Перспективы применения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Резюме

В статье отражены основные представления об эффектах препарата группы тиазолидиндионов (пиоглитазона) и его месте в современном взгляде на терапию сахарного диабета 2-го типа. Освещены возможности комбинации с препаратом группы ингибиторов дипептидилпептидазы‑4 (алоглиптином), а также преимущества использования фиксированной комбинации лекарственного средства. Данные группы лекарственных препаратов имеют различные точки приложения действия, что усиливает сахароснижающий эффект без риска развития гипогликемии.

Ключевые слова:тиазолидиндионы; пиоглитазон; ингибиторы дипептидилпептидазы 4; алоглиптин; сахарный диабет 2-го типа; комбинированная терапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Пьяных О.П., Вовк П.С. Перспективы применения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 56-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-56-63

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - ​серьезное хроническое быстропрогрессирующее заболевание, распространенность которого растет год от года. В настоящее время это заболевание выявлено более чем у 10% взрослого населения большинства ряда развитых стран [1]. Инсулинорезистентность является одним из ключевых патофизиологических звеньев СД2 и влечет за собой другие метаболические нарушения, которые являются факторами риска развития поздних осложнений данного заболевания, в том числе сердечно-сосудистых. Эффективный контроль гликемии не является достаточным условием эффективной терапии СД2, поскольку существует необходимость в предотвращении и/или снижении темпов развития осложнений. Перспективным терапевтическим подходом может служить применение препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и оказывающих другие благоприятные эффекты [2]. Одним из таких препаратов является пиоглитазон - ​представитель класса тиазолидиндионов, выступающих в роли агонистов рецепторов - ​активаторов пролиферации пероксисом-γ (PPARγ).

История

Тиазолидиндионы (троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 1985 г. и активно использовались в качестве противодиабетических лекарственных средств, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Троглитазон был первым одобренным представителем данного класса препаратов. Помимо повышения чувствительности к инсулину, среди положительных эффектов троглитазона наблюдали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы и толерантности к глюкозе как у пациентов, страдающих диабетом, так и без диабета. Однако вследствие обнаружения у троглитазона гепатотоксичных свойств данный препарат был изъят из обращения в США решением FDA в 1997 г. В исследованиях, посвященных гепатотоксичности троглитазона, обнаружили, что это нежелательное явление (НЯ) не является классоспецифичным. Розиглитазон обладал преимущественно теми же положительными свойствами, что и троглитазон. Однако из-за опасений в отношении безопасности препарата по отношению к сердечно-сосудистой системе его применение было строго ограничено в США. В Европе и многих других странах мира розиглитазон был изъят из обращения. В 2010 г. компания GlaxoSmithKline (Великобритания) предоставила данные, которые были проанализированы статистиками FDA. Оценка составной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) показала, что отношение рисков (Hazardous Ratio, HR) развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний составило 1,4. Для ИМ HR составило 1,8. В результате было принято решение убрать розиглитазон с рынка США для всех практических целей [3].

Современные обзоры литературы свидетельствуют, что применение росиглитазона приводит к существенному увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, в то время как применение пиоглитазона, наоборот, приводит к достоверному снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Вероятно, это связано с драматической разницей в двух принципиально важных моментах: розиглитазон, в отличие от пиоглитазона, повышает холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и уровень триглицеридов (ТГ) плазмы крови [3]. На сегодняшний день существует ряд исследований in vitro и in vivo, которые направлены на изучение уникальных механизмов действия пиоглитазона, а также оценку его безопасности. Так, 2 масштабных продолжительных обсервационных исследования с участием сотен тысяч пациентов из США и Евросоюза не выявили достоверного повышения риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с СД, принимающих пиоглитазон в течение 10 лет.

При этом следует учитывать, что гипотеза о связи приема пиоглитазона с развитием рака мочевого пузыря, которая была сформулирована ранее, основывалась на ряде небольших и менее продолжительных клинических исследований. В крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) PROactive и IRIS риск развития онкологических заболеваний и рака мочевого пузыря достоверно не отличался от показателей группы плацебо. Поскольку риск не может быть исключен на 100%, врачам не рекомендуется назначать пиоглитазон пациентам с раком мочевого пузыря, а также следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с раком мочевого пузыря в анамнезе [4].

Все больше данных указывает на комплексный кардиопротективный эффект пиоглитазона, выражающийся в снижении риска развития осложнений атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как кардиального, так и цереброваскулярного характера. Уже в 2005 г. многоцентровое плацебо-контролируемое РКИ PROactive показало, что пиоглитазон достоверно снижает риск наступления комбинированной конечной точки смертности от всех причин, нефатального ИМ и нефатального инсульта у пациентов с СД2 и высоким кардиоваскулярным риском. Таким образом, растущие доказательства эффективности и безопасности пиоглитазона вместе с его стоимостью и доступностью во многих странах привели к тому, что данный препарат вновь приобретает популярность среди противодиабетических средств [5].

Влияние на β-клетки и клиническая эффективность

Улучшение функции β-клеток тиазолидиндионами, в том числе пиоглитазоном, может осуществляться несколькими путями. Во-первых, панкреопротективное действие данного класса препаратов связано с непосредственной активацией PPARγ, что приводит к увеличению количества глюкозных транспортеров (glucose transporter, GLUT) 2-го типа, активности глюкокиназы и экспрессии гена панкреатического и дуоденального гомеобокса (pancreatic and duodenal homeobox, PDX) в β-клетках. Во-вторых, тиазолидиндионы снижают уровень токсичных метаболитов липидов. В-третьих, тиазолидиндионы улучшают чувствительность мышечной ткани и печени к инсулину, вследствие чего снижается секреция амилина, продукты распада которого токсичны для β-клеток. Защитное действие осуществляется с помощью фосфоинозитол‑3-киназы (phosphoinositide 3-kinase, PI3K). В-четвертых, по данным исследования на мышах с нокаутом гена β-клеточного рецептора инсулина (β-cell insulin receptor knockout, BIRKO), тиазолидин­дионы улучшали передачу клеточного сигнала инсулина [3].

Влияние пиоглитазона на функцию β-клеток оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 602 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. За средний срок наблюдения (2,6 года) прогрессирование инсулинорезистентности при СД2 снизилось на 70% (p<0,000001), что было связано с улучшением функции β-клеток и снижением резистентности тканей к инсулину. В 8 двойных слепых плацебо-контролируемых или активных исследований продолжительностью более 6 мес применение пиоглитазона и розиглитазона вызвало стойкое снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), которое также было опосредовано сохранением функции β-клеток [6]. Тиазолидиндионы улучшали β-клеточную функцию у пациентов с впервые выявленным заболеванием, которые не получали противодиабетических препаратов, и у пациентов с СД2, длительно принимавших препараты сульфонилмочевины (рис. 1) [3].

Рис. 1. Улучшение функции β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне применения тиазолидинидионов [3]

∆ISR (AUC) - ​изменение скорости секреции инсулина (insulin secretory rate) (измеренное по площади под кривой "концентрация-время"); ∆Glucose (AUC) - ​изменение концентрации глюкозы (измеренное по площади под кривой "концентрация-время"); IR - инсулинорезистентность (insulinresistance); Before Rx - до лечения; After Rx - после лечения; Naїve + Placebo - ​пациенты с выявленным сахарным диабетом 2-го типа (СД2), ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие плацебо; Naїve + PIO - ​пациенты с выявленным СД2, ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие пиоглитазон; Naїve + ROSI - ​пациенты с выявленным СД2, ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие розиглитазон; SU + Placebo - ​пациенты с выявленным СД2, ранее принимавшие препараты сульфонилмочевины, получавшие розиглитазон; SU + PIO - ​пациенты с выявленным СД2, ранее принимавшие препараты сульфонилмочевины, получавшие пиоглитазон; * - ​статистически значимые различия при сравнении показателей пациентов из групп лечения и пациентов, принимавших плацебо (p<0,01).

Профилактика сахарного диабета

По результатам 6 больших проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что пиоглитазон в значительной степени предотвращает развитие СД2 у пациентов из группы риска. Применение пиоглитазона снизило число случаев перехода предиабета (характеризующегося повышением уровня гликемии натощак и/или нарушением толерантности к глюкозе) в СД2 на 52-72%. В исследовании ACTNOW конверсия нарушения толерантности к глюкозе в СД2 была снижена на 72%, а прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа сонной артерии снизилось более чем на 50% при сравнении с группой пациентов, принимавших плацебо. В этом и других исследованиях профилактики СД2 на фоне применения пиоглитазона наблюдали снижение артериального давления, уровня HbA1c, ТГ, провоспалительных цитокинов и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), оказывающих антиатерогенное действие [3].

Влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Поскольку заболевания сердечно-сосудистой системы - ​частое осложнение, встречающееся у пациентов с СД2, ряд исследований посвящен влиянию противодиабетических средств на формирование и темпы развития данного осложнения [7].

Необходимость строгого контроля гликемии для предотвращения и снижения темпов развития осложнений у пациентов с диабетом нуждается в обсуждении. Поскольку головной мозг в качестве основного энергетического субстрата использует глюкозу, длительная или тяжелая гипогликемия может привести к развитию нарушений его работы [8]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что достижение низкого уровня HbA1c с помощью терапевтических схем, основанных на применении инсулина или комбинации препаратов сульфонилмочевины и метформина, увеличивает риск общей смертности и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По результатам исследования с участием ветеранов США, пациенты с гипогликемией имеют повышенный риск макро- [HR=2, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-2,4] и микрососудистых осложнений [1].

Следовательно, для эффективной терапии диабета и профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует использовать противодиабетические лекарственные средства, которые не вызывают гипогликемию [8]. В отличие от терапии инсулином, препаратами сульфонилмочевины или глинидами, применение пиоглитазона не связано с повышенным риском развития гипогликемии, что может иметь особое значение для профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении пациентов с СД2 [1].

С целью установления влияния пиоглитазона на макрососудистые исходы было проведено большое проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вторичной профилактики PROactive. В исследовании приняли участие 5238 пациентов с СД2 и ССЗ: 50% пациентов имели в анамнезе перенесенный ИМ, 25% - ​инсульт, 25% - ​болезнь периферических артерий. Участники исследования в дополнение к оптимизированной стандартизованной терапии, включавшей противодиабетические, антигипертензивные, гиполипидемические и антитромботические препараты, принимали пиоглитазон (с титрацией дозы от 15 до 45 мг/сут) или плацебо. По результатам исследования в течение 3-летнего периода наблюдения не было обнаружено статистически значимого влияния пиоглитазона на первичную конечную точку, включавшую MACE (смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ или инсульт) и реваскуляризацию нижних конечностей [HR=0,9 (95% ДИ 0,8-1,02, p=0,09)] [1]. Такой результат может быть объяснен тем фактом, что болезнь периферических артерий плохо поддается лечению сахароснижающими, гиполипидемическими и гипотензивными препаратами [9].

При оценке вторичной конечной точки выявили снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшение числа случаев нефатального ИМ или инсульта [HR=0,82 (95% ДИ 0,7-0,97)] на фоне приема пиоглитазона. Кроме того, у пациентов с перенесенным ИМ пиоглитазон существенно снижал риск повторного ИМ (на 28%) и острого коронарного синдрома (на 38%). У пациентов с перенесенным инсультом пиоглитазон снизил вероятность его повторного возникновения на 48% [1, 3]. В то же время возросло число случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая не сопровождалась увеличением частоты летальных исходов [2, 5]. В исследовании PROactive 5,7 и 4,1% пациентов, принимавших пиоглитазон или плацебо соответственно, были госпитализированы по причине ХСН. Однако показатели смертности по причине ХСН были одинаковыми (0,96 против 0,84%; p=NS). Более того, частота развития комбинированной конечной точки MACE (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) оставалась достоверно ниже в группе пиоглитазона по сравнению с плацебо (34,9 против 47,2%; р=0,025) [1]. Пациентам с СН применение пиоглитазона противопоказано в связи с тем, что тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, а это нежелательно для пациентов с СН и диастолической дисфункцией. При использовании пиоглитазона в качестве монотерапии отеки возникают у 3-5% пациентов и частота их развития зависит от дозы. Так, при приеме 15 мг пиоглитазона в среднем развитие отеков может наблюдаться у 2,5% пациентов, а при приеме 30 мг - ​у 4,7%. Для сравнения: при приеме часто назначаемого в кардиологической практике дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина частота периферических отеков достигает 10% при дозировке 10 мг и порядка 3% при дозировке 5 мг. Отеки чаще всего возникают, когда тиазолидиндионы используются совместно с препаратами сульфонилмочевины и особенно с инсулином. Задержка жидкости происходит вторично из-за периферической вазодилатации и стимуляции эпителиальных натриевых каналов в собирательном протоке нефрона. Задержка натрия хорошо реагирует на добавление к терапии тиазидных и дистально действующих диуретиков, например антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон и т. д.) или блокаторов Na-каналов (триамтерен) [3]. При развитии отеков нижних конечностей первым шагом должно быть уменьшение дозы лекарственного препарата, затем рассмотрение возможности добавления диуретиков или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) к терапии, что может минимизировать данное НЯ [10].

Метаанализ 9 РКИ у пациентов с СД2 и ССЗ или без них (n=12 026) показал, что пиоглитазон снижает риск больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE, совокупность нефатального ИМ, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти) как у пациентов с предиабетом/инсулинорезистентностью на 23% (0,77; 0,64-0,93), так и с диабетом на 17% (0,83; 0,72-0,97). Эти результаты были подтверждены другим метаанализом 10 РКИ у пациентов с установленным ССЗ (n=10 095), в котором пиоглитазон снизил частоту повторных MACE на впечатляющие 26% (0,94; 0,69-0,92) [5]. В 2020 г. был проведен всеобъемлющий метаанализ 26 РКИ (n=19 645), проведенных на популяции, состоящей из пациентов с СД2 и предиабетом с различным уровнем сердечно-сосудистого риска, который подтвердил снижение риска MACE на 20% (0,80; 0,71-0,89).

Аналогичное снижение риска наблюдалось для 2 отдельных компонентов MACE - ​нефатального ИМ (20%: 0,80; 0,64-0,95) и нефатального инсульта (19%: 0,81; 0,67-0,94). В подгрупповых анализах кардиопротективный эффект пиоглитазона был подтвержден у пациентов с предиабетом (0,8; 0,6-0,9) и диабетом (0,8; 0,7-1,0). Польза пиоглитазона была неизменно выше во вторичной, нежели в первичной профилактике; однако групповые различия между пациентами с установленным ССЗ и без него не были статистически значимыми. Примечательно, что иНГЛТ‑2 и агонисты рецепторов ГПП‑1, которые в настоящее время признаны лучшими новыми антидиабетическими препаратами, направленными на борьбу как с диабетом, так и с осложнениями ренальных и атеросклеротических ССЗ, продемонстрировали сходные преимущества в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений: редукцию частоты MACE на 14-16%.

Влияние пиоглитазона на течение атеросклероза у пациентов с СД2 также оценивали в РКИ. Утолщение мышечной и внутренней стенки сонной артерии является одним из главных предикторов возникновения сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании CHICAGO приняли участие 462 пациента с СД2. В течение 18 мес участники исследования принимали пиоглитазон или глимепирид. Толщину комплекса интима-медиа сонной артерии у участников измеряли до рандомизации на группы и после лечения. У пациентов, получавших пиоглитазон, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий существенно не изменялась (-0,001 мм), тогда как у принимавших глимепирид наблюдали увеличение данного показателя (+0,012 мм). Абсолютная разница между показателями пациентов из групп лечения составила -0,013 мм (95% ДИ от -0,024 до -0,002; p=0,02). Эффект был сходным во всех подгруппах по возрасту, полу, систолическому артериальному давлению, продолжительности диабета, индексу массы тела, уровню HbA1c и применению статинов [1, 7].

Данные результаты согласуются с полученными в исследовании PERISCOPE. В проспективном исследовании регрессии обструкции коронарных артерий приняли участие 360 пациентов с СД2 и коронарной недостаточностью. Через 18 мес пиоглитазон снизил объем атеромы на 0,16% исходного уровня. В то же время глимепирид увеличил объем атеросклеротической бляшки на 0,73% (95% ДИ 0,33-1,12%, p<0,001). Таким образом, применение пиоглитазона статистически значимо (p=0,002) замедляло рост атеросклеротических бляшек коронарных артерий при сравнении с показателями пациентов, которые принимали глимепирид [1, 6, 7]. Антиатеросклеротическое действие пиоглитазона связано с его противовоспалительным эффектом, снижением уровня холестерина, а также с прямым благоприятным воздействием на гладкую мускулатуру артерий (снижение сосудистого ремоделирования и улучшение сосудистой эластичности) и эндотелиальные клетки (улучшение эндотелиальной функции) [2].

В исследовании IRIS приняли участие 3876 пациентов с инсулинорезистентностью (индекс HOMA-IR >3), которые имели в анамнезе перенесенный не более чем 6 мес назад инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Участники исследования принимали пиоглитазон или плацебо в течение 4,8 года. По завершении исследования у пациентов, принимавших пиоглитазон, частота повторных инсультов и сердечно-сосудистых исходов снизилась на 24% (HR=0,76, p=0,007), индекс HOMA-IR снизился на 24% (p<0,0001) (рис. 2). В то же время корреляции между повышением чувствительности к инсулину и снижением сердечно-сосудистых событий не наблюдали [8, 9]. Важно отметить, что в исследовании IRIS не выявлено существенной разницы в развитии СН при применении пиоглитазонам и плацебо. Это связано с тем, что в IRIS исключались пациенты с существующей СН, а также допускалось использование сниженных доз пиоглитазона у пациентов, у которых развились новые или ухудшились имеющиеся периферические отеки, наблюдалась одышка, или миалгия, или чрезмерное увеличение массы тела. Медиана суточной дозы пиоглитазона в течение 1 года варьировала от 29 до 40 мг [2].

Рис. 2. Случаи повторного возникновения инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с инсулинорезистентностью на фоне применения пиоглитазона или плацебо [7]

HR - ​отношение рисков (hazardous ratio); ДИ - ​доверительный интервал; ИМ - инфаркт миокарда; р - ​уровень значимости.

Факторы риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и влияние на них пиоглитазона представлены в таблице [7].

Влияние пиоглитазона на факторы риска сердечно-сосудистых осложнений [7]

Примечание.* - ​у пациентов, принимающих пиоглитазон, возможен набор массы тела, однако при этом процент висцерального жира снижается; ПЖК - ​подкожная жировая клетчатка; ТГ - ​триглицериды; ЛПВП - ​липопротеины высокой плотности; ЛПНП - ​липопротеины низкой плотности; HbA1c - ​гликированный гемоглобин.

Другие свойства

Помимо улучшения функции β-клеток, пиоглитазон влияет и на другие патогенетические звенья СД2, составляющие так называемый зловещий октет (рис. 3) [3].

Рис. 3. Влияние пиоглитазона на компоненты патогенеза сахарного диабета 2-го типа [3]

ТЗД - тиазолидиндионы.

Тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, являются единственными истинными инсулиновыми сенситайзерами, усиливающими действие инсулина в скелетных и сердечных мышцах, печени и жировой ткани [11].

Пиоглитазон повышает чувствительность адипоцитов к антилиполитическому эффекту инсулина и снижает уровень свободных жирных кислот (СЖК) в плазме, что, в свою очередь, приводит к повышенной чувствительности к инсулину в мышцах. Также пиоглитазон вызывает повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ТГ в плазме [6]. Тиазолидиндионы мобилизуют липиды из мышц, печени, β-клеток и артерий, перемещая их в подкожную жировую клетчатку (ПЖК). После связывания с PPARγ тиазолидиндионы стимулируют деление адипоцитов ПЖК и индуцируют экспрессию генов, участвующих в липогенезе. Адипоциты поглощают СЖК, что приводит к заметному снижению уровня СЖК в плазме и, как следствие, их поступлению в печень, мышцы, β-клетки и стенки артерий. Тиазолидиндионы также увеличивают экспрессию коактиватора PPARγ (PPARγ coactivator, PGC‑1), главного регулятора митохондриального биогенеза. Повышенный уровень PGC‑1 активирует экспрессию генов окислительного фосфорилирования митохондрий, увеличивая окисление липидов и снижая уровни их внутриклеточных токсичных метаболитов [3, 7].

В печени пиоглитазон увеличивает захват глюкозы гепатоцитами, ингибирует глюконеогенез и снижает содержание липидов [6].

Кроме того, по результатам многочисленных исследований был доказан положительный эффект применения тиазолидин­дионов в схеме лечения у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Примерно в 50-60% НАЖБП встречается в сочетании с CД2. Такие пациенты подвержены повышенному риску развития ССЗ [7, 9], что считается ведущей причиной их смертности [12]. Подобная группа пациентов также, несомненно, требует особого внимания со стороны эндокринологов.

По данным K. Cusi и соавт., было проведено 1 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности применения пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). В исследовании приняли участие 101 человек с НАСГ в сочетании с нарушением углеводного обмена в виде предиабета или СД2. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала пиоглитазон в течение 18 нед, а другая - плацебо. Затем следовала 18-месячная открытая фаза с лечением пиоглитазоном. Исходя из полученных результатов исследования у 58% пациентов, получавших пиоглитазон, был достигнут первичный результат, за который было взято снижение не менее чем на 2 балла по шкале активности НАЖБП в 2 гистологических категориях без усугубления фиброза, а у 51% отмечалось разрешение НАСГ. Кроме того, на фоне лечения пиоглитазоном было отмечено снижение содержания ТГ в печени на 12% и улучшение чувствительности жировой ткани, печени и мышц к инсулинy [13].

Характерное для тиазолидиндионов улучшение чувствительности к инсулину при СД2 опосредуется несколькими механизмами. Среди них - активация PPARγ, усиление передачи клеточных сигналов инсулина, транспорта глюкозы, синтеза гликогена, улучшение функции митохондрий и мобилизация жира из мышечной ткани и печени (снижение липотоксичности). Метаболические эффекты препаратов данного класса осуществляются за счет воздействия на митохондриальную мишень тиазолидиндионов (mitochondrial target of thiazolidinediones, MTOT) 1 и 2 [3].

Набор массы тела у пациентов, принимающих препараты группы тиазолидиндионов, происходит за счет накопления подкожного жира, задержки жидкости в организме с формированием отеков. Однако, по имеющимся различным данным, средняя прибавка массы тела составляет 2-3 кг и напрямую коррелирует с дозой препарата [14].

По результатам одного исследования с участием пациентов с СД2 и хронической почечной недостаточностью прием низкой дозы пиоглитазона оказывал более благоприятный эффект в отношении набора массы тела и не оказывал никаких побочных эффектов в сравнении с приемом стандартной дозы препарата, при аналогичных результатах показателей гликемического контроля в обеих группах [15].

Комбинация пиоглитазона и алоглиптина

Комбинированная терапия пиоглитазономи ингибитором ДПП‑4 алоглиптином в первую очередь показала улучшение метаболизма глюкозы [16] и устойчивый гликемический контроль. Так, в 26-недельном исследовании среди наивных пациентов на фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) 63% пациентов достигли уровня HbA1c <7%, причем у пациентов с уровнем HbA1c исходно >8,5% на комбинированном препарате снижение гликированного гемоглобина в среднем составило 2,1%. Комбинация препаратов обеспечивала более выраженное улучшение гликемического контроля, чем монотерапия пиоглитазоном и алоглиптином [17].

В другом 26-недельном исследовании пациентам, получающим метформин с недостаточным гликемическим контролем, был добавлен алоглиптин отдельно или в комбинации с пиоглитазоном. Изучались изменение уровня HbA1с по сравнению с исходным, изменение уровня глюкозы в плазме натощак и оценивалась функция β-клеток. В результате при добавлении к метформину было получено значительное снижение уровней HbA1c и гликемии натощак. Результаты исследования показали улучшение функции β-клеток (по гомеостатической модели оценки функции β-клеток HOMA-B) [18].

Также в ряде исследований было показано благотворное влияние комбинации алоглиптина и пиоглитазона на метаболизм липидов: на фоне приема комбинированного препарата отмечалось значительное снижение уровня постпрандиальных ТГ и липопротеинов, богатых ТГ, что в целом снижает общий кардиометаболический риск пациента и улучшает функцию β-клеток [19-21].

Заключение

Таким образом, фиксированная комбинация пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) представляется клинически эффективной, так как воздействует сразу на несколько звеньев патогенеза СД: снижает ИР, увеличивая поглощение глюкозы в мышечной ткани, снижая производство глюкозы в печени и липолиз в адипоцитах, усиливает инкретиновый эффект и секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона. Используемые препараты по механизму действия взаимно дополняют друг друга. Пиоглитазон снижает прогрессирование атеросклероза, улучшая функцию эндотелия и снижая риск сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем нельзя не учитывать его дозозависимые побочные эффекты: повышение массы тела в среднем на 1-2 кг и задержку жидкости у 2-4% пациентов. Алоглиптин показал безопасность в плане сердечно-сосудистых событий и устойчивый сахароснижающий эффект. Использование препаратов в комбинации позволяет использовать более низкие дозы пиоглитазона, минимизируя побочные эффекты.

Фиксированная доза препарата, удобство приема делают Инкресинк® привлекательным для назначения пациентам с небольшой длительностью течения диабета или впервые выявленным диабетом при непереносимости метформина или возможных побочных эффектах при увеличении дозы метформина, не достигшим целевого уровня гликемии на предшествующей терапии комбинацией метформина с иДПП‑4 или препаратами сульфонилмочевины, а также пациентам, имеющим дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска. Также препарат может использоваться, когда речь заходит о назначении инсулина при длительном течении диабета на фоне длительного приема секретогенов, неудовлетворительном контроле гликемии, что истощает β-клетки - ​использование подобной комбинации может отодвинуть назначение инсулинотерапии за счет сохранения β-клеточного резерва.

Литература/References

1. Schernthaner G., Currie C.J., Schernthaner G.-H. Do we still need pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes? A risk-benefit critique in 2013. Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl 2): S 155-61. DOI: https://doi.org/10.2337/dcS 13-2031

2. Perdigoto A.L., Young L.H., Inzucchi S.E. Pioglitazone and cardiovascular risk reduction: time for a second look? Cardiovasc Endocrinol. 2017; 6 (2): 55-61. DOI: https://doi.org/10.1097/XCE.0000000000000110

3. Eldor R., DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion. Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl 2): S162-74. DOI: https://doi.org/10.2337/dcS13-2003

4. Ryder R.E., Defronzo R.A. Rehabilitation of pioglitazone: 2. Br J Diabetes. 2015; 15 (2): 46-9. DOI: http://dx.doi.org/10.15277/bjdvd.2015.021

5. Nesti L., Tricò D., Mengozzi A., Natali A. Rethinking pioglitazone as a cardioprotective agent: a new perspective on an overlooked drug. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20 (1): 109. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-021-01294-7

6. Triplitt C., Cersosimo E., DeFronzo R.A. Pioglitazone and alogliptin combination therapy in type 2 diabetes: a pathophysiologically sound treatment. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 671-90. DOI: https://doi.org/10.2147/vhrm.s4852

7. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E., et al. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 133-43. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376

8. Ahn C.H., Lim S. Effects of thiazolidinedione and new antidiabetic agents on stroke. J Stroke. 2019; 21 (2): 139-50.

9. Di Pino A., DeFronzo R.A. Insulin resistance and atherosclerosis: implications for insulin-sensitizing agents. Endocr Rev. 2019; 40 (6): 1447-67.

10. Ryder R.E.J., DeFronzo R.A. Diabetes medications with cardiovascular protection as we enter a new decade: can SGLT2 inhibitors, long-acting GLP-1 receptor agonists, pioglitazone and metformin complement each other to save lives? 1. Br J Diabetes. 2020; 20 (1): 5-8.

11. DeFronzo R.A., Chilton R., Norton L., Clarke G., et al. Revitalization of pioglitazone: the optimum agent to be combined with a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (5): 454-62. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12652

12. Sumida Y., Yoneda M., Tokushige K., Kawanaka M., et al. Antidiabetic therapy in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Int J Mol Sci. 2020; 21 (6): 1907. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21061907

13. Cusi K., Orsak B., Bril F., Lomonaco R., et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016; 165 (5): 305-15. DOI: https://doi.org/10.7326/M15-1774

14. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004; 27 (1): 256-63. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.27.1.256

15. Satirapoj B., Watanakijthavonkul K., Supasyndh O. Safety and efficacy of low dose pioglitazone compared with standard dose pioglitazone in type 2 diabetes with chronic kidney disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2018; 13 (10): e0206722. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206722

16. Tomlinson B., Chan P., Lam C.W.K. An overview of alogliptin + pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2022; 23 (1): 29-42. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1985465

17. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., et al. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010; 33 (11): 2406-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-0159

18. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., et al. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (5): 1615-22. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243

19. Kim J.M., Kim S.S., Kim J.H., et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus glimepiride after metformin and alogliptin combination therapy: A randomized, open-label, multicenter, parallel-controlled study. Diabetes Metab J. 2020; 44 (1): 67-77. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2018.0274

20. Van Raalte D.H., van Genugten R.E., Eliasson B., et al. The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of β-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2014; 170 (4): 565-74. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0639

21. Eliasson B., Möller-Goede D., Eeg-Olofsson K., et al. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomised double-blind placebo-controlled study. Diabetologia. 2012; 55 (4): 915-25. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2447-3

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...

IV Съезд онкологов Московской области

IV Съезд онкологов Московской области 7 октября 2022 года Активное развитие онкологической службы позволяет эффективно решать проблемы, возникающие на всех уровнях оказания помощи пациентам с онкозаболеваниями. Одним из успешных примеров такого взаимодействия является IV...

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»