неоплазий, первичный гиперпаратиреоз, синдрoм мужественных эндoкринных неoплaзий 1-го типа, клинический случай, дифференциальная диагностика, генодиагностика

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Неудахина В.О., Черникова Н.А., Сташевская В.Н. Множественные эндокринные неоплазии в клинической практике. Диагностика первичного гиперпаратиреоза на примере клинического случая // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 4. C. 87-91. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-87-91

Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) встречаются довольно редко, но это не умаляет интереса к ним, так как разбор клинических случаев ПГПТ позволяет лучше понять патогенез развития новообразований околощитовидных желез в общем [1].

Первичный гиперпаратиреоз - компонент следующих наследственных синдромов: множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), 2А типа (МЭН-2А), 4-го типа (МЭН-4), гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, HPT-JT), семейной гипокальциурической гиперкальциемии (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH) и семейного изолированного гиперпаратиреоза (familial isolated hyperparathyroidism, FIHP). На основании проводимых генетических исследований в качестве причин перечисленных синдромов выявлены зародышевые мутации в генах MEN 1, RET, CDKN 1B, HRPT2/CDC 73, CASR [2]. В данной статье рассмотрены особенности проявлений ПГПТ в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий.

Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) характеризуется возникновением опухолей, поражающих ≥2 эндокринных органа у 1 пациента. Для данного синдрома наиболее характерны новообразования околощитовидных желез, островков поджелудочной железы, передней доли гипофиза. У некоторых пациентов также возникают гиперплазия желез или злокачественные новообразования, например в легких, надпочечниках, щитовидной железе. При этом в рамках МЭН-1 эндокринные органы поражаются с разной частотой: щитовидная железа - 24%, надпочечники - 36%, гипофиз - 65%, поджелудочная железа - 80%, околощитовидные железы - 90-100% [3].

Таким образом, у пациентов с диагностированным МЭН-1 наиболее часто обнаруживали опухоли околощитовидных желез и клинические проявления ПГПТ. Примечательно, что в этом случае заболевание манифестирует раньше, чем у пациентов с другими вариантами ПГПТ, имеет одинаковую частоту поражения у женщин и мужчин, часто имеет малосимптомное течение и характеризуется множественным поражением паращитовидных желез [4]. У родственников пациента 1-й степени родства риск развития заболевания составляет 50%, поэтому диагностика МЭН-1 у пациента играет значимую роль для его семьи [7]. Ген MEN 1 кодирует специфический белок менин. Его функция заключается в регулировании транскрипции. Таким образом, мутация в гене MEN 1 ускоряет процесс деления клеток, приводя к гиперплазии тканей и опухолевому росту.

С целью упрощения алгоритма диагностики синдрома МЭН-1 в 1990 г. в Италии были разработаны клинические диагностические критерии (см. таблицу) [8]. На данный момент для подтверждения диагноза выделяют 3 типа критериев: генетические (наличие мутации в гене MEN 1), семейные (наличие родственника 1-й линии родства с МЭН-1) и клинические (наличие минимум 2 из 3 опухолей основных органов-мишеней). При этом только генетические критерии можно считать максимально достоверными в дифференциальной диагностике наследственного синдрома [9].

Критерии диагностики множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, принятые в Италии в 1990 г. на конгрессе VII International Multiple Endocrine Neoplasia Workshop

Синдром МЭН типа 2А (МЭН-2А или синдром Сиппла) - это наследственная патология, которая характеризуется возникновением медуллярной карциномы щитовидной железы в сочетании с феохромоцитомой и опухолями околощитовидных желез. Медуллярная карцинома щитовидной железы служит специфичным признаком для МЭН-2А (встречается в 97-100% случаев). Заболевание обычно дебютирует в детстве (5-10 лет), степень пенетрантности медуллярной карциномы щитовидной железы равна 100%. Причиной возникновения синдрома Сиппла признана мутация в протоонкогене RET, которая ведет к экспрессии измененного RET-белка в нейроэндокринных тканях и, как следствие, к бесконтрольной клеточной пролиферации [3].

МЭН 4-го типа - вариант наследственного синдрома с фенотипическими проявлениями МЭН-1 без выявленных мутаций в гене MEN 1 [4]. Встречается у 10-30% пациентов с клиническими симптомами МЭН-1. У некоторых больных обнаружены мутации гена CDK1B. Этот ген кодирует фермент, отвечающий за пролиферацию и регуляцию клеточной дефференцировки [4, 5].

Возраст проявления клинических симптомов часто приходится на 50-60 лет. ПГПТ имеет высокую пенетрантность (81%) и зачастую первым выявляется при манифесте заболевания. Аденомы передней доли гипофиза - второе по частоте клиническое проявление (46%). Среди других новообразований чаще всего встречаются опухоли надпочечников, почек и репродуктивных органов, может возникать гиперплазия эндокринных желез.

Также следует упомянуть случаи семейного изолированного гиперпаратиреоза (FIHP) - редкого аутосомно-доминантного наследственного заболевания, которое характеризуется изолированным поражением паращитовидных желез и отсутствием опухолей другой локализации. FIHP диагностируют в семьях с ПГПТ без других эндокринопатий, после исключения специфичных симптомов других наследственных синдромов (МЭН-1, 2А, 4 типов, HPT-JT, FHH) [4]. FIHP клинически проявляется симптомами ПГПТ или остается бессимптомным, выявляясь только как случайная находка [2].

Представляем случай собственного наблюдения клинической диагностики МЭН-1.

Клинический случай

Пациент Р., 63 года.

Anamnesis vitae. Пилот, на летной работе в гражданской авиации с 1982 г. Женат, двое детей. Жилищные и санитарнобытовые условия удовлетворительные. Питание регулярное, разнообразное и калорийное. Вредные привычки: курит в течение 42 лет. Индекс курильщика - 14,7. Операции: в 1998 г. -удаление атеромы лица; в 2002 г.- 2 сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии конкремента правого мочеточника. В 2020 г.- плановая полипэктомия толстой кишки. Травмы отрицает. Аллергический анамнез не отягощен, непереносимости лекарственных препаратов нет. Наследственный анамнез отягощен по материнской линии: у матери была злокачественная опухоль поджелудочной железы. Генетическое исследование не проводили.

Постоянно принимает: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки, калия гидрокарбонат + лимонная кислота + натрия цитрат (блемарен) 2 таблетки в сутки по поводу мочекаменной болезни, аторвастатин 20 мг 1 раз в сутки, ацетилсалициловую кислоту 75 мг 1 раз в сутки (дислипидемия, атеросклероз аорты в анамнезе).

Anamnesis morbi. Находился в эндокринологическом отделении в феврале 2021 г., где в ходе обследования было впервые выявлено повышение паратгормона - 151,4 пг/мл (норма 10,4-66,5 пг/мл).

По данным лабораторных исследований: при одномоментном определении уровней ионизированного и общего кальция крови отмечена верхняя граница нормы уровня ионизированного кальция - 1,32 ммоль/л (норма 0,94-1,32 ммоль/л), общий кальций - 2,57 ммоль/л (норма 2,0-2,6 ммоль/л). Тирео-тропный гормон - 2,6 мкМЕ/мл (норма 0,23-3,4 мкМЕ/мл), базальный уровень кальцитонина - 5 нг/мл (норма у мужчин до 12 нг/мл), гликированный гемоглобин - 5,7% (норма до 6,0%), электролиты в норме, креатинин 93 мкмоль/л (соответствует нормальному уровню креатинина для мужчин). Была рассчитана скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (от англ. Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration - калькулятор скорости клубочковой фильтрации): 76 мл/ мин/1,73м2 (соответствует умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации). Выявлена умеренная недостаточность витамина D: уровень 25(OH)D - 24,2 нг/мл (при норме 30-100 нг/мл). В биохимическом анализе суточной мочи повышение кальция - 11,44 (норма 2,5-7,5 ммоль/сут), фосфор мочи в пределах нормы - 32,4 (норма 12,9-42 ммоль/сут). Биохимический анализ суточной мочи был взят в динамике: кальций - 9,56 ммоль/сут (норма 2,5-7,5 ммоль/сут), фосфор -37,77 ммоль/сут (норма 12,9-42 ммоль/сут).

Также в анамнезе мочекаменная болезнь, камни левой почки. Опухоль левой почки. Аденома левого надпочечника, гормонально-неактивная [подтверждена мультиспиральной компьютерной томографией органов мочевыводящей системы (рис. 1), лабораторными исследованиями]. Фокальные изменения щитовидной железы, эутиреоз. Гемангиома печени.

Рис. 1. Слева в теле надпочечника овоидное образование 9×7 мм жировой плотности - 20 единиц Хаунсфилда (HU) c быстрым вымыванием, соответствует аденоме, богатой липидами

По данным ультразвукового исследования щитовидной железы и паращитовидных желез выявлены ультразвуковые признаки диффузно-узловых изменений щитовидной железы TR-2, гиперплазии/аденомы правой паращитовидной железы.

Проведена сцинтиграфия паращитовидных желез с техне-трилом (99mTc) сцинтиграфическая картина более характерна для аденомы правой нижней паращитовидной железы. Сцинтиграфические признаки диффузных изменений щитовидной железы (рис. 2).

Рис. 2. Аденома правой нижней паращитовидной железы (указана стрелкой) при сцинтиграфическом исследовании

Была выполнена денситометрия:

1. Поясничного отдела позвоночника. Минеральная плотность костной ткани в поясничных позвонках (L1-L4) составляет 121% пиковой костной массы, 126% популяционной нормы, Т-критерий 2,2.

2. Проксимального отдела бедренной кости. В проксимальном отделе правой бедренной кости минеральная плотность костной ткани составляет 103% пиковой костной массы, 118% популяционной нормы, Т-критерий 0,2. В проксимальном отделе левой бедренной кости минеральная плотность костной ткани составляет 102% пиковой костной массы, 116% популяционной нормы, Т-критерий 0,1.

Заключение: показатели соответствуют норме.

На основании результатов инструментального и лабораторного исследования установлен диагноз: "Первичный гиперпаратиреоз. Аденома правой нижней паращитовидной железы".

Для решения вопроса о хирургическом лечении (правосторонней паратиреоидэктомии) рекомендована консультация хирурга.

Также, учитывая наследственный анамнез пациента и наличие опухоли надпочечника, рекомендована генодиагностика с помощью метода секвенирования по Сенгеру для выявления патогенных мутаций в гене MEN 1 в случае МЭН-1 или в гене RET в случае МЭН-2А.

Заключение

Данный клинический пример примечателен тем, что возраст пациента не типичен для дебюта клинических и/или лабораторных проявлений наследственного синдрома, однако тщательно собранный анамнез указывает на необходимость тщательно проводить дифференциальную диагностику ПГПТ, так как выявление или исключение наследственных синдромов сильно влияет на тактику дальнейшего ведения пациента. В случае подтверждения диагноза МЭН-1 необходим мультидисциплинарный подход к лечению: наблюдение эндокринолога, онколога, регулярная диспансеризация. Также с целью раннего выявления и коррекции проявлений синдрома МЭН-1 следует рекомендовать проведение генетического исследования у родственников пациента, в первую очередь его детей - родственников 1-й степени родства.

Работа выполнена на клинической базе кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, в эндокринологическом отделении ФБУ ЦКБ ГА.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пинский С.Б., Белобородов В.А. синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа // Сибирский медицинский журнал 2012. № 1. С. 124-127.

2. Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Кузнецов С.Н., Ким И.В., Кузнецов Н.С. и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 и семейный изолированный гиперпаратиреоз. // Клиническая медицина 2015. № 11. С. 73-77.

3. Матвеева З.С., Романчишен А.Ф., Гостимский А.В., Вабалайте К.В. Профилактическая тиреоидэктомия у детей из семей с синдромами МЭН как метод предупреждения медуллярного рака щитовидной железы // Педиатр 2017. Т. 8, № 5. С. 5-11.

4. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 719-723.

5. Pellegata N.S., Quintanilla-Martinez L., Siggelkow H. et al. Germ-line mutations in p27(Kip1. cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103, N 42. P. 15 558-15 563.

6. Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я. Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза // Остеопороз и остеопатии. 2018. Т. 21, № 2. С. 23-29.

7. Jackson C.E., Norum R.A., Boyd S.B. et al. Hereditary hyperparathyroidism and multiple ossifying jaw fibromas: a clinically and genetically distinct syndrome // Surgery. 1990. Vol. 108. P. 1006-1012.

8. Jackson M.A., Rich T.A., Hu M.I., Perrier N., Waguespack S.G. CDC 73-Related Disorders // GeneReviews [Electronic resource] / R.A. Pago, M.P. Adam, H.H. Ardinfer, S.E. Wallace, A. Amemiya, L.J.H. Bean et al. Seattle, WA : University of Washington, 1993-2015. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3789/

9. lacobone M., Carnaille B., Palazzo F.F., Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism - a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES) // Langenbecks Arch. Surg. 2015. Vol. 400, N 8. P. 867-886.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»