Эпикардиальный жир и активность провоспалительных цитокинов и адипокинов у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболическими нарушениями

Резюме

Изучение роли эпикардиального жира в поддержании активности воспалительного процесса при нестабильной стенокардии и метаболическом синдроме по сей день не теряет актуальности.

Цель исследования - ​выявить взаимосвязи выраженности эпикардиального жира у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболической дисфункцией с секрецией провоспалительных цитокинов и адипокинов.

Материал и методы. Обследованы 102 пациента (средний возраст - ​61,2±7,6 года) со средним или высоким риском развития нежелательных сердечно-сосудистых исходов по шкале GRACE 2.0. Обследование включало опрос и осмотр, определение стандартных лабораторных показателей, а также уровней лептина, адипонектина, фактора некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкина‑6 (ИЛ‑6), анализ антропометрических данных и композитного состава тела, включая содержание общего и висцерального жира в организме (%). Эхокардиографическое исследование выполнено на 2-4-е сутки после госпитализации по стандарт­ному протоколу. Толщину эпикардиального жира (ТЭЖ) измеряли из парастернальной позиции по длинной и короткой оси левого желудочка в конце систолы в течение 3 сердечных циклов, за значение ТЭЖ принимали среднее из последовательных трех величин. Чрескожное коронарное вмешательство и стентирование одной или нескольких артерий выполнено на 1-3-и сутки с момента госпитализации. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ТЭЖ: 1-я группа - ​с ТЭЖ до 7,6 мм (n=46); 2-я - ​с ТЭЖ >7,6 мм (n=56).

Результаты. Не было получено значимых различий между группами по основным антропометрическим показателям, однако во 2-й группе было зарегистрировано значимое увеличение показателей висцерального жира [13 (11-15,5) кг; 14,25 (12,5-18) кг, р=0,017] и общей жировой ткани [29,7±8,3 (27,2-32,1) кг; 34,2±6,5 (32,5-36) кг, р=0,008]. Анализ лабораторных показателей выявил значимое повышение уровня ФНОα во 2-й группе: 12,6 (12,1-13,6) против 12,1 (11,8-12,6) пг/мл (р=0,001) и уровня ИЛ‑6: 3,4 (2,8-5,6) против 2,1 (1,1-2,4) пг/мл (р<0,001). Концентрация лептина была также значимо выше во 2-й группе [19 (13,1-32) против 13,4 (7-28,1) мкг/мл (р=0,005)], а уровень адипонектина - ​в 1-й группе [5,4 (4,2-11,4) против 5,1 (3-6,4) мкг/мл (р=0,019)]. Во 2-й группе отмечена заметная положительная связь между ТЭЖ и уровнем ИЛ‑6 (коэффициент корреляции Спирмена r=634; р>0,001), умеренная между ТЭЖ и уровнем ФНОα (r=326; р=0,001).

Заключение. ТЭЖ у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболическими нарушениями ассоциирована с активностью провоспалительных цитокинов. Нарушения секреции лептина и адипонектина у них более тесно взаимосвязаны с ТЭЖ, чем с общим объемом жировой ткани и другими антропометрическими показателями.

Ключевые слова:эпикардиальная жировая ткань; метаболический синдром; адипонектин; лептин; провоспалительные цитокины; нестабильная стенокардия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста статьи, редактирование - ​Давыдова А.В.; концепция и дизайн исследования, написание текста статьи, редактирование - ​Никифоров В.С., Халимов Ю.Ш. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Для цитирования: Давыдова А.В., Никифоров В.С., Халимов Ю.Ш. Эпикардиальный жир и активность провоспалительных цитокинов и адипокинов у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболическими нарушениями // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 27-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-27-33

Эпикардиальная жировая ткань является частью висцеральной жировой ткани (ВЖТ), располагается между миокардом и висцеральным листком перикарда, обыч­но сосредоточена в атриовентрикулярной и межжелудочковой бороздах, вдоль коронарных артерий, вокруг предсердия сердца человека [1, 2]. Эмбриологически она происходит из спланхноплевральной мезодермы, так же как сальник и брыжейка [3]. Она состоит из адипоцитов, ганглиев, нервов, воспалительных, стромоваскулярных и иммунных клеток [4].

Эпикардиальный жир рассматривают в качестве метаболически активной части висцерального жира и источника большого числа биоактивных молекул. При отсутствии фасции, разделяющей эпикардиальную жировую ткань и миокард, секретируемые цитокины и адипокины могут непосредственно оказывать влияние на сердечную мышцу, а также способствовать развитию и прогрессированию атеросклеротического процесса в коронарных артериях [3, 4].

Наиболее изученными пептидными гормонами, секретируемыми эпикардиальными адипоцитами, являются адипонектин и лептин [3, 4]. Было высказано предположение, что адипонектин способствует построению перекрестных связей между жировой тканью, миоцитами и клетками сосудистой стенки, развивая часть своих противовоспалительных эффектов [5, 6]. Известна обратная взаимосвязь уровня адипонектина с активностью воспалительного процесса в стенке коронарных сосудов. Считается, что другой адипоцитокин - ​лептин, напротив, непосредственно взаимосвязан с развитием метаболического воспаления в венечных артериях [6].

Предполагается, что секреция эпикардиальных провоспалительных адипокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин‑6 (ИЛ‑6), ИЛ‑1, резистин и др., а также способствует нарушению метаболизма и развитию воспаления в сосудистой стенке, предрасполагающей к атерогенезу [4, 6].

В настоящее время продолжает активно изучаться роль дисфункции эпикардиального жира в развитии и прогрессировании коронарного атеросклероза, а также зависимость данного фактора от общего объема ВЖТ или локального увеличения жировой ткани в эпикардиальной области [7].

Таким образом, цель данного исследования - ​выявление взаимосвязей объема эпикардиального жира у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболической дисфункцией с активностью провоспалительных цитокинов и адипокинов.

Материал и методы

В исследование были включены мужчины и женщины, средний возраст которых составил 61,2±7,6 года [95% доверительный интервал (ДИ) 59,7-62,7], госпитализированные в отделение неотложной кардиологии регионального сосудистого центра с диагнозом "нестабильная стенокардия", имевшие средний или высокий риск развития нежелательных сердечно-сосудистых исходов по шкале GRAСE 2.0. Диагноз нестабильной стенокардии был установлен на основании клинических рекомендаций Российского кардиологического общества (РКО) для пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST электрокардиограммы (2020) [8] и рекомендаций Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC) по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST (2020) [9].

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, протокол исследования одобрен независимым локальным этическим комитетом. Все пациенты дали информированное согласие на участие и обработку результатов исследования.

Критерии включения: пациенты мужского и женского пола от 40 до 80 лет; наличие подписанного добровольного информированного согласия на участие в исследовании; наличие нестабильной стенокардии со средним или высоким риском по шкале GRAСE 2.0; наличие синусового ритма при ЭКГ-исследовании.

Критерии исключения: отсутствие гемодинамически значимого поражения коронарного русла и отсутствие показаний для стентирования коронарных артерий; не­удовлетворительная визуализация при трансторакальной эхокардиографии; постоянная форма фибрилляции предсердий; АВ-блокада II-III степени; возраст пациента <18 лет; гемодинамически значимые пороки сердца; анемия средней и тяжелой степени.

Проведены опрос и осмотр пациентов с целью выявления классических факторов сердечно-сосудистого риска. Исследованы стандартные лабораторные показатели на анализаторе COBAS INTEGRA 400 plus (Roche). Уровень лептина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе ELISA Kit (Diagnostic Biochem Canada Inc.); адипонектина - ​иммуноферментным методом на анализаторе ELISA (Mediagnost Germany); ФНОα и ИЛ‑6 - ​иммуноферментным методом на анализаторе ELISA Kit (Vienna BioCenter Austria).

С помощью аппарата Tanita InnerScan DUAL RD‑953 (Япония) всем обследованным выполнен анализ композитного состава тела на основе методики анализа биоэлектрического сопротивления [10] с оценкой таких параметров, как масса тела (кг), процентное содержание жира в организме, уровень содержания висцерального жира (%), общее процентное содержание жидкости в организме.

Эхокардиографическое исследование проведено на 2-4-е сутки с момента госпитализации на аппарате Toshiba Aplio 500 в соответствии с современными рекомендациями. Толщину эпикардиального жира (ТЭЖ) определяли из парастернальной позиции по длинной и короткой оси левого желудочка в конце систолы. Измерения проводили в течение 3 сердечных циклов, за значение ТЭЖ принимали среднее из последовательных величин [4, 11].

В зависимости от категории риска неблагоприятного исхода, оцененной по шкале GRAСE 2.0, всем пациентам выполнено чрескожное коронарное вмешательство и стентирование одной или нескольких артерий на 1-3-и сутки от момента госпитализации, вмешательство проводили на ангиографическом комплексе SIEMENS Artis Zee Floor. Всем пациентам были установлены коронарные стенты с лекарственным покрытием зотаролимусом Resolute Integrity фирмы Medtronic.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ТЭЖ: 1-я группа с ТЭЖ до 7,6 мм (n=46); 2-я - ​с ТЭЖ >7,6 мм (n=56). Выбранные диапазоны ТЭЖ для каждой группы основываются на ранее выполненных работах, где была продемонстрирована взаимосвязь увеличения ТЭЖ с повышенным риском развития коронарного атеросклероза, фибрилляции предсердий, гипертонической болезни и сердечной недостаточности [11, 12].

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием пакета прикладных программ SPSS 26.0. При проведении анализа данных применяли стандартные методы описательной статистики с представлением количественных результатов в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD), 95% ДИ при нормальном распределении показателей и медианы (Ме) и 25-го и 75-го квартилей [Q1-Q3] при распределении, отличном от нормального, а также выражением частоты встречаемости признака в процентах и в абсолютных значениях (n) для качественных переменных. Характер распределения количественных данных в представленном исследовании анализировали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова.

Сравнение количественных признаков в группах проводили с применением критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков в работе использовали таблицы сопряженности с вычислением критерия χ2 Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом диапазоне наблюдений хотя бы в одной ячейке менее 10, но более 5, рассчитывали критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса; при менее 5 ожидаемых наблюдений в оценке уровня значимости различий применяли точный критерий Фишера.

При анализе взаимосвязи признаков использовали метод анализа корреляции rxy Пирсона при нормальном распределении; при распределении, отличном от нормального, применяли критерий Спирмена.

Статистически значимыми в настоящем исследовании выступали уровни р<0,050.

Результаты

Анализ основных анамнестических, антропометрических показателей представлен в табл. 1. Все пациенты 1-й группы и 98,2% пациентов 2-й группы страдали гипертонической болезнью, сахарный диабет 2-го типа выявлялся у 21,7 и 17,8% пациентов каждой из групп соответственно. У больных 2-й группы имела место избыточная масса тела [индекс массы тела (ИМТ) 29,7±5,05 кг/м2], в 1-й пациенты страдали ожирением I степени (ИМТ 30,6±4,6 кг/м2).

Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, значению окружности талии и ИМТ. При оценке показателей, характеризующих композитный состав тела, выявлены статистически значимые различия: пациенты 2-й группы имели увеличение процентного содержания висцерального жира (р=0,017) и общей жировой ткани (р=0,008), однако отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), напротив, было значимо ниже, чем у пациентов 1-й группы (р=0,025). Это может свидетельствовать о более высокой чувствительности измерения состава тела в сравнении с определением отношения ОТ/ОБ при оценке факторов сердечно-сосудистого риска [13].

Продолжительность госпитализации пациентов 2-й группы была существенно выше, чем пациентов 1-й группы (р=0,011). Различий в терапии, которую исходно получали обследованные обеих групп, не отмечалось (см. табл. 1).

Средние показатели глюкозы крови, значение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) достоверно не различались между группами, но превышали референсные значения у пациентов обеих групп. Показатели воспалительного ответа были повышены в обеих группах, однако у пациентов 2-й группы уровни С-реактивного белка (CРБ), ФНОα, ИЛ‑6 были значимо выше (рис. 1). Кроме того, уровни NTpro-BNP, лептина, адипонектина (рис. 2), общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови были существенно выше во 2-й группе (рис. 3), а уровень триглицеридов, напротив, имел более высокие значения в 1-й группе больных (табл. 2).

Таблица 1. Характеристика групп исследования

Примечание. ДИ - ​доверительный интервал; ГБ - ​гипертоническая болезнь в анамнезе; СД2 - ​сахарный диабет 2-го типа в анамнезе; ИМТ - ​индекс массы тела; ОТ/ОБ - ​отношение обхвата талии к обхвату бедер; АПФ - ангиотензин-превращающий фермент; БМКК - ​блокаторы медленных кальциевых каналов; АМКР - ​антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Рис. 1. Показатели воспалительного ответа в группах исследования

Здесь и на рис. 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Рис. 2. Уровни лептина и адипонектина в группах исследования

Рис. 3. Уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови у пациентов групп исследования

Таблица 2. Лабораторные показатели пациентов, Ме (Q1-Q3)

Примечание. СОЭ - ​скорость оседания эритроцитов; СРБ - ​С-реактивный белок; КФК - ​креатинфосфокиназа; КФК-МВ - ​креатинфосфокиназа-МВ; NT-proBNP - ​N-терминальный B-тип натрийуретического пропептида; ОХ - ​общий холестерин; ХС ЛПНП - ​холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП - ​холестерин липопротеинов высокой плотности; ИЛ‑6 - ​интерлейкин‑6; ФНОα - ​фактор некроза опухоли α.

При оценке корреляционных взаимосвязей изученных параметров ТЭЖ не была связана с основными антропометрическими показателями у пациентов обеих групп. Однако слабые положительные корреляционные взаимодействия наблюдались у ТЭЖ с уровнями лептина, СРБ, ХС ЛПНП, ОХ.

Во 2-й группе отрицательная взаимосвязь слабой силы наблюдалась между объемом эпикардиальной жировой ткани и сывороточным уровнем триглицеридов, а также содержанием в крови адипонектина. ТЭЖ была положительно взаимосвязана с уровнем ИЛ‑6 (коэффициент корреляции Спирмена r=634; р>0,001), а также с содержанием в крови ФНОα (r=326; р=0,001) и NT-proBNP (r=347; р>0,001).

Обсуждение

Метаболический синдром и висцеральное ожирение относятся к классическим факторам риска развития и прогрессирования коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца, что подтверждено многочисленными исследованиями [14, 15]. Однако, согласно данным разных авторов, увеличенная ТЭЖ относится к факторам, оказывающим дополнительное негативное влияние на функцию миокарда и состояние коронарного кровотока [7].

В исследование включены пациенты с отчетливыми метаболическими нарушениями, что подтверждается избыточным количеством висцерального жира, увеличенными значениями окружности талии, ОТ/ОБ, средней величиной ИМТ в группах выше референсных значений, повышенным уровнем глюкозы крови, ЛПНП, ОХ и наличием у большинства пациентов гипертонической болезни в анамнезе. Совокупность основных факторов сердечно-сосудистого риска вполне закономерно привела к прогрессированию нестабильной стенокардии и необходимости выполнения эндоваскулярного вмешательства.

По результатам исследования, содержание жира тела и висцерального жира, измеренное методом биоимпедансометрии, было значимо выше в группе со значениями ТЭЖ >7,6 мм, что может свидетельствовать о взаимосвязи висцерального и эпикардиального жира, их важной роли в прогрессировании коронарного атеросклероза и развитии нестабильной стенокардии при метаболических нарушениях.

Об активности субклинического воспаления в коронарном русле может косвенно свидетельствовать наличие повышенного уровня провоспалительных цитокинов в обеих группах. Значимое повышение уровней ФНОα и ИЛ‑6, установленное у пациентов 2-й группы, а также выявление корреляционных связей между ТЭЖ и провоспалительными адипокинами позволяет предполагать важную роль эпикардиального жира в развитии нестабильности кровотока в измененных коронарных артериях. Безусловно, полностью исключить значимость влияния ВЖТ в настоящем исследовании не представляется возможным, оно должно более детально изучаться в будущем.

По результатам исследования, значимое повышение уровня лептина на фоне более низкого уровня адипонектина было зарегистрировано в группе с ТЭЖ >7,6 мм. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что ТЭЖ отражает выраженность дисфункции жировой ткани, и это согласуется с данными других авторов о том, что изменения указанных адипоцитокинов могут быть ассоциированы с более неблагоприятным течением сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [3, 6].

Выводы

1. ТЭЖ у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболическими нарушениями ассоциирована с активностью провоспалительных цитокинов.

2. Нарушения секреции лептина и адипонектина у пациентов с нестабильной стенокардией и метаболическими нарушениями более тесно взаимосвязаны с ТЭЖ, чем с общим объемом жировой ткани и другими антропометрическими показателями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wu Y., Zhang A., Hamilton D.J., Deng T. Epicardial fat in the maintenance of cardiovascular health // Methodist Debakey Cardiovasc. J. 2017. Vol. 13, N 1. P. 20-24. DOI: https://doi.org/10.14797/mdcj-13-1-20

2. Давыдова А.В., Никифоров В.С., Халимов Ю.Ш. Толщина эпикардиальной жировой ткани как предиктор кардиоваскулярного риска // Consilium Medicum. 2018. Т. 20, № 10. С. 91-94. DOI: https://doi.org/10.26442/2075-1753_2018.10.91-94

3. Villasante Fricke A.C., Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: clinical biomarker of cardio-metabolic risk // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5989. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20235989; PMID: 31795098; PMCID: PMC 6929015.

4. Iacobellis G., Assael F., Ribaudo M.C., Zappaterreno A., Alessi G., Di Mario U. et al. Epicardial fat from echocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction // Obes. Res. 2003. Vol. 11, N 2. P. 304-310. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2003.45; PMID: 12582228.

5. Berg G., Miksztowicz V., Morales C., Barchuk M. Epicardial adipose tissue in cardiovascular disease // Adv. Exp. Med. Biol. 2019. Vol. 1127. P. 131-143. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-11488-6_9; PMID: 31140176.

6. Zhao S., Kusminski C.M., Scherer P.E. Adiponectin, leptin and cardiovascular disorders // Circ. Res. 2021. Vol. 128, N 1. P. 136-149. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.314458; PMID: 33411633; PMCID: PMC 7799441.

7. Russo R., Di Iorio B., Di Lullo L., Russo D. Epicardial adipose tissue: new parameter for cardiovascular risk assessment in high-risk populations // J. Nephrol. 2018. Vol. 31, N 6. P. 847-853. DOI: https://doi.org/10.1007/s40620-018-0491-5; PMID: 29704210.

8. Collet J., Thiele H. et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // Eur. HeartJ. 2021. Vol. 42, N 14. P. 1289-1367.

9. Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 4. С. 149-202. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4449

10. Николаев Д.В., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ: основы метода, протокол обследования и интерпретация результатов // Спортивная медицина: наука и практика. 2012. № 2. С. 29-37.

11. Iacobellis G., Willens H.J. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2009. Vol. 22, N 12. P. 1311-1319. DOI: https://doi.org/10.1016/j.echo.2009.10.013 PMID: 19944955.

12. Koepp K., Obokata M., Reddy Y., Olson T., Borlaug B. Hemodynamic and functional impact of epicardial adipose tissue in heart failure with preserved ejection fraction // JACC Heart Fail. 2020. Vol. 8, N 8. P. 657-666. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jchf.2020.04.016

13. Holmes C, Racette S. The utility of body composition assessment in nutrition and clinical practice: an overview of current methodology // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 8. P. 2493. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13082493; PMID: 34444653; PMCID: PMC 8399582.

14. Villasante Fricke A.C., Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: clinical biomarker of cardio-metabolic risk // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5989. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20235989; PMID: 31795098; PMCID: PMC 6929015.

15. Li X., Zhai Y., Zhao J., He H., Li Y., Liu Y. et al. Impact of metabolic syndrome and it’s components on prognosis in patients with cardiovascular diseases: a meta-analysis // Front. Cardiovasc. Med. 2021. Vol. 8. Article ID 704145. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.704145; PMID: 34336959; PMCID: PMC 8319572.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...

"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия"

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии"

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»