Глюкагоноподобный пептид 1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии

Резюме

Одним из путей интенсификации сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) является назначение препаратов инсулина. Постпрандиальная динамика глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП-1) у пациентов с СД2 изучена недостаточно.

Цель - ​оценить стимулированную секрецию ГПП-1 и С-пептида у пациентов с СД2 на инсулинотерапии.

Материал и методы. У 108 пациентов с СД2 на инсулинотерапии определяли остаточную секрецию инсулина по С-пептиду. Динамику С-пептида и ГПП-1 определяли у пациентов в пробе со "стандарт­ным завтраком" через 30 мин, полученные результаты сравнивали с показателями здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу.

Результаты. Базальный уровень ГПП-1 у пациентов с СД2 был ниже, чем у здоровых людей, и не был ассоциирован с базальным уровнем С-пептида. Прирост уровня ГПП-1 в пробе со "стандартным завтраком" у пациентов с СД2 и признаками секреторного дефицита (С-пептид <1,1 нг/мл) был значимо выше, чем у пациентов с повышенным базальным уровнем С-пептида (>4,4 нг/мл) (р<0,001).

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; инсулинотерапия; С-пептид; глюкагоноподобный пептид 1

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Лискер А.В., Семикова Г.В., Волкова А.Р. Глюкагоноподобный пептид‑1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 9-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-9-13

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является распространенным заболеванием, значительно повышающим риск смерти, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний. Модификация образа жизни и назначение сахароснижающих препаратов не всегда приводят к удовлетворительному контролю гликемии [1]. Инсулинотерапия является одним из способов интенсификации сахароснижающей терапии. Согласно современным рекомендациям, назначение препаратов инсулина пациентам с СД2 в анамнезе показано при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций [2]. Тем не менее, даже несмотря на инициацию и интенсификацию инсулинотерапии, 61,6% пациентов с СД2 не достигают целевых значений гликемии (данные исследования ФОРСАЙТ-СД2, 2017) [3, 4].

Известно, что у пациентов с СД2 нарушена постпрандиальная секреция инсулина за счет угнетения инкретинового ответа, в частности из-за снижения уровня глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) [5, 6]. При этом есть данные, что уровень ГПП‑1 у больных с выраженным секреторным дефицитом при СД 1-го типа сопоставим с показаниями у здоровых людей, а постпрандиальное нарастание ГПП‑1 сохранено [7, 8]. Данные об особенностях секреции ГПП‑1 при СД2 представлены в основном исследованиями на пациентах с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью [9, 10]. Работы, посвященные исследованию ГПП‑1 у пациентов с длительным течением СД2 и сниженной активностью β-клеток, немногочисленны и включают небольшое количество людей. Представляет интерес сравнение секреции ГПП‑1 при сохранной и сниженной секреторной активности поджелудочной железы для уточнения патофизиологических особенностей инкретинового ответа у пациентов с СД2 на фоне инсулинотерапии.

Цель - ​оценить стимулированную секрецию ГПП‑1 и С-пеп­тида у пациентов с СД2 на инсулинотерапии.

Материал и методы

Исследование проводили с 2019 по 2020 г. на базе отделения эндокринологии клиники НИИ сердечно-сосудистых заболеваний ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Дизайн исследования: первым этапом было одноцентровое одномоментное исследование у пациентов с СД2 на инсулинотерапии.

Вторым этапом проводили отбор пациентов в 2 группы: с повышенным и низким уровнем С-пептида. Группу сравнения составили люди без ожирения и нарушений углеводного обмена, с нормальным уровнем С-пептида, сопоставимые по возрасту и полу с группой с секреторным дефицитом. Обследуемым во всех группах была проведена проба со "стандартным завтраком", после чего оценена динамика С-пептида и ГПП‑1 (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Критерии включения в исследование: установленный диаг­ноз СД2, инсулинотерапия не менее 3 лет, возраст от 18 до 75 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: отказ пациента участвовать в исследовании, наличие антител к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD), применение препаратов на основе сульфонилмочевины, глинидов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа или агонистов рецепторов ГПП‑1 в течение 1 года до включения в исследование.

В исследование были включены 108 пациентов (в том числе 72 женщины) с СД2, получающих инсулинотерапию в базальном (n=39) и в базис-болюсном (n=69) режимах.

У пациентов, госпитализированных в отделение эндокринологии, оценивали данные анамнеза: возраст на момент установки диагноза СД2, длительность СД2, наличие и выраженность хронических осложнений СД2, суммарную суточную дозу инсулина на момент госпитализации, эпизоды зарегистрированных гипогликемий в анамнезе, длительность инсулинотерапии, пероральную сахароснижающую терапию, наличие и выраженность сопутствующих заболеваний. Средний возраст обследованных составил 64 (54-72) года.

Исходно у всех пациентов проводилось лабораторное исследование: контроль гликемии в динамике (1 раз в 4 ч на протяжении 14 дней), гликированный гемоглобин (HbA1c); для оценки степени секреторной недостаточности определяли С-пептид. Пациентам со сниженным уровнем С-пептида (<1,1 нг/мл) определяли анти-GAD. Целевые значения HbA1c и гликемии оценивали отдельно для каждого пациента на основании Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (Дедов И.И. и др., 2019).

Для дальнейшего обследования были отобраны пациенты, сопоставимые по полу и уровню HbA1c, с повышенным уровнем С-пептида (>4,4 нг/мл, n=17, женщин 15; 1-я группа) и низким уровнем С-пептида (<1,1 нг/мл, n=17, женщин 14; 2-я группа). В группе с секреторным дефицитом пациенты были старше и имели бо́льшую длительность СД2. Пациентам определяли уровни С-пептида и ГПП‑1 натощак (после 12-часового голодания). Выполнен корреляционный анализ. Для оценки функционального резерва инсулярного аппарата и секреции ГПП‑1 использовали пробу со "стандартным завтраком". После употребления "стандартного завтрака" у пациентов проводили повторный забор крови через 30 мин и определяли стимулированный уровень С-пептида и ГПП‑1. Рассчитывали степень изменения показателей - ​ΔС-пептид (исходно - ​30 мин), ΔГПП‑1 (исходно - ​30 мин). Группу сравнения составили здоровые добровольцы (n=17, женщин 14) без ожирения и нарушений углеводного обмена (средний HbA1c 5,2%), сопоставимые по полу и возрасту с пациентами с признаками секреторного дефицита (С-пептид <1,1 нг/мл). Время повторного забора крови было выбрано исходя из литературных данных - ​согласно исследованию "площади под кривой" секреции ГПП‑1, пик секреции приходится на 30-45-ю минуту [11].

"Стандартный завтрак" включал сбалансированную смесь для энтерального питания Nutricia Nutridrink (Nutricia Advanced Medical Nutrition, Нидерланды), объемом 150 мл (на 100 г: 150 ккал, белки - ​5,9 г, жиры - ​5,8 г, углеводы - ​18,4 г), которую пациенты выпивали через трубочку. Полученные данные сопоставляли с данными группы сравнения. Уровень ГПП‑1 определяли методом иммуноферментного анализа (Peninsula LI Inc, Beckman). Референсные значения уровня ГПП-1 на момент исследования не установлены.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программной системы Statistica для Windows (версия 10). При анализе использовали методы непараметрической статистики; данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Q1-Q3). Достоверность различий средних значений определяли с помощью критерия Манна-Уитни, значимыми считали различия групп при р<0,05.

Результаты

Исходно в исследование были включены 108 пациентов. Индивидуальных целевых значений HbA1c на фоне терапии достигли 34 (31,5%) пациента. Уровень С-пептида натощак у всех включенных в исследование находился в интервале от 0,01 до 13,3 нг/мл и составил 4,4 нг/мл (2,5-8,0). Низкий уровень С-пептида (<1,1 нг/мл) выявлялся у 17 (15,7%) пациентов, нормальный (1,1-4,4 нг/мл) - ​у 33 (30,5%). У оставшихся 58 (53,7%) пациентов уровень С-пептида превышал нормальные значения (>4,4 нг/мл).

Как видно из представленных в табл. 1 данных, пациенты с низкой секреторной активностью инсулярного аппарата (2-я группа) были старше и имели бо́льшую длительность СД2, что в целом характеризует естественное течение заболевания. Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов с низким уровнем С-пептида был значимо меньше (р=0,014), что, вероятно, отражает секреторный дефицит. Тем не менее суточная доза инсулина у пациентов во 2-й группе была меньше (р=0,018) и соответствовала физиологической потребности. У пациентов 1-й группы, напротив, ИМТ был выше, возможно, на фоне применения более высоких доз инсулина. Вероятно, больший ИМТ тела у пациентов с повышенным уровнем С-пептида (1-я группа) был связан с большей суточной дозой инсулина, что, впрочем, не было ассоциировано с достижением целевого значения HbA1c. По уровню HbA1c значимых различий не выявлено (р>0,05). Целевых значений HbA1c пациенты не достигали.

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии и различной секреторной активностью β-клетки, Me (Q1-Q3)

Примечание. СД2 - ​сахарный диабет 2-го типа; ИМТ- индекс массы тела; СДИ - ​суммарная суточная доза инсулина; HbA1c - ​гликированный гемоглобин.

Для оценки функционального резерва инсулярного аппарата и секреции ГПП‑1 использовали пробу со "стандартным завтраком".

Как видно из представленных в табл. 2 данных, у пациентов с СД2 на инсулинотерапии на фоне пробы со "стандартным завтраком" значимого прироста уровня С-пептида не произошло, в отличие от лиц в группе сравнения (р=0,001).

Таблица 2. Динамика уровня С-пептида и глюкагоноподобного пептида‑1 в пробе со "стандартным завтраком" у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии и с различной секреторной активностью β-клеток, Me (Q1-Q3)

Примечание. ГПП‑1 - ​глюкагоноподобный пептид‑1.

Уровень ГПП‑1 у пациентов с СД2 был ниже, чем у здоровых людей, и значимо не различался у пациентов с признаками инсулинорезистентности и секреторного дефицита. Тем не менее через 30 мин после приема "стандартного завтрака" у пациентов с признаками секреторного дефицита и у здоровых людей произошло значимое нарастание уровня ГПП‑1, а у пациентов в 1-й группе уровень ГПП‑1 не претерпел существенных изменений (рис. 2). При сопоставлении базальных уровней С-пептида и ГПП‑1 значимых корреляций не выявлено, а также не выявлено связи между уровнями стимулированного С-пептида и стимулированного ГПП‑1 вне зависимости от группы пациентов.

Рис. 2. Динамика уровня глюкагоноподобного пептида‑1 в пробе со "стандартным завтраком" у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии и различной секреторной активностью β-клеток поджелудочной железы и в группе сравнения

* - р<0,001, значимое увеличение уровня ГПП‑1 через 30 мин в пробе со "стандартным завтраком" по сравнению с исходными значениями у пациентов с низким уровнем С-пептида;

** - р=0,008, значимое увеличение уровня ГПП‑1 через 30 мин в пробе со "стандартным завтраком" по сравнению с исходными значениями у пациентов в группе сравнения.

Обсуждение

Возможно, полученные данные о стимулированной секреции ГПП‑1 и С-пептида отражают нарушение физиологического ответа поджелудочной железы и L-клеток кишечника на прием пищи у пациентов с СД2. Известно, что у пациентов с СД2 и ожирением выявляются базальная гиперинсулинемия, отсутствие первого пика секреции инсулина, а второй пик секреции инсулина запаздывает. У пациентов с признаками секреторного дефицита уровень С-пептида в пробе со "стандартным завтраком" не нарастал статистически достоверно, что, вероятно, характеризует низкий функциональный резерв инсулярного аппарата. У здоровых людей закономерно произошло значимое повышение уровня С-пептида через 30 мин после употребления "стандартного завтрака". Таким образом, степень изменения уровня С-пептида у пациентов с СД2 вне зависимости от исходного уровня была значимо ниже, чем у здоровых людей.

В представленном исследовании пациенты c СД2 и исходно высоким уровнем С-пептида имели низкий прирост как уровня С-пептида, так и уровня ГПП‑1 в пробе со "стандартным завтраком". Вероятно, отсутствие прироста С-пептида в пробе со "стандартным завтраком" основывалось на различных механизмах патогенеза: у пациентов с секреторным дефицитом нет достаточного количества β-клеток для адекватной постпрандиальной секреции инсулина, а у пациентов с исходно высоким уровнем С-пептида это может объясняться липо-, глюкозотоксичностью и утратой способностью β-клетки к адекватной секреции инсулина в ответ на колебания гликемии [1]. У пациентов с признаками секреторного дефицита прироста С-пептида не произошло, однако было выявлено значимое повышение уровня ГПП‑1, сопоставимое со значениями здоровых людей, что соответствует литературным данным, например в исследовании B. Katra и соавт. У пациентов с выраженным секреторным дефицитом также отмечался значимый прирост ГПП‑1 [8].

Возможно, в условиях сниженного функционального резерва инсулярного аппарата поджелудочной железы у пациентов с длительным течением СД2 увеличение секреции ГПП‑1 отчасти является адаптацией к снижению количества функционирующих β-клеток [5, 6]. Отсутствие значимого прироста ГПП‑1 у пациентов с исходно высоким уровнем С-пептида в данном исследовании к 30-й минуте может объясняться замедлением его секреции в условиях инсулинорезистентности и липотоксичности [12]. Вероятно, для сравнения стимулированной секреции ГПП‑1 у пациентов с различной секреторной активностью целесообразно дальнейшее исследование с многократным взятием крови после приема "стандартного завтрака" и расчетом площади под кривой.

Полученные данные представляются крайне важными, поскольку расширяют представление о секреции ГПП‑1 у пациентов с СД2 в зависимости от функции инсулярного аппарата β-клетки и требуют дальнейшего изучения.

Выводы

1. Базальный уровень ГПП‑1 у пациентов с СД2 был ниже, чем у здоровых людей, вне зависимости от базального уровня С-пептида.

2. Прирост уровня ГПП‑1 в пробе со "стандартным завтраком" у пациентов с СД2 и признаками секреторного дефицита (С-пептид <1,1 нг/мл) был значимо выше, чем у пациентов с повышенным базальным уровнем С-пептида (>4,4 нг/мл) (р<0,001).

Литература

1. Аметов А.С. Инсулинотерапия. Роль и место в управлении СД 2-го типа // РМЖ. 2014. Т. 22, № 13. С. 970-973.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й вып. Москва, 2021.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 3. C. 5-22.

4. Дедов И.И., Калашникова М.Ф., Белоусов Д.Ю. и др. Фармакоэпидемиологические аспекты мониторинга здоровья пациентов с сахарным диабетом: результаты Российского наблюдательного многоцентрового исследования ФОРСАЙТ-СД 2 // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 6. С. 443-456.

5. Nauck M.A., Meier J.J. Incretin hormones: their role in health and disease // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, suppl. 1. P. 5-21.

6. Nauck M.A., Meier J.J. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions // Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. Vol. 4, N 6. P. 525-536.

7. Stanchev P., Orbetzova M., Terzieva D. Serum levels of incretin hormones - GLP-1 and GIP in patients with type 1 diabetes mellitus // Folia Med. (Plovdiv). 2019. Vol. 61, N 1. P. 76-83.

8. Katra B., Fedak D., Matejko B. The enteroendocrine-osseous axis in patients with long-term type 1 diabetes mellitus // Bone. 2021. Vol. 153. Article ID 116105.

9. Chia C.W., Egan J.M. Incretins in obesity and diabetes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2020. Vol. 1461, N 1. P. 104-126.

10. Wysham C., Shubrook J. Beta-cell failure in type 2 diabetes: mechanisms, markers, and clinical implications // Postgrad. Med. 2020. Vol. 132, N 8. P. 676-686.

11. Jirapinyo P., Jin D.X., Qazi T.A. Meta-analysis of GLP-1 after Roux-En-Y gastric bypass: impact of surgical technique and measurement strategy // Obes. Surg. 2018. Vol. 28, N 3. P. 615-626. DOI: https://doi.org/10.1007/s11695-017-2913-1

12. Hong J.H., Kim D.H., Lee M.K. Glucolipotoxicity and GLP-1 secretion // BMJ Open Diabetes Res Care. 2021. Vol. 9, N 1. Article ID e001905. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001905

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...

"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия"

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии"

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»