Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа

• Салухов Владимир Владимирович
• Ильинская Татьяна Александровна
• Минаков Алексей Александрович

Резюме

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; ожирение; сахароснижающая терапия; препараты для лечения ожирения

Отличительная особенность настоящего времени состоит в том, что мир все чаще сталкивается с тяжелым натиском эпидемий и даже пандемий. Ожирение, будучи глобальной проблемой здравоохранения и одним из важнейших факторов риска ряда заболеваний, в частности сахарного диабета 2-го типа (СД2), также было отнесено к группе неинфекционных пандемий современного мира [1].

В мае 2013 г. 194 страны - участницы Всемирной организации здравоохранения на Всемирной ассамблее здравоохранения согласовали глобальный план действий по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними. Один из постулатов этого плана - остановка темпов роста СД2 и ожирения [2].

Важно отметить, что в свете последних событий ожирение и сахарный диабет (СД) признаны основными причинами, отягощающими течение и увеличивающими смертность при новой коронавирусной инфекции, что стало серьезным основанием для актуализации мер по снижению распространенности этих заболеваний [3].

Накопленные данные позволяют говорить о том, что ожирение и СД2, будучи составными частями "смертельного квартета", вносят свою непосредственную фатальную лепту в исход множества заболеваний (от психофизиологических до репродуктивных), растворяясь в данных статистики [4]. Такие патологические состояния нередко идут в опасном тандеме, получившем название в англоязычной литературе diabesity, что определяется общностью их этиологии и патогенеза. Среди пациентов, страдающих ожирением, значительное количество представлено больными СД2, при этом процент коморбидности прямо пропорционален индексу массы тела (ИМТ) [5].

Распространенность СД за последние 30 лет увеличилась вчетверо, при этом, как показало исследование NATION, каждый 2-й человек, живущий с СД, не знает о своем заболевании [6]. Еще один значимый вывод из данного исследования говорит о том, что существует прямая взаимосвязь нарушений углеводного обмена с возрастом, более высоким ИМТ, малоподвижным образом жизни, артериальной гипертензией [7]. Таким образом, в результате исследования показано, что и в российской популяции среди основных факторов риска развития СД2 ожирение - ключевой компонент в формировании метаболического синдрома [8, 9].

Ожирение и СД2 считают взаимоотягощающими нозологиями, что требует особого внимания при назначении персонифицированной терапии, которая будет воздействовать на максимально возможное число звеньев патогенеза. Данные, полученные при анализе последних исследований в области биологической роли жировой ткани как прогностического маркера отсроченных осложнений нарушений углеводного обмена, сформировали запрос на подход к терапии этих компонентов метаболического синдрома еще и в зависимости от приоритетного влияния на тип ожирения [10].

Роль висцерального ожирения в патогенезе нарушений углеводного обмена

Учитывая результаты мировых исследований, наступило время, когда само понятие "ожирение" требует уточнений. В настоящее время под ожирением понимают хроническое заболевание, гетерогенное по этиологии и клиническим проявлениям, прогрессирующее при естественном течении, характеризующееся избыточным отложением жировой массы в организме [11]. В 2013 г. специалисты Американского общества эндокринологов высказали мнение о присутствии "метаболически здорового фенотипа" при ожирении, с одной стороны, и ожирения как хронического заболевания, с другой, подчеркнув, что распределение жировой ткани и количество висцерального жира имеют принципиальное значение в дальнейшей цепи мультиорганного поражения [12].

S.N. Skarn и соавт. в своей работе по анализу традиционных маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИМТ, холестерин, липопротеины низкой плотности и наследственность по СД2, продемонстрировали, что именно эти показатели служат долгосрочными предикторами накопления висцеральной жировой ткани у мужчин молодого и среднего возраста, а их флюктуации формируют будущую группу риска сердечно-сосудистых заболеваний [13].

Жировая ткань - биологическая субстанция, которая вызывает всевозрастающий научный интерес, и вместе с этим меняется концепция ее биологической роли. В течение продолжительного времени функция жировой ткани сводилась к сохранению энергетических запасов организма, получаемых с пищей. Открытие белой и бурой жировой ткани, адипокинов, протекторных факторов эффективного метаболизма, теории иммунометаболизма позволяют задуматься о совсем иной трактовке ее функции [14].

Представление об ожирении поменялось в следующем ключевом аспекте, а именно сделан акцент на дисфункции избыточной, преимущественно висцеральной жировой ткани, запускающей цепь биохимических реакций организма, приводящих к развитию метаболических изменений, эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний.

В норме бурая и белая жировая ткань, как и висцеральная, служат хранилищами и буферами для жирных кислот, регуляторами сосудистого давления, системного воспаления, гликемии и дислипидемии. Однако из-за аномального или чрезмерного накопления жира в депо белой жировой ткани, особенно ее висцерального компонента, возникает ее дисфункция, приводящая к гипертрофии висцеральной жировой ткани. Этот процесс сопровождается высвобождением свободных жирных кислот и провоспалительных факторов цитокинов, хемокинов, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в крови и миокарде, что приводит к инфильтрации иммунных клеток, стеатозу миокарда и формированию инсулинорезистентности. Процент содержания бурой жировой ткани прогрессирующе уменьшается, и постепенно она атрофируется, теряя свои защитные антигликемические, дислипидемические и противовоспалительные свойства.

Все вышесказанное препятствует нормальному процессу связывания инсулина с гепатоцитами, устраняя его ингибирующее влияние на продукцию глюкозы в печени и ухудшая утилизацию глюкозы в мышцах. Активные формы кислорода, выработанные при непосредственном участии свободных жирных кислот, блокируют работу субстрата инсулинового рецептора 1-го типа и внутриклеточного сигнального пути, к центральным компонентам которого относится фермент фосфоинозитид-3-киназа (PI3K-Akt), а также рецепторы к инсулину, приводя к снижению работоспособности транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT-4). Длительное время состояние инсулинорезистентности компенсируется функциональным напряжением β-клеток и гиперинсулинемией, результатом которой неизбежно становится нарушение секреции инсулина с изменением его уровня в крови. Еще одним важным патогенетическим звеном развития ранних нарушений углеводного обмена считают дефект инкретиновой системы, который наиболее выражен у лиц с висцеральным ожирением и без адекватных мер носит быстро прогрессирующий характер [15, 16].

Понимание важности определения типа ожирения у пациентов с СД2 отметили N. Gonzalez и соавт. в своих работах, определив, что и распределение жира в организме, и даже фенотип адипоцитов могут оказывать большее влияние на количество летальных исходов у пациентов с ожирением, чем просто увеличение общего ИМТ у той же когорты [17].

Кроме того, количественное значение ИМТ не дает представления о характере распределения жировой клетчатки в организме - преимущественно в андроидной или в гиноидной зонах. Именно локализующийся в андроидной зоне избыток жира - ключевой фактор патогенеза метаболического синдрома, как у взрослых, так и у детей [18].

В частности, накоплены данные, что висцеральное ожирение - независимый фактор развития СД2, тесно коррелирующий с развитием осложнений СД, такими как диабетическая нефропатия и диабетическая автономная невропатия [19].

Таким образом, в связи с выявлением новых аспектов в патогенезе ожирения у больных СД2, имеющих важное прогностическое значение, необходимо использовать многогранность действия сахароснижающей терапии и рассматривать механизм ее влияния не только с учетом воздействия на углеводный обмен, ИМТ, кардиоренальную безопасность, но и на жировую ткань, разрабатывая персонализированные подходы к лечению.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа: долгий путь к терапевтическим целям

Исследование LookAHEAD продемонстрировало, что изменение режима и характера питания приводит к значимому снижению массы тела и даже к отмене сахароснижающих препаратов у 40% пациентов, страдающих СД2 [20]. Снижение и последующий контроль массы тела считают одной из основных задач в лечении пациентов с СД2. Значимым принято считать снижение массы тела на 5-7%. Достижение этой терапевтической цели у больных СД2 - победная врачебная тактика [21, 22].

Изменение образа и качества жизни, безусловно, доказало свою эффективность в ключевых клинических исследованиях, например DPP, STOPP-NIDDM, IDPP, однако в реальной долгосрочной практике специалисты сталкиваются с такими проблемами, как отсутствие комплексного системного подхода, сложность в мотивации и социальной адаптации новоориентированных параметров жизни у пациентов.

Персонифицированный подход при назначении терапии для лечения СД2 не только основывается на выраженности гипогликемического эффекта препаратов, но и в равной степени учитывает их влияние на массу тела пациента [23].

Сложившуюся систему ранжирования сахароснижающих препаратов по их влиянию на массу тела необходимо подвергать периодическому пересмотру в связи с появлением новых данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и открытием нереализованных ранее эффектов уже изученных методов лечения. В этой статье мы рассмотрим основные классы сахароснижающих препаратов через призму их массоредуцирующих эффектов.

Метформин

Метформин принято считать массонейтральным препаратом, хотя примерно 50% исследований указывают на некоторое снижение массы тела на фоне его приема, тем самым его назначение у пациентов с избыточной массой тела и ожирением как минимум не приведет к увеличению массы тела [24]. Прием метформина угнетает глюконеогенез в печени за счет опосредованного подавления экспрессии фосфоенолпируват карбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы [25], уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта и повышает утилизацию глюкозы периферическими тканями, снижая инсулинорезистентность путем фосфорилирования транспортера GLUT-4 [26].

В последнее десятилетие приводятся данные о влиянии метформина на увеличение уровня глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), что привело к расширению парадигмы точки приложения метформина и смещению акцента его действия от печени к реализации эффектов непосредственно в кишечнике. Однозначно можно говорить о стимуляции метформином уровня ГПП-1 и панкреатического пептида, а также фактора дифференцировки роста 15 (GDF15). И если роль первых на 75% связана с гипогликемическим эффектом, то стимуляция GDF15 частично объясняет анорексиногенный эффект и снижение массы тела у пациентов, получавших в течение года монотерапию метформином. Например, в исследовании L.S. Hermann и соавт. зафиксировано снижение массы тела на 2,64 кг за счет стимуляции уникального рецептора нейронального ствола мозга a-подобный рецептор семейства нейротрофических факторов глиальных клеток. Увеличенное производство GDF15 в стенках кишечника и, возможно, в почках в основном опосредуется как интегрированная реакция на стресс (Integrated Stress Response, ISR), и уровни гормона в сыворотке коррелируют с уменьшением массы тела у пациентов с нарушением углеводного обмена и ожирением [27].

Исследование GRADE продемонстрировало дозозависимый эффект метформина при влиянии на массу тела. На сновании 1894 наблюдений достоверное снижение массы тела зарегистрировано только в группе получавших метформин более 1000 мг/сут (-0,91±0,05 кг) в сравнении с меньшими дозами метформина (-0,33±0,16 кг) [28].

Видимо, именно это объясняет противоречивые данные о массоснижающих эффектах препарата. Длительная монотерапия метформином в дозе, превышающей 1000 мг/сут, способствует пусть скромному, но отмеченному уменьшению массы тела за счет снижения объема жировой ткани, влияя на липидный обмен, замедляя липогенез и повышая липолиз. Продемонстрированное им некоторое снижение объема висцеральной жировой ткани и активация бурой жировой ткани в экспериментальных работах на лабораторных животных, страдающих ожирением, дает новое направление для исследований эффекта этого, казалось бы, всесторонне изученного препарата [29]. Таким образом, не преувеличивая значение вес-снижающих свойств метформина, можно сделать вывод о пользе его применения у пациентов с лишней массой тела и СД2.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

За последние 10 лет было разработано множество лекарств для лечения СД2, в которых используются сигнальные системы продуктов гена препроглюкагона (Gcg). Из них наиболее широко известны те, которые используют сигнальную систему ГПП-1.

ГПП-1 - гормон, продуцируемый L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки диффузной эндокринной системы организма. ГПП-1 действует на рецепторы гипоталамуса, усиливая чувство насыщения через включение нейронального механизма: "блуждающий нерв - ствол мозга - гипоталамическая часть центральной нервной системы", что подтверждается эффектом подавления потребления пищи при его интрацеребровентрикулярном введении [30].

Одно из свойств гормона - стимуляция секреции инсулина на фоне постпрандиальной гликемии. Основываясь на воспроизведении свойств инкретинового эффекта нативного ГПП-1, связываясь и активируя рецепторы ГПП-1 в организме, вызывает стимуляцию секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Оказывая влияние на семейство рецепторов, связанных с G-белком, дополнительно снижает аппетит, увеличивает насыщение и чувство сытости между приемами пищи.

В настоящее время проведена и завершена большая часть клинических исследований препаратов из класса аГПП-1 у больных СД2: REWIND, AWARD, посвященных дулаглутиду, DURATION, EXSCEL в ходе которых оценивали эксенатид, ELIXA, GetGoaL, в которых изучали влияние ликсисенатида.

В исследованиях LEAD, LEADER и SCALE, SCALE-диабет областью изучения был лираглутид, а программа SUSTAIN охватила эффекты семаглутида.

Обобщенные данные РКИ показывают, что прием аГПП-1 ассоциирован с уменьшением массы тела в диапазоне от 1,14 до 6,9 кг, однако внутригрупповая эффективность препаратов отличается [31].

Так, массоредуцирующие эффекты дулаглутида у пациентов с СД2 изучены в серии РКИ III фазы AWARD. Снижение массы тела на фоне терапии дулаглутидом дозозависимое и более выражено при дозе 1,5 мг по сравнению с 0,75 мг. В исследованиях AWARD 3, 5, 6 среднее снижение массы тела составило 2-3 кг. В исследованиях AWARD 1, 3 и 5 показано статистически значимое по сравнению с эксенатидом, метформином и ситаглиптином улучшение показателя индекса инсулинорезистентности HOMA (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [32, 33]. R.A. De Fronzo в 2005 г. опубликовал результаты тройного слепого плацебо-контролируемого 30-недельного исследования, охватившего 82 центра США с участием 336 рандомизированных пациентов. После 4 нед приема плацебо пациенты самостоятельно вводили 5 мкг эксенатида или плацебо подкожно 2 раза в день в течение 4 нед, а затем 5 либо 10 мкг эксенатида или плацебо подкожно 2 раза в день в течение 26 нед в добавление к метформину. Пациенты, получавшие эксенатид, демонстрировали прогрессирующее дозозависимое снижение массы тела [-2,8±0,5 кг (10 мкг) - 1,6±0,4 кг (5 мкг); р<0,001 по сравнению с плацебо] [34].

В крупномасштабном исследовании LEAD-1 SU изменения массы тела при приеме лираглутида 1,8 мг (-0,2 кг, исходный уровень 83,0 кг), 1,2 мг (+0,3 кг, исходный уровень 80,0 кг) или плацебо (-0,1 кг, исходный уровень 81,9 кг) были меньше, чем при применении розиглитазона (+2,1 кг, р<0,0001, исходный уровень 80,6 кг) [35].

Сообщалось о значительном и устойчивом снижении массы тела при монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) по сравнению с глимепиридом (р<0,0001 для обеих доз). Снижение массы тела при монотерапии лираглутидом происходило в основном в первые 16 нед, но пролонгация эффекта сохранялась и к 52-й неделе исследования. Например, лираглутид 0,6; 1,2 и 1,8 мг в сочетании с метформином в течение 26-недельного периода привел к снижению массы тела на 1,8; 2,6 и 2,8 кг соответственно. Эти изменения значительно отличались от увеличения массы тела, которое произошло при сочетании метформина с глимепиридом (1,0 кг, p<0,0001). Кроме того, в исследовании LEAD-5 пациентов, принимающих метформин и глимепирид, рандомизировали для приема плацебо, инсулина гларгина или лираглутида. Снижение массы тела при добавлении лираглутида было достоверно более значимым, чем с плацебо (Δ1,4 кг, p=0,0001) или инсулином гларгином (Δ3,4 кг, p<0,0001). Интересно, что группа исследований LEAD показала зависимость эффекта препарата от ИМТ. У пациентов с исходно выраженным ожирением (≥30 против <30 кг/м²) масса тела снижалась более значимо и интенсивно.

Уникальность дополнительного исследования LEAD-2 состояла в том, что его результаты расставили акценты не просто на количественном анализе показателей уменьшения массы тела, а именно в потере висцеральной жировой ткани, что подтверждено двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией и компьютерной томографией (КТ). Эти данные впоследствии подтвердили работы S. Morano и соавт. [36], показывающие, что прием лираглутида уменьшает подкожный и висцеральный жир на 13% у пациентов с СД2 после 12 нед лечения. У пациентов с ожирением в сочетании с СД2 лираглутид, но не метформин, снижал висцеральный жир на 29 и 36% через 3 и 6 мес соответственно [37]. Лираглутид также стимулировал потемнение и термогенез белой жировой ткани у мышей независимо от потребления питательных веществ [38].

Многогранная программа SUSTAIN оценивала динамику массы тела на фоне приема семаглутида, одного из последних препаратов класса аГПП-1, одобренных для использования в Российской Федерации (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительное влияние на массу тела основных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Программа SUSTAIN. Адаптировано по [39]

МЕТ - метформин; СМ - сульфонилмочевина; ПССП - пероральные сахароснижающие препараты; ТЗД - тиазолидиндионы;

* - p<0,0001 по сравнению с препаратом сравнения.

Семаглутид, несомненно, активен в отношении массы тела по сравнению с препаратами сравнения в SUSTAIN 1-5 и 7, 9 и 10. При этом важно отметить, что в исследовании SUSTAIN 1, 2, 4, 5 и 7 массоснижающая эффективность семаглутида имела дозозависимый характер с более существенным влиянием дозы 1 мг на массу тела.

Согласно проанализированным РКИ, все препараты класса аГПП-1 демонстрируют допустимый профиль сердечно-сосудистой безопасности, а эффективность влияния на глике-мический профиль и массу тела во многом определяется их молекулярной структурой и размером. Крупномолекулярные формы аГПП-1 (албиглутид, дулаглутид) практически не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, их влияние на массу тела преимущественно обусловлено взаимодействием с периферическими рецепторами. Соответственно крупномолекулярные формы оказывают менее выраженное воздействие на массу тела по сравнению с низкомолекулярными формами (лираглутид, эксенатид, семаглутид).

Таким образом, с учетом основных характеристик представителей этого класса, а также их дополнительных преимуществ, связанных с кардио- и нефропротективной эффективностью (лираглутид, семаглутид, дулаглутид), включая их особое влияние на снижение цереброваскулярных событий, аГПП-1 могут быть предпочтительны при сочетании ожирения и СД2.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа иSGLT2) - инновационный класс препаратов, в равной степени продемонстрировавший позитивное влияние на гликемический профиль, сердечно-сосудистые и почечные исходы в исследованиях EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 у больных СД2 и достаточно высокоэффективный в отношении снижения массы тела, по данным исследования EMPA-REG OUTCOME [24, 40, 42].

Механизм действия данных сахароснижающих средств основан на обратимом, выраженном селективном блокировании экспрессируемого в почках SGLT2, который участвует в активном переносе глюкозы из просвета канальца в кровь против градиента концентрации, снижая реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах и, соответственно, гликемию за счет увеличения гликозурии. С учетом уникального механизма действия могут входить в состав комбинированной терапии со всеми классами сахароснижающих препаратов.

Метаанализ 55 РКИ выявил снижение массы тела у пациентов, получавших иSGLT2 в среднем от 0,9 до 2,5 кг по сравнению с плацебо [43].

Все препараты группы SGLT2 в отношении снижения массы тела демонстрируют устойчивые дозозависимые связи [40].

Используя в качестве объективизации методы - двухфотонную рентгеновскую абсорбциометрию, а также КТ и магнитно-резонансную томографию (МРТ) в исследовании EMPA-REG Outcome, было доказано, что снижение массы тела происходило не только за счет подкожного, но и за счет висцерального жира при ежедневном приеме эмпаглифлозина, что очень актуально в свете представлений об ассоциации увеличения висцеральной жировой ткани с риском неблагоприятных событий (сердечно-сосудистых заболеваний). Общее уменьшение массы тела составило 3,1 кг при уменьшении окружности талии на 2,1 см [44-46].

В экспериментах на мышах с ожирением, индуцированным высокожировой диетой, было показано, что применение эмпаглифлозина способствует "коричневению" белой жировой ткани за счет поляризации в ней М2-макрофагов и увеличения экспрессии адипонектина [47]. Особый интерес вызывает увеличение на фоне эмпаглифлозина экспрессии фактора роста фибробластов 21 (FGF21) в печени и плазме крови. FGF21, служащий центральным медиатором окисления жирных кислот и липидного обмена в печени и организме в целом, улучшает толерантность к глюкозе, снижает уровень свободных жирных кислот в плазме крови и приводит к потере массы тела у мышей с ожирением. Помимо этого, FGF21 активирует в₃-адренергические рецепторы белой жировой ткани и регулирует рекрутинг бежевых адипоцитов, приводя к усилению термогенеза и "коричневению" белой жировой ткани. Также показано, что иSGLT2 способствуют окислению жирных кислот путем активации аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы, что сопровождается снижением содержания жира в печени.

Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне ингибирования SGLT2 через посредничество FGF21, частичной активации пути аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы происходит сдвиг энергетического метаболизма в сторону утилизации жировой ткани и ее "коричневение" с последующим усилением термогенеза и уменьшением массы тела, прежде всего, за счет висцерального и эктопированного жира (рис. 2).

Рис. 2. Основные механизмы ингибирования SGLT2, определяющие снижение массы тела. Адаптировано по [47]

АМФК - аденозинмонофосфат-активированная протеинкиназа; СЖК - свободные жирные кислоты.

Экспериментальные данные были подтверждены и в РКИ E-LIFT (влияние эмпаглифлозина на содержание жира в печени у пациентов с СД2), где изучали влияние эмпаглифлозина (10 мг/день в качестве дополнения к стандартной терапии) на содержание жира в печени [с использованием полученной с помощью МРТ жировой фракции протонной плотности (magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction, MRI-PDFF)] у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени. В результате 20-недельной терапии эмпаглифлозином достигнуто снижение содержание жира в печени (средняя разница MRI-PDFF -4,0%; р<0,0001) и уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке (-10,9 МЕ/л; р=0,005) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, Ohta и соавт. [48] оценили влияние ипраглифлозина на содержание внутрипеченочных липидов, объем подкожного и висцерального жира у пациентов с СД2 у когорты японских пациентов. Лечение ипраглифлозином в течение 24 нед сопровождалось значительным снижением объема подкожного и висцерального жира, содержания внутрипеченочных липидов и жировой массы. Полученный эффект был пролонгирован в течение 12 мес наблюдения после окончания исследования.

Исследование PRIME-V ставило своей задачей сравнение эффектов ипраглифлозина и метформина в качестве дополнения к ингибитору ДПП-4 по снижению висцерального жира у пациентов с СД2. Лечение ипраглифлозином в сочетании с ингибитором ДПП-4 было связано со значительным уменьшением площади висцерального жира (р=0,04), площади подкожного жира (р=0,004), общей площади жира (р=0,004) и окружности талии (р=0,001) по сравнению с метформином + ингибитор ДПП-4 [49].

В 12-недельном наблюдении пациентов с ожирением и СД2, получавших дапаглифлозин, было отмечено значительное повышение уровня адипонектина в плазме и снижение уровней высокочувствительного С-реактивного белка, при этом уровень ингибитора активатора плазминогена-1 практически остался неизменным [50].

Прием дапаглифлозина приводил к статистически значимому снижению массы тела на 2,96 кг по сравнению с плацебо [51]. Согласно опубликованным результатам исследования VERTIS MONO, при монотерапии эртуглифлозином снижение массы тела имело дозозависимый эффект и составляло 1,76 и 2,16 кг в дозе 5 и 15 мг соответственно [52]. Одновременный прием метформина 1500 мг и эртуглифлозина сопровождался улучшением контроля массы тела и характеризовался снижением на 2,7 кг при приеме 5 мг эртуглифлозина и на 3,7 кг при приеме 15 мг эртуглифлозина [53]. В исследовании VERTIS SITA 2 было доказано, что при тройной комбинации метформина, ситаглиптина и эртуглифлозина снижение массы тела выражено значительно. Однако дозозависимый эффект был противоположным: снижение массы тела при приеме 5 мг эртуглифлозина составило 3,4 кг, а при приеме 15 мг эртуглифлозина - 3,0 кг [54, 55].

Вместе с тем важно отметить исследование Ferrannini и соавт., посвященное изучению энергетического обмена и снижения массы тела у пациентов на фоне приема эмпаглифлозина в суточной дозе 25 мг в течение 90 нед [56]. В ходе исследования за счет глюкозурии, индуцированной ингибированием SGLT2, происходила ежедневная потеря в среднем 206 ккал. В случае постоянного потребления при ежедневном недополучении такого количества килокалорий среднее снижение массы тела должно было составить 11,1 кг у женщин и 11,4 кг у мужчин. Однако выявленный массоснижающий эффект приема эмпаглифлозина оказался заметно скромнее - 3,2 кг у женщин и 3,1 кг у мужчин. Эти данные демонстрируют, что механизмы регуляции массы тела вызвали компенсаторное увеличение потребления пищи. В исследовании несоответствие между ожидаемой и наблюдаемой потерей массы тела проявилось уже после 18 нед от начала приема эмпаглифлозина, все более нарастая к концу исследования.

Гиперфагию, развивающуюся вследствие специфического механизма массоредукции, характерную для этого класса препаратов, по-видимому, можно преодолеть путем применения препаратов с аноректическим действием. Данное предположение подтверждается исследованием, посвященным изучению эффективности канаглифлозина и фентермина у пациентов без СД, которое показало, что к 26 нед при их совместном применении снижение массы тела на 32% превышает простое сложение эффектов данных препаратов, это, по-видимому, обусловлено вкладом канаглифлозина [57]. Еще более выгодной выглядит комбинация иSGLT2 с аГПП-1 [58]. Важно отметить, что при изучении композитного состава тела пациентов на фоне применения семаглутида (в суточной дозе 1 мг подкожно) и канаглифлозина (в суточной дозе 300 мг) в течение 52 нед в субисследовании рандомизированного клинического исследования SUSTAUIN 8, несмотря на более выраженную массоредуцирующую эффективность семаглутида, не выявлено статистически значимой разницы во влиянии препаратов на снижение общей жировой массы и висцерального жира [59].

Таким образом, снижение массы тела на фоне терапии иSGLT2 убедительно и эффективно не только в отношении общей жировой ткани в организме, но и окружности талии, уменьшения хронической венозной недостаточности, представляя особый интерес для глубокого и всестороннего изучения и практического применения у пациентов с ожирением и СД2 [60]. Необходимо учитывать и то, что массоснижающие эффекты представителей этого класса ассоциированы с улучшением кардиоренальных исходов, а в случае с эмпаглифлозином - со снижением сердечно-сосудистой и общей смертности больных СД2 и множественными коморбидными состояниями. Вместе с тем препараты с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами из класса ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин), оказывающие позитивное влияние не только на массу тела, но и на гипертензию, гипергликемию, гиперурикемию, не менее актуальны и в дебюте СД2 с целью коррекции факторов сердечно-сосудистого риска и других метаболических показателей.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Учитывая многогранность патогенеза СД2, длительное время ведется поиск различных медикаментозных влияний на его звенья. Революционным стало открытие особенностей инактивации инкретинов и их влияние на углеводный обмен.

Активность ДПП-4 при СД2 связана с оксидативным стрессом, воспалением и нарушением чувствительности к инсулину. Повышенный уровень ДПП-4 в жировой ткани коррелирует с ИМТ, инсулинорезистентностью и количеством висцерального жира, размером адипоцитов, воспалением и уровнем гликированного гемоглобина.

Связь между уровнем ДПП-4 в сыворотке крови и массой висцерального жира до сих пор остается наименее изученной. В исследовании S. Tanaka и соавт. приняли участие 135 мужчин с СД2, которые никогда не принимали ингибиторы ДПП-4 или аГПП-1. Висцеральную жировую ткань оценивали с помощью КТ. Множественный регрессионный анализ с учетом возраста, длительности СД2, ИМТ, уровня сывороточного креатинина и гликированного гемоглобина (HbA1c) показал, что уровень ДПП-4 положительно и специфически ассоциирован с накоплением висцерального жира у пациентов с СД2 [61].

Тем не менее данная группа препаратов считается нейтральной в отношении массы тела. Основные проведенные РКИ: SAVOR-TIMI,SAVOR, TECOS и EXAMINE оценивали сердечно-сосудистую безопасность. Диапазон изменения массы тела, ассоциированный с терапией ингибиторами ДПП-4, варьирует от -0,09 до +1,11 кг [62].

Тиазолидиндионы

Начало использования данных препаратов приходится на 1997 г. Реализация гипогликемического действия основана на повышении чувствительности рецепторов к инсулину в жировой ткани (меньше в мышечной ткани и печени) за счет селективной активации ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARγ).

Существующие ограничения в активном использовании препаратов данной группы связаны с настороженностью медицинского сообщества после опубликования исследований с выводами о серьезных побочных эффектах данных средств [63]. В последующем результаты исследований неоднократно пересматривались в противоположную сторону [64, 65], но стереотипы, ограничивающие широкое применение данной группы препаратов, сохраняются по сегодняшний день. Увеличение массы тела при применении тиазолидиндионов (ТЗД), по разным источникам, варьирует от 2,30 до 4,25 кг [66]. При этом зарегистрировано значительное снижение соотношения талии/бедра, что указывало на перераспределение жировой ткани на фоне терапии ТЗД [67]. В проспективном клиническом исследовании The PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) с участием 5238 человек с СД2 за 3-летний период выявлено увеличение массы тела на 3,8 кг на фоне приема пиоглитазона [68]. Применение росиглитазона в исследовании DREAM ассоциировалось в среднем с увеличением массы тела на 3,3 кг за 3-летний период. Увеличение массы тела вызвано повышением абсорбции натрия и воды из-за действия ТЗД на дистальные нефроны. Генетический анализ 4197 участников исследования DREAM выявил преимущественную склонность к отекам у пациентов, получающих росиглитазон, при изменении в локусе NFATC 2 [69]. Задержка жидкости наблюдается у 3-7,5% пациентов при монотерапии, при комбинации с инсулином у 15%. Проведенные исследования экспериментально подтверждают, что одновременное назначение ТЗД с диуретиками, действующими на дистальную часть нефрона (спиронолактон, гидрохлоротиазид), снижают отеки, вызванные ТЗД, легко устраняя побочные эффекты [70].

У пациентов с СД2, получавших пиоглитазон в течение 6 лет, не наблюдалось специфических побочных эффектов увеличения жировой массы. Увеличение массы тела дозозависимо и может быть сведено к минимуму путем назначения пиоглитазона в дозе, не превышающей 30 мг/сут, при которой выявлен 80% глюкозоснижающий эффект. Примечательно, что повышение физической нагрузки на фоне приема ТЗД снижает побочные эффекты и улучшает положительные свойства препаратов. Комбинация с бигуанидами в целях контроля гликемии, а также с иSGLT2 или аГПП-1, применяемая с целью снижения массы тела и отеков, показала свою эффективность [71]. В настоящее время на экспериментальных животных получены данные о пролиферации и увеличении массы Д-клеток, уменьшении коллагена, окружающего островки на фоне приема нового ТЗД - лобеглитазона [72].

Помимо сахароснижающих свойств и выраженного снижения инсулинорезистентности, ТЗД обладают благоприятным метаболическим профилем действия. При применении ТЗД доказан гиполипидемический эффект, особенно пиоглитазона, который наиболее эффективно проявляет это свойство, снижая уровень триглицеридов и повышая уровень липопротеинов высокой плотности. Доказано, что прием пиоглитазона повышает уровень митохондриальных белков скелетной мускулатуры, участвующих в окислительном фосфорилировании, и снижает уровень ферментов, участвующих в катаболизме жирных кислот. Согласно последним результатам исследования QATAR, пиоглитазон предотвращает кетоз, связанный с приемом SGLT2, у пациентов с СД2, получающих инсулин [74]. Исследования PERISCOPE и Chicago продемонстрировали убедительные доказательства того, что забытый препарат пиоглитазон может замедлить атеросклеротический процесс и уменьшить сердечно-сосудистую смертность в крупных РКИ, таких как IRIS и PROactive по оценке сердечно-сосудистых исходов. Пиоглитазон - мощный сенсибилизатор инсулина, который сохраняет функцию Д-клеток, вызывает длительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, корректирует множественные компоненты метаболического синдрома [71].

Побочные эффекты дозозависимы и снижаются при приеме более низких доз. Открытые многочисленные преимущества препаратов еще предстоит оценить. Поскольку расходы на здравоохранение, связанные с СД2, быстро растут, пиоглитазон - экономически и клинически эффективный препарат, обладающий доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистые исходы, требует пересмотра в терапевтическом арсенале и активного практического применения.

Препараты сульфонилмочевины

На заре открытия в 1940-х гг. препараты сульфонилмочевины были заявлены как антибактериальные. Гипогликемические свойства препаратов данной группы обнаружили лишь в 1950-х гг. Гипогликемический эффект обусловлен индукцией инкреции инсулина на фоне блокирования аде-нозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов в мембранах функционально активных Д-клеток, вызывая их деполяризацию. Все известные исследования с участием препаратов группы сульфонилмочевины в целом демонстрируют тенденцию к увеличению массы тела.

Механизмы увеличения массы тела с помощью секретагогов в значительной степени неизвестны, одним из предполагаемых объяснений служит эффект снижения гликозурии и повышение чувства голода на фоне гиперинсулинемии и, как следствие, перекусы для предупреждния гипогликемии. Увеличение массы тела на фоне приема препаратов сульфонилмочевины варьирует в диапазоне от 2,01 до 2,3 кг [75]. Важно отметить, что существует дифференцированный эффект влияния на массу тела между различными поколениями препаратов сульфонилмочевины. Эта особенность в основном связана с более высокой частотой гипогликемии. Глимепирид и глипизид более нейтральны по отношению к массе тела. Увеличение массы тела на фоне приема препаратов сульфонилмочевины связано преимущественно с увеличением мышечной массы. Проведенное сравнительное исследование не выявило значительных изменений массы тела на фоне приема гликлазида. Однако при оценке результатов было выявлено преимущественное снижение жировой массы с сопутствующим увеличением массы мышечной ткани [76].

Инсулины

Инсулин оказывает сложное и многогранное воздействие на обмен веществ и энергии. Будучи основным гипогликемическим гормоном, усиливающим поглощение глюкозы клетками организма, активацию гликолиза и интенсивность гликогеногенеза, инсулин обладает также анаболическими свойствами и антикатаболическими эффектами. Согласно результатам исследования UKPDS, у пациентов, не получавших лечение СД2, происходило снижение функции β-клеток на 4% в год. Потеря половины функции β-клеток и дальнейшее снижение секреторной способности инсулина требуют назначения заместительной инсулинотерапии в целях адекватного гликемического контроля [78]. Зачастую, даже несмотря на необходимость подключения инсулинотерапии, ее старт задерживается. Проспективное исследование с участием почти 4000 пациентов с СД2, которые получали комбинированную терапию препаратом сульфонилмочевины и метформином, показало, что только 41,9% испытуемых подключали инсулинотерапию. Остальные пациенты продолжали пероральную антигипергликемическую терапию, находясь в условиях декомпенсации углеводного обмена. Продемонстрированные в исследовании DAWN основные причины такой низкой комп-лаентности пациентов включали опасность увеличения массы тела и страх гипогликемических состояний [79]. Увеличение массы тела при применении инсулина колеблется от 1,56 до 5,75 кг. Однако степень увеличения массы тела варьирует между различными инсулинами и режимами дозирования [80]. Более выраженный набор массы тела характерен для двухфазных инсулинов в сравнении с одним базальным инсулином. Анализ 5 открытых исследований показал, что однократное ежедневное применение инсулина детемир приводит к значительно меньшему увеличению массы тела и снижению количества гипогликемических эпизодов в сравнении с гларгином, при сохранении клинически приемлемого уровня HbA1c у пациентов с СД2 [81].

Наконец, важно отметить, что, хотя абсолютный прирост массы тела выше при применении инсулина гларгин по сравнению с детемиром, снижение МЬА1с было достоверно более значимо именно в этой в группе пациентов. С целью достижения выравнивания НЬА1с в обеих группах приходилось увеличивать дозу детемира, что приводило к набору массы тела. Таким образом, в дозах, равносильно влияющих на снижение НЬА1с, прибавка массы тела несущественно различается у инсулина гларгин и детемир. Применение 300 ЕД/мл инсулина гларгин привело к сопоставимому изменению массы тела по сравнению с лечением инсулином детемир. Рациональная комбинация базального инсулина с препаратами аГПП-1 ассоциируется с более низким риском развития гипогликемии, значимо нивелирует увеличение массы тела, в отличие от базального инсулина, и имеет меньшую частоту диспептических расстройств при использовании аГПП-1 [82]. Проведенные клинические исследования доказали, что получаемая пациентами комбинированная терапия базальным инсулином/аГПП-1 приводила к изменению массы тела от -0,3 кг до +2,7 кг. Эти различия в массе тела обусловлены применением либо лираглутида, либо ликсисенатида в комбинации с инсулином [83].

Заключение

В рекомендациях по персонализации выбора сахароснижающей терапии в определенных клинических случаях, таких как сочетание ожирения и СД2, определенные классы препаратов имеют доказанные преимущества по отношению к массе тела. Приоритетными препаратами при сопутствующем ожирении остаются метформин, аГПП-1, SGLT2, нейтральные в отношении массы тела ДПП-4 и ингибиторы а-глюкозидаз. Препаратами, вызывающими увеличение массы тела, считаются производные сульфонилмочевины, ТЗД и инсулины.

Современные алгоритмы стратифицируют лечебную тактику в зависимости от уровня HbA1c, и все внимание в назначении сахароснижающей терапии сосредоточено преимущественно на достижение его целевого уровня.

Однако, учитывая всевозрастающий интерес к проблеме ожирения, формируется новое требование как к современной сахароснижающей терапии, так и к терапевтическим целям лечения пациентов с СД2. У пациентов с сочетанием ожирения и СД2 снижение массы тела на 5% и более от исходной - необходимая терапевтическая цель лечения, которой следует придерживаться как врачу, так и пациенту. Эффективность гипогликемических препаратов должна распространяться не только на компенсацию углеводного обмена, снижение общей массы тела, но и уменьшение висцерального жира, дисфункция которого убедительно ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Еще на этапе клинических исследований новых молекул необходимо более детально оценивать эффекты будущих препаратов в отношении перераспределения жировой ткани, соотношения ее компонентов и функциональности.

Преодоление клинической инертности имеет также важное значение для эффективного лечения СД. Конструктивное общение врача и пациента по поводу изменения образа жизни и персонифицированный подход к выбору терапии однозначно уменьшит прогрессирование заболевания, а при высокой приверженности выбранной тактики и терапии по снижению массы тела не исключено достижение долгосрочной компенсации заболевания, сводя эффект "ускользания" от терапии к минимуму.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шестакова Е.А., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова М.В. С чем связано отсутствие нарушений углеводного обмена у лиц с длительным анамнезом ожирения - с низкой инсулинорезистентностью или сохранной секрецией инсулина? // Вестник РАМН. 2018. Т. 73, № 5. С. 344-353. DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn1027

2. Честнов О.П., Куликов А.А. Неинфекционные заболевания как приоритет глобального здравоохранения // Профилактическая медицина. 2013. Т 16, № 4. С. 3-7.

3. Apicella M., Campopiano M., Mantuano M. et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes // Lancet. 2020. Vol. 8. P. 782792. DOI: https://doi.org:/10.1016/S2213-8587(20)30238-2

4. Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение - основа метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 2. С. 142-149. DOI https://doi.org:/10.14341/omet12707

5. Амлаев К.Р., Дахкильгова Х.Т. Ожирение: эпидемиология, этиопатогенез, коморбидность, диагностика и лечение // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020. Т 15, № 3. С. 434-439. DOI: https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15104

6. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P. et al. IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9^th edition // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 157. P. 107843. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843

7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2-го типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т 19, № 2. С. 104-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17

8. Williams R., Karuranga S., Malanda B., Saeedi P et al. Global and regional estimates and projections of diabetes-related health expenditure: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9^th edition // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 162. P. 108072. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108072

9. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: обзор основных стратегий и клинических исследований // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 193205. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9570

10. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром : научно-практическое пособие. Самара : Волга-Бизнес, 2010. 48 с. ISBN 978-5-903775-32-3.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Трошина Е.А. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-й пересмотр (Лечение морбидного ожирения у взрослых) // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 1. С. 53-70. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET2018153-70

12. Garvey W.T., Garber A.J., Mechanick J.I., Bray G.A. et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease // En-docr. Pract. 2014. Vol. 20, N 9. P 977-989. DOI: https://doi.org/10.4158/EP14280.PS; PMID: 25253227.

13. Skarn S.N., Eggesbo H.B., Flaa A., Kjeldsen S.E. et al. Predictors of abdominal adipose tissue compartments: 18-year follow-up of young men with and without family history of diabetes // Eur. J. Intern. Med. 2016. Vol. 29. P. 26-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2015.11.027

14. Leitner D.R., FrCihbeck G., Yumuk V., Schindler K. et al. Obesity and type 2 diabetes: two diseases with a need for combined treatment strategies - EASO can lead the way // Obes. Facts. 2017. Vol. 10, N 5. P. 483-492. DOI: https://doi.org/10.1159/000480525; PMID: 29020674.

15. Салухов В.В., Ромашевский Б.В. Современные аспекты превентивной терапии сахарного диабета 2-го типа // Медицинский совет. 2019. № 4. С. 6-13.

16. Fuchsberger C., Flannick J., Teslovich T.M., Mahajan A. et al. The genetic architecture of type 2 diabetes // Nature. 2016. Vol. 536, N 7614. P. 41-47. DOI: https://doi.org/10.1038/nature18642

17. Gonzalez N., Moreno-Villegas Z., Gonzalez-Bris A., Egido J., Lorenzo 0. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2017. Vol. 16, N 1. P 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0528-4; PMID: 28376896.

18. Аметов А.С., Рубцов Ю.Е., Салухов В.В. и др. Устранение дисфункции жировой ткани как главный фактор снижения кардиометаболических рисков при ожирении // Терапия. 2019. Т. 5. № 6. С. 66-74. DOI: https://doi.org/10.18565/therapy.2019.6.66-74

19. Lee J.J., Pedley A., Hoffmann U., Massaro J.M. et al. Visceral and intrahepatic fat are associated with cardiometabolic risk factors above other ectopic fat depots: the Framingham Heart Study // Am.J. Med. 2018. Vol. 131, N 6. 684-692.e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.02.002; PMID: 29518370;

20. Look AHEAD Research Group, Wing R.R., Bolin P., Brancati F.L., Bray G.A., et al. Cardiovascular effect sofintensive lifestyle intervention in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P 145-154. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212914

21. Wing R.R, Lang W, Wadden T.A. et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 37, N 7. P 1481-1486. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-2415

22. Lim E.L., Hollingsworth K.G., Aribisala B.S. et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol // Diabetologia. 2011. Vol. 54, N 10. P. 2506-2514. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2204-7

23. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2-го типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 4. С. 270-278. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8726

24. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond). 2008. Vol. 32. P 6172. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803695

25. Kim Y.D., Park K.G., Lee Y.S. et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP // Diabetes. 2008. Vol. 57, N 2. P. 306-314.DOI: https://doi.org/10.2337/db07-0381; PMID 17909097.

26. McCreight L.J., Bailey C.J., Pearson E.R. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016. Vol. 59, N 3. P. 426-435. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3844-9; PMID: 26780750.

27. Hermann L.S., Karlsson J.E., Sjostrand A. Prospective comparative study in NIDDM patient s of metformin and glibenclamide with special eferenceto lipid profiles // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991. Vol. 41, N 3. P. 263-265.

28. Sivitz W.I., Phillips L.S., Wexler D.J., Fortmann S.P. et al. GRADE Research Group. Optimization of metformin in the GRADE Cohort: effect on glycemia and body weight // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 5. P. 940-947. DOI: https://doi.org/10.2337/dc19-1769; PMID: 32139384.

29. Ferreira-Hermosillo A., Molina-Ayala M.A., Molina-Guerrero D., Garrido-Mendoza A.P. et al. Efficacy of the treatment with dapagliflozin and metformin compared to metformin monotherapy for weight loss in patients with class III obesity: a randomized controlled trial // Trials. 2020. Vol. 21, N 1. P. 186. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-4121-x; PMID: 32059692.

30. Hong J.Y., Park K.Y., Kim B.J., Hwang W.M. et al. Effects of short-term exenatide treatment on regional fat distribution, glycated hemoglobin levels, and aortic pulse wave velocity of obese type 2 diabetes mellitus patients // Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 31. P. 80-85. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.1.80

31. Davies M., Pieber T.R., Hartoft-Nielsen M.L., Hansen O.K.H. et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 318. P 1460-1470. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752

32. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-2759

33. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G. et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 9. P 849-858. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12479

34. De Fronzo R.A. 2005 Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 5. P. 1092-1100. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.5.1092

35. Marre M., Shaw J., Brandle M., Bebakar W.M. et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Diabet Med. 2009. Vol. 26, N 3. P. 268-278. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x; PMID: 19317822

36. Morano S., Romagnoli E., Filardi T., Nieddu L. et al. Short-term effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on fat distribution in patients with type 2 diabetes mellitus: an ultrasonography study // Acta Diabetol. 2015. Vol. 52. P 727-732. DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-014-0710-z

37. Iacobellis G., Mohseni M., Bianco S.D., Banga P.K. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction // Obesity. 2017. Vol. 25. P. 311-316. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.21718

38. Beiroa D., Imbernon M., Gallego R., Senra A. et al. GLP-1 agonism stimulates brown adipose tissue thermogenesis and browning through hypothalamic AMPK // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3346-3358.

39. Zinman B., Bhosekar V., Busch R., Holst I. et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 5. P. 356-367. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30066-X. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 11; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 8. P. e20; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 11. P. e22. PMID: 30833170.

40. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D. et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.

41. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657.

42. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380, N 4. P 347-357. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389.

43. Storgaard H., Gluud L.L., Bennett C. et al. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11. P. e0166125.

44. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 6. С. 494-510. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8216

45. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C. et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 691-700.

46. Котова М.Е., Максим О.В. Салухов В.В. и др. Влияние ингибитора натрий-глюкозного котранспортера эмпаглифлозина на некоторые клинико-лабораторные показатели сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском // Медлайн.Ру. 2018. Т 19. С. 636-662.

47. Xu L., Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization // Adipocyte. 2018. Vol. 7, N 2. P. 121-128. DOI: 10.1080/21623945.2017.1413516; PMID: 29376471.

48. Ohta A., Kato H., Ishii S., Sasaki Y et al. Ipragliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, reduces intrahepatic lipid content and abdominal visceral fat volume in patients with type 2 diabetes // Expert Opin. Pharmacother. 2017. Vol. 18, N 14. P. 1433-1438. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2017.1363888; PMID: 28770629.

49. Koshizaka M. PRIME-V Study Group. Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomized controlled study (PRIME-V study) // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21. P. 1990-1995.

50. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T. Changes in levels of biomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients // Drugs R D. 2016. Vol. 16. P. 255-261. DOI: https://doi.org/10.1007/s40268-016-0137-9; PMID: 27333994.

51. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 1020-1031.

52. Markham A. Ertugliflozin: first global approval // Drugs. 2018. Vol. 78. P. 513519. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0878-6

53. Richard E. Pratley. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 1111-1120. DOI: 10.1111/dom.13194

54. Салухов В. В., Ильинская Т.А. Новый ингибитор SGLT2 эртуглифлозин: безопасная эффективность в управлении сахарным диабетом 2-го типа // Медицинский совет. 2020. № 7. С. 32-41. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-32-41

55. Dagogo-Jack S., Liu J., Eldor R., Amorin G. et al. Efficacy and safety of the addition of ertugliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sitagliptin: The VERTIS SITA2 placebo-controlled randomized study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 3. P. 530-540. DOI: 10.1111/dom.13116; PMID: 28921862.

56. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A. et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care 2015. Vol. 38: 1730-1735.

57. Hollander P., Bays H.E., Rosenstock J., Frustaci M.E. et al. Coadministration of canagliflozin and phentermine for weight management in overweight and obese individuals without diabetes: a randomized clinical trial // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 5. P. 632-639. DOI: 10.2337/dc16-2427. PMID: 28289041.

58. Салухов В.В. Результаты и значение исследований EMPA-REG OUTCOME и LEADER для современной диабетологии: в поисках идеальной комбинации // Медицинский совет. 2019. № 4. C. 44-51. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-44-51

59. McCrimmon R.J., Catarig AM., Frias J.P et al. Effects of once-weekly semaglutide vs once-daily canagliflozin on body composition in type 2 diabetes: a substudy of the SUSTAIN 8 randomised controlled clinical trial // Diabetologia 2020. Vol. 63. P. 473485. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-019-05065-8

60. Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 61-74. DOI: https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007

61. Tanaka S., Kanazawa I., Notsu M., Sugimoto T. Visceral fat obesity increases serum DPP-4 levels in men with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 116. P. 1-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.027; PMID: 27321309.

62. Apovian C.M., Okemah J., O'Neil P.M. Body weight considerations in the management of type 2 diabetes // Adv. Ther. 2019. Vol. 36. P. 44-58. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-018-0824-8

63. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике / под ред. акад. РАН И.И. Дедова, чл.- корр. РАН М.В. Шестаковой. Москва : Медицинское информационное агентство, 2016. 576 с.

64. Levin D., Bell S., Sund R. et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 3. P. 493-504. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3456-9

65. Ryder R.E.J., DeFronzo R.A. Pioglitazone: inexpensive; very effective at reducing HbA_1c; no evidence of bladder cancer risk; plenty of evidence of cardiovascular benefit // Diabet. Med. 2019. Vol. 36, N 9. P. 1185-1186. DOI: https://doi.org/10.1111/dme.14053; PMID: 31215063.

66. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R. et al. Secondline therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis // Open. Med. 2011. Vol. 5. P. e35-48.

67. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J. et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 368. P 1096-1105.

68. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial InmacroVascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1279-1289.

69. Bailey S.D., Xie C., Do R. et al. Variation at the NFATC 2 locus increases the risk of thiazolidinedione-induced edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 2250-2253.

70. Viswanathan V., Mohan V., Subramani P., Parthasarathy N. et al. Effect of spironolactone and amilorideon thiazolidinedione-induced fluid retention in South Indian patients with type 2 diabetes // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. Vol. 8, N 2. P. 225-232. DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.06330612; PMID: 23184569.

71. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2019. Vol. 16, N 2. P. 133-143. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376; PMID: 30706731.

72. Kwon M.J., Lee Y.J., Jung H.S., Shin H.M. et al. The direct effect of lobeglitazone, a new thiazolidinedione, on pancreatic beta cells: A comparison with other thiazolidin-ediones // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 151. P. 209-223. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.04.006; PMID: 30954516.

73. Fiorentino T.V., Monroy A., Kamath S., Sotero R. et al. Pioglitazone corrects dys-regulation of skeletal muscle mitochondrial proteins involved in ATP synthesis in type 2 diabetes // Metabolism. 2021. Vol. 114. P. 154416. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154416; PMID: 33137378.

74. Abdul-Ghani M., Migahid O., Megahed A., Singh R. et al. Pioglitazone prevents the increase in plasma ketone concentration associated with dapagliflozin in insulin-treated T2DM patients: Results from the Qatar Study // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 3. P. 705-709. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13546; PMID: 30259621.

75. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A., Lung T.W., Stevens .RJ. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P. 973-984.

76. Feng W.H., Bi Y., Li P, Yin T.T. et al. Effects of liraglutide, metformin and gliclazide on body composition in patients with both type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: A randomized trial // J. Diabetes Investig. 2019. Vol. 10, N 2. P 399-407. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12888; PMID: 29957886

77. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C. et al. Choice of therapy in patients with type 2 diabetes in adequately controlled with metformin and sulphonylurea: asys-tematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis // Open Med. 2012. Vol. 6. P. e62-74.

78. UK Prospective Diabetes Study Group: UKProspective Diabetes Study 16. Overview of6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. 1995. Vol. 44. P 1249-1258.

79. Peyrot M., Rubin R.R., Lauritzen T et al. Resistance to insulin therapy among pa-tientsand providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 2673-2679.

80. Pontiroli A.E., Morabito A. Long-term prevention of mortality in morbidobesity through bariatric surgery. A systematic review and meta-analysis of trialsperformed with gastric banding and gastric bypass // Ann. Surg. 2011. Vol. 253. P. 484-487.

81. Rys P., Wojciechowski P., Rogoz-Sitek A. et al. Systematicreview and metaanalysis of randomizedclinical trials comparing efficacy and safety outcomesof insulin glargine with NPH insulin, premixedinsulin preparations or with insulin detemirin type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2015. Vol. 52. P 649-662.

82. Valentine V., Goldman J., Shubrook J.H. Rationalefor, initiation and titration of the basal insulin/GLP-1RA fixed-ratio combination products, IDegLiraand IGlarLixi, for the management of type 2 diabetes // DiabetesTher. 2017. Vol. 8. P. 739-752. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-017-0287-y

83. Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G. et al. Benefitsof Lixilan, a titratable fixed-ratio combinationof insulin glargine plus lixisenatide, versus insulinglargine and lixisenatidemonocomponents in type2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the Lixilan-O randomized trial // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 2026-2035.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)