Динамика параметров целевого диапазона гликемии на фоне терапии сверхбыстродействующим инсулином аспарт в детской возрастной группе с сахарным диабетом 1 типа

Резюме

Цель исследования - ​оценить динамику параметров целевого диапазона гликемии после перевода с инсулина аспарт на сверхбыстродействующий инсулин аспарт (БДиАсп) в детской возрастной группе с сахарным диабетом 1-го типа (СД1).

Дизайн. Проспективное открытое неконтролируемое сравнительное исследование.

Материал и методы. В обследовании приняли участие 16 детей в возрасте 4-17 лет с длительностью СД1 более 1 года. В группу вошли дети на помповой инсулинотерапии (непрерывной подкожной инфузии инсулина) и базис-болюсной инсулинотерапии в режиме множественных инъекций. В качестве базального инсулина использовали инсулин деглудек. Проводили смену болюсного инсулина аспарт на БДиАсп. По результатам флеш-мониторирования гликемии до смены препарата пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от вариабельности гликемии (коэффициент вариации - ​CV, англ. coefficient of variation): 1-я группа - ​с низкой вариабельностью гликемии (CV≤36%), 2-я группа - ​с высокой вариабельностью гликемии (CV>36%). Оценивали время нахождения параметров в целевом диапазоне/выше/ниже целевого (уровни 1, 2) по данным амбулаторного профиля глюкозы с использованием системы мониторирования гликемии с периодическим сканированием флеш-мониторинга FreeStyle Libre (флеш-мониторирование гликемии). Время нахождения в пределах целевого диапазона, ниже и выше него фиксировали по данным 4 периодов 14-дневного мониторинга гликемии: до смены препарата, а также после смены препарата через 2 нед, 3 и 6 мес.

Результаты. По результатам флеш-мониторирования гликемии в 1-й группе зарегистрировано статистически незначимое увеличение показателей целевого диапазона (Time In Range, TIR), снижение показателей диапазона выше целевого (Time Above Range, TAR) и диапазона ниже целевого (Time Below Range, TBR) через 6 мес после смены препарата. Показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) и вариабельности гликемии также улучшились без статистической значимости.

Во 2-й группе через 6 мес после начала использования БДиАсп выявлено статистически значимое увеличение TIR (с 40,5±11,2 до 60,0±8,0; p<0,001), уменьшение TAR (с 50,8±9,3 до 33,0±7,4; p<0,001) и TBR (с 11,5±5,4 до 5,2±3,6; p<0,001), CV (c 39,6±3,8 до 34,5±2,8; p<0,001), что отразилось на статистически значимом снижении уровня HbA1c (с 8,6±1,4 до 6,8±0,7; p<0,05) в этой же группе пациентов.

Заключение. Использование сверхбыстродействующего инсулина аспарт у детей с СД 1-го типа позволило улучшить показатели углеводного обмена: время нахождения параметров в целевом диапазоне/выше/ниже целевого (уровень 1, уровень 2), степень вариабельности гликемии по данным амбулаторного профиля глюкозы.

Ключевые слова:сахарный диабет 1-го типа; гликемия; непрерывный мониторинг; FreeStyle Libre; флеш-мониторирование гликемии; инсулин сверхбыстрого действия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.

Для цитирования: Гирш Я.В., Юсупова Н.А. Динамика параметров целевого диапазона гликемии на фоне терапии сверхбыстродействующим инсулином аспарт в детской возрастной группе с сахарным диабетом 1 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 21-26. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-21-26

Уже 100 лет в основе терапии сахарного диабета 1-го типа (СД1) лежит ​заместительная инсулинотерапия. Очевидно, чем лучше экзогенный инсулин имитирует физиологическую секрецию, тем выше вероятность достижения компенсации у пациентов с сахарным диабетом (СД). Несмотря на все современные достижения в области создания инсулинов, до настоящего времени остаются вопросы, связанные с отличием фармакокинетических и фармакодинамических эффектов инсулиновых аналогов. Учитывая, что практически 50% времени суток пациенты находятся в постпрандиальном состоянии, постпрандиальная гипергликемия вносит существенный вклад в контроль гликемии и риск развития хронических осложнений у пациентов с СД. Постпрандиальная гипергликемия имеет бо́льшую связь с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), чем глюкоза крови натощак. Чем ниже уровень HbA1c, тем больший удельный вес приходится именно на постпрандиальную гликемию [1-3]. Истинное тощаковое состояние определяется только в ранние утренние часы перед приемом пищи. В этой связи коррекция постпрандиальной гликемии в высоком проценте случаев определяет общую составляющую компенсации углеводного обмена пациента с СД [4].

Второй значимый момент - ​ошибочный выбор пациентами времени введения болюсного инсулина. Оценка предпочтительного времени введения прандиального инсулина показала, что не более 22% пациентов вводят инсулин, как рекомендовано, за 15-20 мин до еды [5]. Для большого числа пациентов детской возрастной группы крайне сложно держать паузу перед приемом пищи, что, в свою очередь, отражается на степени вариабельности гликемии и компенсации углеводного обмена. В этой связи использование инсулина с более быстрым профилем действия способствует решению данной проблемы.

Сверхбыстродействующий аналог человеческого инсулина (БДиАсп) произведен методом биотехнологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислотой с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Отличительная особенность сверх­быстродействующего инсулина - ​добавление никотинамида и L-аргинина, которые определяют ускорение его всасывания из подкожно-жирового депо в виде мономеров и достижение более быстрого сахароснижающего действия. Аминокислота пролин в позиции B 28 замещена аспарагиновой кислотой, что снижает тенденцию молекул к образованию гексамеров, которую выявляют в растворе обычного инсулина аспарт [6, 7]. Как подкожное болюсное введение БДиАсп, так и его использование при постоянной подкожной инфузии инсулина способствуют более раннему началу действия и значительно более быстрому гипогликемическому эффекту по сравнению с инсулином аспарт [8-10].

БДиАсп появляется в кровотоке приблизительно через 4 мин после введения, начинает действовать в 2 раза быстрее, достигает 50% максимальной концентрации на 9 мин раньше по сравнению с инсулином аспарт, что приводит к увеличению доступного инсулина в 4 раза в течение первых 15 мин и в 2 раза в течение первых 30 мин. При этом общая экспозиция инсулина (AUCинсулин аспарт, 0-12 ч) и максимальная концентрация инсулина (Cmax) сопоставимы между БДиАсп и инсулином аспарт [7-10].

Быстрое появление БДиАсп в кровотоке сохраняется вне зависимости от места введения: время до достижения максимальной концентрации и общая экспозиция БДиАсп сопоставимы при введении инсулина в переднюю брюшную стенку, область дельтовидной мышцы и бедро. Ранняя экспозиция инсулина и максимальная концентрация сопоставимы при введении в переднюю брюшную стенку и плечо, но несколько ниже при введении в бедро.

Начало экспозиции (время до достижения максимальной концентрации) при постоянной подкожной инфузии инсулина было на 26 мин короче при применении БДиАсп по сравнению с инсулином аспарт, что привело к увеличению доступного инсулина приблизительно в 3 раза в течение первых 30 мин. Длительность экспозиции (время до поздней 50% Сmax) на 35 мин короче при применении БдиАсп.

К настоящему времени безопасность и эффективность БДиАсп доказаны в ряде рандомизированных клинических исследований у пациентов с разными режимами инсулинотерапии, в разных возрастных группах, в том числе у детей и подростков [8-12].

Цель данного исследования - ​оценить динамику параметров целевого диапазона (TIR), диапазон выше целевого (TAR), диапазон ниже целевого (TBR) у детей с СД1 и разной вариабельностью гликемии после перевода с инсулина аспарт на БДиАсп.

Материал и методы

Работа проведена с марта по ноябрь 2021 г. В исследование включены 16 детей. Закончили обследование 14 пациентов, так как 2 пациента выбыли ввиду отсутствия комплаентности при проведении флеш-мониторирования гликемии.

Критерии включения: СД1, длительность СД минимум 1 год, возраст пациентов - ​4 года - ​17 лет (с учетом рекомендаций по использованию флеш-мониторирования гликемии), HbA1c <9,0%, использование в терапии базального аналога деглудек или непрерывной помповой инсулинотерапии минимум 12 нед, комплаентный пациент или его законный представитель.

Критерии исключения: наличие сопутствующих тяжелых заболеваний со стороны других органов и систем.

В группе исследования 9 детей получали множественные инъекции инсулина, 5 детей находились на непрерывной помповой инсулинотерапии. В качестве базального инсулина в режиме множественных инъекций использовали инсулин деглудек. Перевод пациентов с инсулина аспарт на БДиАсп осуществляли в дозе 1 : 1.

По результатам флеш-мониторирования гликемии до смены препарата пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от вариабельности гликемии (коэффицент вариации - ​CV): 1-я группа - ​с низкой вариабельностью гликемии (CV≤36%), 2-я группа - ​с высокой вариабельностью гликемии (CV>36%). В 1-й группе было 4 (66,6%) мальчика и 2 (33,4%) девочки; во 2-й группе - ​5 (62,5%) мальчиков и 3 (37,5%) девочки. CV гликемии в 1-й группе - ​34,3±3,5%, во 2-й группе - ​39,65±3,8% (р<0,001).

Основные и дополнительные показатели

Проведена оценка уровня HbA1c до исследования, через 3 и 6 мес, а также суточной дозы инсулина при включении в исследование, через 3 и 6 мес. Изучаемые параметры времени нахождения в пределах целевого диапазона (Time In Range, TIR), ниже (Time Below Range, TBR) и выше (Time Above Range, TAR) него фиксировали по данным четырех 14-дневных периодов мониторинга гликемии с помощью флеш-мониторинга FreeStyle Libre: до смены препарата, через 2 нед после начала использования БДиАсп, через 3 и 6 мес. Рассчитывали и оценивали TIR, TBR, TAR по отчетам стандартного амбулаторного профиля глюкозы [13, 14]. Отчеты амбулаторного профиля глюкозы были получены с помощью программного обеспечения производителя при очном визите пациентов (1, 2 мониторинг), на онлайн-платформе LibreView (3, 4 мониторинг). Оценивали общие и местные нежелательные явления на фоне смены терапии, частоту проведения самоконтроля, динамику массы тела пациентов, суточной дозы инсулина, а также субъективную оценку пациентами удовлетворенности терапией по 10-балльной шкале.

Пациенты самостоятельно измеряли уровень глюкозы с использованием индивидуальных глюкометров различных марок (Acc-Chek Performa, Poш Диабетс Кеа Гмбх; OneTouch Select Plus, ЛайфСкан Раша). Смену лекарственного препарата осуществляли амбулаторно.

Пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией [15], руководствами по надлежащей клинической практике [16], одобренными локальным этическим комитетом медицинской организации БУ ХМАО - Югры "Сургутская городская клиническая больница".

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета программ SSPS, Microsoft Office Excel и Statistica 6.0. Распределение количественных показателей на нормальность оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова. Описательный анализ включал размер выборок, их среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Различия между выборками оценивали с использованием критерия Стьюдента. За пороговый уровень значимости принято значение р<0,05 [17].

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены данные 14 пациентов, принявших участие в исследовании (9 мальчиков и 5 девочек). Средний возраст пациентов составил 12 (4-17) лет.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование (n=14)

Примечание. * - ​межгрупповые различия (1-я и 2-я группы), р<0,001. Здесь и в табл. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Пациенты на базис-болюсном режиме терапии множественными инъекциями инсулина получали базальный аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек. Болюсный инсулин аспарт пациенты получали 3 раза в день за 10-20 мин перед основными приемами пищи индивидуально, с введением, при необходимости, дополнительной дозы болюсного инсулина. Пациенты на непрерывной помповой инсулинотерапии исходно получали инсулин аспарт с самостоятельной коррекцией временной базальной скорости, болюсного режима и различных типов болюсов.

У пациентов 2-й группы выявлен высокий уровень HbA1c по сравнению с пациентами 1-й группы (8,6±1,4 против 7,3±0,8%, р<0,001).

В ходе исследования масса тела пациентов через 3 мес после смены препарата увеличилась с 42,8±20,6 до 45,1±21,03 кг, через 6 мес - с 45,1±21,03 до 45,9±21,6 кг, в то же время у детей отмечена и динамика роста.

Через 3 мес после смены препарата аспарт на БДиАсп суточная доза инсулина в группе наблюдения увеличилась с 0,89±0,24 до 0,95±0,30 ЕД/кг. По окончании 6 мес наблюдения суточная доза инсулина не претерпела статистически значимых изменений - с 0,95±0,30 до 0,98±0,31 ЕД/кг.

На фоне использования системы флеш-мониторирования гликемии частота измерений уровня глюкозы пациентами с помощью глюкометра через 3 мес значимо не изменилась, составив 5,5±1,78 в сравнении с 6,0±2,55 измерениями в начале наблюдения. Через 6 мес данный показатель снизился до 5,0±1,45 измерений в сутки.

Результаты 4 последовательных периодов 14-дневного мониторинга гликемии с помощью флеш-мониторинга FreeStyle Libre пациентов с СД1 отражены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты 4 последовательных флеш-мониторингов гликемии в группах исследования

Примечание. * - ​статистически значимые различия между показателями (I-IV периоды) на фоне применения БДиАсп: * - ​р<0,05; ** - ​р<0,001.

По результатам флеш-мониторинга гликемии в 1-й группе детей отмечено статистически незначимое увеличение показателей TIR, снижение показателей TAR и TBR через 6 мес после смены препарата. Показатели HbA1c и вариабельности гликемии имели тенденцию к улучшению.

Во 2-й группе через 6 мес после начала использования БДиАсп зарегистрировано статистически значимое увеличение TIR (с 40,5±11,2 до 60,0±8,0; p<0,001), уменьшение TAR (с 50,8±9,3 до 33,0±7,4; p<0,001) и TBR (с 11,5±5,4 до 5,2±3,6; p<0,001), CV (c 39,6±3,8 до 34,5±2,8; p<0,001), что определило и снижение уровня HbA1c (с 8,6±1,4 до 6,8±0,7; p<0,05) в этой группе пациентов.

Оценка нежелательных явлений на фоне терапии препаратом показала, что 7% пациентов отмечали локальную реакцию в виде легкого зуда в месте инъекций в первые 2 дня после смены препарата. В дальнейшем указанные проявления у пациентов не выявлены.

Улучшение всех определяемых показателей связано не только со сменой препарата, но и с началом использования системы флеш-мониторинга и постоянным контролем пациентов [18]. Нежелание многократных болезненных проколов пальцев для определения уровня гликемии с помощью глюкометра позволяет пациентам действовать вслепую при выборе необходимой дозы прандиального инсулина, что становится барьером на пути достижения компенсации СД. Возможность постоянного контроля уровня гликемии при использовании флеш-мониторирования гликемии, безболезненность, а также элемент мотивации в достижении лучших результатов в отчетах систем непрерывного мониторинга приводит к улучшению показателей углеводного обмена.

До начала наблюдения и через 6 мес после смены болюсного инсулина оценивали удовлетворенность пациентов терапией по 10-балльной шкале. У всех пациентов (или у членов их семей) повысилась удовлетворенность терапией БДиАсп: с 4,4±1,2 до 7,3±1,6 балла. В 100% случаев отмечены положительный факт сокращения паузы между инъекцией инсулина и приемом пищи, а также высокая эффективность быстродействующего инсулина аспарт в отношении быстрых углеводов.

Заключение

Использование БДиАсп у детей с СД1 способствовало достоверному улучшению показателей HbA1c через 6 мес наблюдения, снижению степени вариабельности гликемии, а также улучшению параметров целевого диапазона: времени нахождения в диапазоне, выше и ниже целевого диапазона.

Повышение качества жизни пациентов, использующих в терапии БДиАсп, связано с уменьшением времени ожидания перед приемом пищи и возможностью предотвратить дальнейший рост постпрандиальной гликемии при использовании БДиАсп на фоне приема быстроусвояемых углеводов.

Использование флеш-мониторинга глюкозы FreeStyle Libre и современной облачной платформы LibreView в настоящем исследовании определило возможность своевременно проводить контроль, а следовательно, и коррекцию углеводного обмена, сокращая временные интервалы вне целевого диапазона и динамически координируя действия врача и пациента на протяжении всего периода наблюдения [19].

Литература/References

1. Ketema E.B., Kibret K.T. Correlation of fasting and postprandial plasma glucose with HbA1c in assessing glycemic control; systematic review and meta-analysis. Arch Public Health. 2015; 73: 43. DOI: https://doi.org/10.1186/s13690-015-0088-6

2. Home P.D. Plasma insulin profiles after subcutaneous injection: how close can we get to physiology in people with diabetes? Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (11): 1011-20. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12501

3. Inzucchi S.E. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; 38 (1): 140-9. DOI: https://doi.org/10.2337/dc14-2441

4. Dovc K., Battelino T. Time in range centered diabetes care. Clin Pediatr Endocrinol. 2021; 30 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1297/cpe.30.1

5. Lane W., et al. 56th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. 2020. Sep. PMID: 32840677. PMCID: PMC 7445463. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05221-5

6. Bode В.W., Johnson J.A., Hyveled L., et al. Improved postprandial glycemic control with faster-acting insulin aspart in patients with type 1 diabetes using continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Technol. Ther. 2017; 19 (1): 25-33. DOI: https://doi.org/10.1089/dia. 2016.0350

7. Heise T., Pieber T.R., Danne T., et al. A pooled analysis of clinical pharmacology trials investigating the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fast-acting insulin aspart in adults with type 1 diabetes. Clin Pharmacokinet. 2017; 56 (5): 551-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s40262-017-0514-8

8. Russell-Jones D., Bode В.W., De Block C., et al. Fast-acting insulin aspart improves glycemic control in basal-bolus treatment for type 1 diabetes: results of a 26-week multicenter, active-controlled, treat-to-target, randomized, parallel-group trial (onset 1). Diabetes Care. 2017; 40 (7): 943-50. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-1771

9. Senior P., Hramiak I. Fast-acting insulin aspart and the need for new mealtime insulin analogues in adults with type 1 and type 2 diabetes: a Canadian perspective. Can J Diabetes. 2019; 43 (7): 515-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2019.01.004

10. Klonoff D.C., Evans M.L., Lane W., et al. A randomized, multicentre trial evaluating the efficacy and safety of fast-acting insulin aspart in continuous subcutaneous insulin infusion in adults with type 1 diabetes (onset 5). Diabetes Obes Metab. 2019; 21 (4): 961-7. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13610

11. Shiramoto M., Nishida T., Hansen A.K., Haahr H. Fast-acting insulin aspart in Japanese patients with type 1 diabetes: faster onset, higher early exposure and greater early glucose-lowering effect relative to insulin aspart. J Diabetes Investig. 2018; 9 (2): 303-10. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12697

12. Billion L., Charleer S., Verbraeken L., et al. Glucose control using fast-acting insulin aspart in a real-world setting: a 1-year, two-centre study in people with type 1 diabetes using continuous glucose monitoring. Diabetes Obes Metab. 2021; 23 (12): 2716-27. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14527

13. Danne T., Nimri R., Battelino T., et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care. 2017; 40 (12): 1631-40. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1600

14. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M., et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019; 42 (8): 1593-603. DOI: https://doi.org/10.2337/dci19-0028

15. World Medical Association: World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013; 310 (20): 2191-4. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2013.281053

16. Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016; 25 (1): 2-10. DOI: https://doi.org/10.1002/pds.3891

17. Bode B.W., Iotova V., Kovarenko M., et al. Efficacy and safety of fast-acting insulin aspart compared with insulin aspart, both in combination with insulin degludec, in children and adolescents with type 1 diabetes: the onset 7 trial. Diabetes Care. 2019; 42 (7): 1255-62. DOI: https://doi.org/10.2337/dc19-0009

18. Zijlstra E., Demissie M., Graungaard T., et al. Investigation of pump compatibility of fast-acting insulin aspart in subjects with type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018; 12 (1): 145-151. DOI: https://doi.org/10.1177/1932296817730375

19. Hayek A.A., Robert A.A., Al Dawish M.A. Acceptability of the FreeStyle Libre flash glucose monitoring system: the experience of young patients with type 1 diabetes. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2020; 13: 1179551420910122. DOI: https://doi.org/10.1177/1179551420910122

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением
Эндокринология столицы - Московский городской съезд эндокринологов
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN объединил мировое ринологическое сообщество в городе на Неве В разгар лета Россия впервые приняла гостей и участников RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN. Ежегодно это событие, местом проведения которого в разное время были...

XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 21-23 сентября 2022 года в Гостиничном комплексе "Космос" ( 129366, г. Москва, проспект Мира, д. 150) состоится XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием XXI МЕЖДУНАРОДНАЯ ВЫСТАВКА...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»