Проблемы диагностики и лечения акромегалии

Резюме

В представленном обзоре обсуждаются текущие проблемы диагностики и мультидисциплинарного лечения акромегалии. Проанализированы причины, способствующие запоздалому выявлению заболевания, повышению коморбидности и формированию статуса "трудного" пациента с ограниченными возможностями терапевтического маневра. Подробно освещены современные возможности пациент- и опухоль-ориентированной диагностики акромегалии, наиболее эффективные способы первичной и адъювантной терапии, а также вопросы коррекции послеоперационных осложнений. Особое внимание уделено теме дифференцированного лечения синдрома акромегалии с учетом наличия множественных патоморфологических вариантов соматотрофных аденом, отличающихся клиническими, биохимическими, рентгенологическими и терапевтическими характеристиками. В работе подчеркнута необходимость дальнейшего совершенствования персонализированных предиктивных программ, позволяющих прогнозировать течение заболевания и эффективность предлагаемой фармакотерапии. Обоснована важность пожизненного динамического наблюдения за всеми пациентами с целью оперативной коррекции схемы лечения и своевременного выявления прогрессирующего роста резидуальной опухоли и возможного рецидива.

Ключевые слова:акромегалия; лабораторно-инструментальная диагностика; хирургическое и медикаментозное лечение

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.

Для цитирования: Пронин В.С., Астафьева Л.И. Проблемы диагностики и лечения акромегалии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 71-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-71-82

Акромегалия - ​хроническое гетерогенное заболевание, объединяющее различные клинико-патоморфологические варианты гипофизарных и внегипофизарных нейроэндокринных опухолевых образований, которые характеризуются повышенной секрецией гормона роста (ГР) и его посредника - ​инсулиноподобного ростового фактора‑1 (ИРФ‑1). Как правило, патология характеризуется скрытым течением, запоздалым диагностированием и высокой коморбидностью. Продолжительная неконтролируемая гиперсекреция пролиферативных гормонов приводит к поступательному увеличению клеточной массы тканей и органов, ее видовой и структурной деспециализации, развитию сочетанных системных нарушений, неопластических процессов, приводящих к ранней инвалидизации, социальной самоизоляции и преждевременной смерти. Согласно эпидемиологическим данным, распространенность акромегалии по обращаемости составляет 28-137 случаев, заболеваемость - ​2-11 случаев на 1 млн населения [1, 2].

Соматотрофные опухоли составляют 10-15% всех гипофизарных опухолей и, согласно новой редакции классификации Всемирной организации здравоохранения (2017), идентифицируются как "нейроэндокринные опухоли гипофиза, которые экспрессируют преимущественно ГР и образованы из PIT‑1 клеточной линии". Морфологически они подразделяются на чистые (густо гранулированные, редко гранулированные) и смешанные (сомато-лактотрофные и маммосоматотрофные) аденомы. Несмотря на то что эти опухоли относятся к одной ацидофильной линии, они отличаются дополнительными факторами транскрипции, специфическими гормональными и цитологическими маркерами, а также особенностями клинического течения (табл. 1) [3, 4].

Таблица 1. Морфологические варианты соматотрофных аденом

Примечание. ГР - ​гормон роста; ИФР‑1 - ​инсулиноподобный ростовой фактор‑1 (PIT‑1; специфический для гипофиза гомеодоменный фактор транскрипции-1, член семейства транскрипционных факторов POU); ERα - ​рецептор эстрогена-α.

Отмечено, что гетерогенность - ​ключевое специфическое свойство нейроэндокринных неоплазий, включающее широкий спектр разнообразных характеристик: от локализации и направленности опухолевого роста до ее клинических и функцио­нальных особенностей, а также от цитологических свойств до основных сигнальных и эпигенетических компонентов, определяющих патогистологическую структуру и степень агрессивности гормонально-активного образования. Клинически это проявляется высокой вариабельностью опухолей, что изначально затрудняет своевременную постановку диагноза, подбор адекватного медицинского пособия и лечебный прогноз [5].

К наиболее распространенным соматотрофным аденомам, определяемым в 40-50% случаев, относят спорадические густо гранулированные аденомы, формирующиеся из эозинофильных клеток, как правило, в IV-VI декадах жизни и отличающиеся сохранной видовой специализацией, медленным ростом, редко выходящим за пределы турецкого седла, небольшой секреторной активностью и хорошей чувствительностью к аналогам соматостатина первой генерации (АС1). В связи со скрытым характером течения и маловыраженными орофациальными изменениями данный клинический вариант, именуемый "микромегалия", проявляется, как правило, поздней диагностикой и широким спектром инвалидизирующих полиорганных и обменных нарушений, негативно влияющих на качество и продолжительность жизни пациентов.

Примерно в 20-25% случаев причиной акромегалии бывает менее дифференцированная редко гранулированная соматотрофная аденома, которая образуется преимущественно из хромофобных клеток и характеризуется повышенной митотической активностью с экстраселлярным и инвазивным ростом, приводящим к развитию интраселлярной и интракраниальной компрессии, зрительным и нейрососудистым нарушениям. Этот наиболее проблемный для курации патогистологический подтип соматотрофных аденом манифестирует в молодом возрасте, отличается выраженным масс-эффектом, рецидивирующим течением и резистентностью к лучевому и медикаментозному лечению. Принимая во внимание высокую пролиферативную активность и повышенный риск малигнизации, данный вариант соматотрофных аденом в классификации Всемирной организации здравоохранения отнесен к группе агрессивных нейроэндокринных гипофизарных опухолей, требующих активного комбинированного лечения и пожизненного динамического контроля [6, 7].

Что касается смешанных опухолей, секретирующих ГР и пролактин, то они также составляют лечебные проблемы в силу множественности первичных и вторичных гормональных нарушений и неоднозначной чувствительности к традиционной фармакотерапии. Так, агрессивность смешанных соматолактотрофных аденом и их чувствительность к лечению определяются гистологическим составом соматотрофного и/или лактотрофного компонентов бицеллюлярной опухоли, и при наличии редко гранулированных клеток эти опухоли также могут представлять серьезную проблему для курации с низким лечебным прогнозом. Маммосоматотрофные аденомы относят к моноцеллюлярным аденомам, в которых каждая клетка секретирует ГР и пролактин, и характеризуются ранней манифестацией, высокой митотической активностью и рецидивирующим течением [8].

К сложным клиническим случаям, выявляемым примерно у 5% больных, также относятся генетически обусловленные неоплазии гипофиза, входящие в состав известных симптомокомплексов (синдромы множественных эндокринных неоплазий 1-го и 4-го типов, комплекс Карни, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, семейная изолированная гипофизарная аденома, Х-сцепленный акрогигантизм). Как правило, опухоли у людей с наследственной предрасположенностью манифестируют в детском возрасте, клинически проявляются гигантизмом и отличаются агрессивным течением и резистентностью к лечению [9].

К внегипофизарным причинам акромегалии, выявляемым в 1% случаев, относят эктопированные нейроэндокринные опухоли, секретирующие ГР или соматолиберин, визуализация и лечение которых нередко представляют клиническую проблему [1].

Независимо от особенностей патогенеза лечебный прогноз заболевания зависит от продолжительности додиагностического периода, клинико-морфологического варианта соматотрофной аденомы, адекватности и доступности медицинского пособия. Морфологические характеристики опухоли гипофиза - ​ее объем, направление роста и степень инвазии. Аденомы больших размеров, как правило, имеют инвазивный характер и выражены признаками интраселлярной и интракраниальной компрессии. Масс-эффект клинически проявляется вторичным парциальным гипопитуитаризмом, головной болью, сосудисто-неврологическими нарушениями. Среди системных осложнений выделяют кардиоваскулярные и респираторные заболевания, остеоартропатию, метаболические нарушения (инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипидемия), повышенный риск доброкачественных и злокачественных неоплазий, снижение качества жизни. Доказана прямая корреляция между длительностью неконтролируемого заболевания и выраженностью сочетанных жизнеугрожающих осложнений [10, 11].

Cовременный алгоритм медицинской помощи при акромегалии последовательно включает хирургическое лечение, медикаментозную, лучевую и цитостатическую терапию. При этом объем и характер лечебных мероприятий зависят от возраста пациента, его соматического статуса, величины масс-эффекта, радикальности проведенной аденомэктомии, секреторной и пролиферативной активности резидуальной опухолевой ткани, чувствительности к лекарственным препаратам. Целевыми показателями будут удаление (или резекция) опухоли, сохранение функции гипофиза, достижение биохимического контроля, снижение коморбидности и смертности. Оперативное вмешательство служит первой линией лечения для большинства пациентов, поскольку это ​единственное средство, позволяющее достичь быстрого контроля заболевания. Исключаются пациенты с высоким хирургическим риском, отказавшиеся от операции, а также те больные, у которых опухоль практически полностью локализуется в кавернозном синусе.

В зависимости от исходных размеров соматотрофной аденомы и выраженности масс-эффекта послеоперационный контроль осуществляют при микро-, макро- и инвазивных аденомах примерно в 75-90, 40-50 и 24% случаев соответственно. К предикторам низкого оперативного контроля относятся большие размеры опухоли, инвазия в кавернозный синус, существенно повышенные уровни ГР и ИРФ‑1, молодой возраст пациентов, наличие генетических нарушений [12, 13]. Примерно у 50% прооперированных больных сохраняется активность заболевания, требующая подключения вторичной терапии, характер которой зависит от результатов иммуногистохимического анализа удаленного материала, определяющего рецепторный фенотип и пролиферативную активность опухолевых клеток [14-16].

Медикаментозная терапия включает 3 класса препаратов: аналоги соматостатина первой и второй генерации, селективные агонисты дофамина и антагонисты рецепторов ГР. АС1 (октреотид и ланреотид) принадлежат к первой линии лекарственной терапии, назначаемой также больным, не прошедшим в силу разных причин оперативное лечение. Эти препараты оказывают преимущественное воздействие на 2-й подтип соматостатиновых рецепторов опухолевых клеток, оказывая антисекреторное и антитуморозное действие.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт эффективного клинического применения аналогов соматостатина при гипофизарной патологии, нейроэндокринных опухолях и иных соматических нарушениях [17, 18]. При использовании АС1 в качестве первичной или вторичной фармакотерапии биохимический контроль достигается в среднем в 30-60% случаев. Значимое уменьшение объема опухоли (≥20%) зарегистрировано у 63-79% больных, в большей степени при первичной медикаментозной терапии. По данным мультицентрового наблюдательного исследования пациентов, включенных в SODA (Somatuline® Depot for Acromegaly) регистр, было отмечено, что на фоне лечения ланреотидом депо нормализация уровня ИРФ‑1 через 12 мес была достигнута у 71%, а через 24 мес - ​у 74% больных. Снижение уровня ГР <2,5 нг/мл выявлено у 83 и 80% больных через 12 и 24 мес лечения соответственно. Нормализация обоих биохимических показателей зарегистрирована у 51,7 и 42,9% больных соответственно. Авторами отмечены клиническая эффективность, хорошая переносимость лекарственного препарата и приверженность лечению [19]. Описана прямая корреляция между биохимической чувствительностью к АС1 и уменьшением объема опухолевой ткани. Сравнительные результаты использования пролонгированных форм октреотида и ланреотида больными акромегалией показали сходные характеристики [20].

Другой мультилигандный препарат пасиреотид, задействованный в клинической практике, относится к аналогам соматостатина второй генерации. При преимущественном воздействии на 5-й подтип соматостатиновых рецепторов он способен стабильно блокировать секреторную и пролиферативную активность опухолевых клеток, предотвращая дальнейшее развитие патологических изменений. Среди нежелательных явлений, возникающих при приеме продленной формы пасирео­тида, следует отметить высокий риск нарушения углеводного обмена, что ограничивает его широкое применение [21].

Селективный агонист дофамина каберголин также оказывает супрессивное действие на секрецию ГР. Поскольку препарат направленно подавляет продукцию пролактина, одна из фармакологических ниш его использования при акромегалии - ​смешанные (соматолактотрофные) опухоли. Также монотерапия каберголином рекомендована при соматотропиномах с небольшой гормональной активностью, при этом контроль наблюдается в 36% случаев. По данным J. Bollerslev и соавт., при комбинации каберголина с АС1 безопасный уровень ГР и ИРФ‑1 достигается в 75 и 55% случаев соответственно [22].

Сравнительно новое лекарственное средство, зарегистрированное в России в 2018 г.,  - ​антагонист рецепторов ГР пэгвисомант, представляющий собой пегилированный генетически модифицированный аналог человеческого ГР с 9 аминокислотными заменами. В силу проведенных модификаций препарат обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГР и путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного гормона, обеспечивая стойкое снижение концентрации ИРФ‑1 и его фракций. Благодаря процессу пегилирования период полувыведения лечебной молекулы из организма увеличен до 74-172 ч, что обеспечивает стабильность терапевтического эффекта пэгвисоманта. Препарат рекомендовано использовать в качестве адъювантной терапии при нерадикальной аденомэктомии и неэффективности (или непереносимости) аналогов соматостатина. По итогам 14-летнего международного наблюдательного исследования ACROSTUDY при средней длительности лечения 9,3 года у 72% из 2221 больного сохраняется контроль акромегалии. При этом продолженный рост наблюдался только в 3,75% случаев [23]. В настоящее время пэгвисомант активно апробируют в России в качестве моно- или комбинированной фармакотерапии.

Лучевую терапию как третью линию лечения акромегалии назначают при неэффективности хирургического и лекарственного пособий, поскольку ее воздействие сопряжено с высоким риском отдаленных осложнений [13].

Высокая пролиферативная активность опухоли в ряде случаев требует подключения химиотерапии. Первое успешное лечение опухолей гипофиза темозоломидом (алкилирующим препаратом из группы имидазотетразинов), ранее применявшимся только для терапии глиобластом, меланом и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, было показано в лечении пролактин-секретирующих карцином в 2006 г. В настоящее время темозоломид применяют у пациентов с быстрым ростом агрессивных опухолей гипофиза, несмотря на проведение хирургических, лучевых и стандарт­ных медикаментозных методов лечения. Один из факторов, определяющих положительный эффект терапии темозоломидом, - ​низкая экспрессия в опухоли метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы. По данным разных авторов, частота положительного ответа на проводимую терапию варьирует от 29 до 81% [24].

Согласно международным рекомендациям, стадия контроля подразумевает снижение спорадического уровня ГР <1,0 нг/мл и нормализацию содержания ИРФ‑1 в крови. С учетом возрастной динамики физиологической концентрации ИРФ‑1, а также существующих межлабораторных референтных различий предлагается для проведения сравнительных исследований использовать ИРФ‑1 индекс - ​унифицированный показатель, характеризующий величину превышения уровня ИРФ‑1 относительно верхней возрастной нормы, которая должна быть ≤1,0 при достижении биохимической ремиссии [25]. Эксперты подтверждают, что стойкое поддержание биохимического контроля будет необходимым условием нормализации системных нарушений и предотвращения их дальнейшего развития, что положительно отражается на качестве жизни и выживаемости пациентов [26, 27]. К сожалению, в ряде национальных и муниципальных регистров подчас допускается искусственное завышение порогового уровня ИРФ‑1 индекса до 1,2-1,3, что улучшает показатели ремиссии, но не способствует повышению качества жизни пациентов.

Проблему лечения синдрома акромегалии усугубляет наличие множественных морфологических вариантов соматотрофных опухолей, различающихся по секреторной и пролиферативной активности, выраженности масс-эффекта и чувствительности к лечению. Как показывает клиническая практика, ранняя диагностика заболевания, первичное использование транссфеноидальной аденомэктомии с определением гистологического подтипа соматотрофной опухоли, дифференцированная медикаментозная терапия в большинстве случаев позволяют достичь стойкого контроля акромегалии. Наиболее благоприятный исход наблюдается при густо гранулированных аденомах, отличающихся небольшими размерами и чувствительностью к АС1.

Сложность для лечения представляют больные с редко гранулированными и смешанными соматотрофными аденомами в силу их ускоренного роста, инвазивного характера развития, выраженного масс-эффекта с интракраниальной компрессией, технической невозможности радикального удаления и резистентности к супрессивному действию АС1. Данных пациентов можно отнести к категории "трудных", лечение которых требует согласованного участия квалифицированной бригады специалистов (эндокринологов, нейрохирургов, радиологов, неврологов, офтальмологов, психиатров, патоморфологов).

Исходя из современных реалий в категорию "трудных" пациентов приходится включать и запущенных больных. Запоздалое выявление заболевания напрямую коррелирует с большими размерами опухоли, выраженностью экстраселлярного распространения и увеличением числа необратимых коморбидных состояний. Более того, отсроченное назначение хирургического лечения, недифференцированный подбор фармакотерапии по методу ex juvantibus, неоправданно длительное ожидание терапевтического эффекта существенно усложняют лечебный прогноз и формируют искусственный статус "трудного" пациента, нуждающегося в высокодозной фармакотерапии, повторных оперативных и лучевых пособиях, как правило, с исходом в гипофизарную недостаточность.

Проблемы своевременного выявления акромегалии и внедрения персонализированного подхода в лечении больных

Если говорить о проблемах, то в первую очередь следует сказать о запоздалой диагностике акромегалии, что негативно сказывается на лечебном прогнозе. Несмотря на совершенствование методов гормонального анализа и диспансерного наблюдения, длительность додиагностического периода за последние десятилетия не претерпела существенных изменений и составляет в среднем, по данным разных национальных регистров, от 5 до 14 лет. У 54% больных этот период составляет более 10 лет, а у 37% больных - ​более 15 лет [28]. Следует подчеркнуть, что додиагностический период не считается безмятежным и сопряжен с хронической стрессовой нагрузкой и депрессивным состоянием, поскольку ни сам больной, ни его окружение не в состоянии объяснить причину происходящих у него обезображивающих изменений. Доказано, что запоздалая диагностика напрямую сопряжена с повышением риска коморбидности, способствуя избыточной смертности, причем коморбидность определяется не столько возрастом диагноза, сколько длительностью активной стадии. По данным D. Esposito и соавт., за период наблюдения в группе больных с ранней диагностикой было выявлено всего 2,8 коморбидных состояния против 5,4 в группе с задержкой более 10 лет. Средний промежуток от выявления неоплазии, костно-мышечных нарушений и кардиоваскулярных заболеваний до постановки диагноза акромегалии составлял 3,7; 3,4 и 2,6 года. Неоправданное повышение возраста диагноза меняет и лечебную тактику с уменьшением доли оперативного пособия в пользу лучевой терапии со всеми ее издержками. Показательно, что наибольшая смертность зарегистрирована у больных с диагностической задержкой более 10 лет [29].

Среди причин поздней диагностики акромегалии выделяют: 1) низкую осведомленность относительно данного заболевания среди врачей 1-го звена; 2) доминирование мягкой формы заболевания (микромегалии) с маловыраженными характерными проявлениями; 3) недостаточное внедрение в клиническую практику программ активного поиска пациентов.

Следует подчеркнуть, что проблема запоздалой диагностики акромегалии весьма актуальна и поэтому в различных странах успешно функционируют программы массового и селективного скрининга, начиная от анкетирования, математической обработки фотографических изображений, поголовного определения уровня ИРФ‑1 до направленного выявления пациентов среди больных с ассоциированными заболеваниями. Результатом практики активного по­иска будет повышение показателей распространенности до 480-1034 случаев на 1 млн жителей. К сожалению, в России подобные исследования носят единичный характер, поэтому основной акцент ставится на регистрации пациентов по обращаемости. По последним отчетам, средняя распространенность акромегалии в России составляет 36,5 случая, а в Москве - ​61,6 случая на 1 млн населения [30, 31].

Ограниченное использование современного диагностического алгоритма

Алгоритм по выявлению акромегалии включает в себя 2 важные опции. Во-первых, это пациент-ориентированная диагностика заболевания, объединяющая клиническое обследование, определение показателя ИРФ‑1 индекса, величины ГР-надира в процессе проведения перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы, магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастным усилением, компьютерную периметрию и другие исследования, необходимые для постановки и уточнения диагноза. Вторая составляющая - ​уточнение конкретного патоморфологического варианта соматотрофной опухоли с целью разработки программы персонализированного лечения. Опухоль-ориентированная диагностика включает проведение оценочных проб, уточняющих рецепторную чувствительность опухолевых клеток; определение интенсивности опухолевого сигнала на Т2-взвешенных магнитно-резонансных изображениях, иммуногистохимического анализа удаленного опухолевого материала с выявлением особенностей рецепторного фенотипа и пролиферативной активности опухоли. При этом если схема диагностики самого заболевания достаточно хорошо обозначена и отражена в международных и национальных клинических руководствах, то второй этап диагностического поиска пока не получил широкого практического распространения.

Следует подчеркнуть, что в условиях гетерогенности заболевания именно корректная дифференциальная диагностика служит условием полноценной терапии. Игнорирование опухоль-ориентированной диагностики сопровождается по крайней мере тремя негативными последствиями. Во-первых, создает проблемы при проведении медикаментозной терапии, обрекая врача на подбор эффективного лекарственного препарата методом "проб и ошибок", что существенно отдаляет срок достижения биохимической ремиссии и усложняет лечебный процесс. Во-вторых, сохранение, несмотря на проводимое лечение, активной стадии заболевания и прогрессирование системных осложнений вызывают у больного дополнительный стресс и неверие в возможность исцеления. В-третьих, приводит к недопустимой потере времени и повышению риска продолженного роста и малигнизации резидуальной опухоли при наличии наиболее агрессивного варианта - ​редко гранулированной соматотрофной неоплазии. Отдельной графой идут напрасные финансовые потери, весьма ощутимые для региональных бюджетов.

Архиважно для больных, прошедших оперативное вмешательство, проведение иммуногистохимического анализа, в процессе которого проясняется не только особенность рецепторной экспрессии, но и пролиферативная активность опухолевых клеток. Для постановки патоморфологического диагноза требуется комплексная оценка пролиферативной активности опухолевой ткани. Определение величины лишь индекса Ki‑67 явно недостаточно для прогнозирования опухолевого поведения. Согласно суммарной шкале, опухоль считается пролиферативной, если присутствуют по крайней мере 2 из 3 маркеров [Ki‑67 ≥3%, выраженность митотического индекса >2/10 HPF (англ. High Power Field) и высокий уровень белка р53]. Отсутствие информации о пролиферативной активности опухолевых клеток чревато допущением врачебной ошибки и снижением шансов оказания больному своевременной реальной помощи. Все вышесказанное подчеркивает необходимость широкого внедрения опухоль-ориентированной диагностической опции, направляющей врача на предиктивное и персонализированное лечение конкретного патоморфологического варианта соматотрофной опухоли с использованием наиболее эффективных методов и лекарственных препаратов [32, 33].

Межлабораторная разобщенность методов гормонального анализа

Если говорить о нюансах лабораторно-инструментального диагностического поиска, то во избежание получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов желательно направлять больных в референтные диагностические центры, обладающие современным оборудованием. В связи с расхождением показателей между отдельными лабораториями, использующими разные методы и тест-наборы гормонального анализа с различной аналитической чувствительностью, воспроизводимостью и референтными значениями, рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для динамического контроля содержания ИРФ‑1 и ГР у каждого конкретного пациента. В противном случае весьма затруднительно судить об активности процесса, стабильности биохимической ремиссии и чувствительности к препаратам.

Следует также упомянуть тему встречающейся дискордантности между показателями ГР и ИРФ‑1, что в ряде случаев затрудняет как диагностику заболевания, так и оценку эффективности проводимых лечебных мероприятий. Выявленное повышение уровня ГР при нормальных возрастных значениях ИРФ‑1, как правило, связано либо со стрессорной реакцией пациента на забор крови, либо с малочувствительным методом лабораторного анализа, учитывающим сходные по строению белковые соединения, либо с сопутствующей печеночной патологией. Напротив, сочетание близких к нормальным спорадических показателей ГР с повышенными концентрациями ИРФ‑1 и физиологической супрессией ГР при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ГР-надир <0,4 нг/мл) описано многими авторами при микромегалии, характеризующейся небольшой секреторной и пролиферативной активностью опухоли, стертой клинической картиной, запоздалой диагностикой и высокой коморбидностью. Принимая во внимание, что именно ИРФ‑1 как гормон-посредник реализует клиническую картину акромегалии, согласно современным клиническим рекомендациям, этот лабораторный показатель диагностически значим для оценки активности или ремиссии заболевания [34, 35].

Недостаточная реализация диагностических возможностей магнитно-резонансной томографии

Для надежного выявления аденомы гипофиза рекомендовано использование сверхвысокопольного типа томографа с напряженностью магнитного поля более 2 Тл. Обязательно проведение контрастного усиления путем внутривенного введения парамагнитного контрастного вещества - ​гадолиния (магневист, омнискан, гадовист). В противном случае не исключена ситуация, когда радиологи не смогут уверенно идентифицировать гормонально-активную аденому малого размера, и встает вопрос о необходимости поиска мифической эктопированной опухоли.

К дополнительной диагностической опции относится определение интенсивности опухолевого сигнала на Т2-взвешенных магнитно-резонансных изображениях. Количественная оценка Т2-сигнала определяется путем сравнения зоны интереса исследуемой аденомы с нормальной тканью гипофиза и/или серым веществом височной доли с вычис­лением градиента интенсивности. Выделяют гипо-, изо- и гиперинтенсивные опухоли в зависимости от концентрации в опухолевых клетках фиброзных тел, представляющих собой скопление низкомолекулярного цитокератина. Как показали сравнительные исследования, гипоинтенсивный сигнал характерен для относительно доброкачественных густо гранулированных аденом, чувствительных к лечению АС1, тогда как наличие гиперинтенсивного сигнала указывает на присутствие редко гранулированной аденомы с агрессивным течением и резистентностью к АС1. В работе I. Potorac и соавт. было показано, что через 6 мес после начала лечения АС1 наибольший процент снижения уровня ИРФ‑1 выявлен у пациентов с гипоинтенсивным сигналом. И, наоборот, у высокого процента больных с гиперинтенсивным сигналом отмечалось незначительное снижение уровня ИРФ‑1 (<50% исходного) на фоне терапии. Уменьшение объема опухолевой ткани на фоне лечения было в большей степени выражено в Т2-гипоинтенсивной группе (38%) по сравнению с Т2-изо- и гиперинтенсивной группами (8 и 3% соответственно, p<0,001). Таким образом, чувствительность к АС1 коррелировала с вычисленной Т2-интенсивностью: чем ниже Т2-взвешенная интенсивность, тем более выражена антисекреторная и антипролиферативная активность фармпрепарата. В настоящее время разработан текстурный анализ взвешенных по Т2-изображений магнитно-резонансной томографии, основанный на машинном обучении, который позволяет прогнозировать чувствительность к АС1 более чем у 80% больных [36, 37].

Проблемы хирургического лечения

Согласно консенсусным соглашениям, к методам выбора в лечении акромегалии относится эндоскопическое эндоназальное удаление опухоли гипофиза. Целевые значения оперативного вмешательства следующие: 1) полное удаление (или резекция) опухоли, способствующее прекращению (или уменьшению) негативного влияния избыточной секреции ГР на организм; 2) сохранение функциональной активности гипофиза; 3) полное (или частичное) снижение интракраниальной компрессии с повышением качества и продолжительности жизни пациента; 4) получение опухолевого материала для гистопатологических и иммуногистохимических исследований, необходимых для определения тактики адъювантной терапии.

В настоящее время показания к эндоназальному удалению аденом гипофиза претерпели революционные изменения. Использование эндоскопической техники позволяет провести транссфеноидальное удаление аденом гипофиза при небольших размерах турецкого седла, вторичных бескапсульных узлах, заметном отклонении супраселлярного отдела опухоли от входа в турецкое седло, массивном внедрении аденомы в полость кавернозного синуса, т. е. в тех случаях, когда еще совсем недавно использовались лишь транскраниальные операции. Высокая радикальность удаления опухолей с низким риском послеоперационных осложнений достигается силами квалифицированных нейрохирургов, прошедших специальную подготовку и имеющих большой опыт в гипофизарной хирургии, в экспертных нейрохирургических центрах, имеющих эндоскопическую операционную, полностью укомплектованную эндоскопическим эндоназальным инструментарием. Важным фактором, влияющим на квалификацию нейрохирурга, считают количество выполняемых транссфеноидальных хирургических вмешательств. Помимо квалифицированных нейрохирургов, необходима междисциплинарная команда специалистов, включающая эндокринологов, радиологов, рентгенологов, нейроофтальмологов, отоневрологов, морфологов, что позволяет осуществлять персонализированный подход к пациенту и определять оптимальную тактику лечения с обеспечением квалифицированной медицинской помощи (см. рисунок) [38, 39].

Пример радикальной аденомэктомии

Общие факторы, которые могут повлиять на интраоперационные риски у пациентов с акромегалией, включают изменения верхних дыхательных путей, гортани, состояние сердечно-легочной системы. На начальных этапах операции технические сложности могут быть связаны с гипертрофией слизистой оболочки, носовых раковин и утолщением носовых костей.

Одна из сложных нейрохирургических задач - ​удаление крупных опухолей с агрессивным характером роста, имеющих экстраселлярное распространение, врастающих в структуры основания черепа, в том числе в кавернозные синусы. В большинстве этих случаев радикальное удаление невыполнимо. В случае клинически значимого продолженного роста резидуальной аденомы и неэффективности вторичной фармакотерапии проводится повторная операция и/или радио­логическое лечение. Адъювантная лучевая терапия показана и при клинически значимом инвазивном росте остаточной ткани опухоли с морфологическими маркерами агрессивного поведения (индекс мечения Ki‑67, наличие митозов, экспрессия р53) [40].

Недавние исследования выявили гендерные особенности эффективности хирургического вмешательства. В ходе крупного ретроспективного одноцентрового исследования 463 пациентов, перенесших транссфеноидальную операцию, было показано: несмотря на то что женщины имели более низкий предоперационный уровень ИРФ‑1 в сравнении с мужчинами, они были старше на момент операции и имели более крупные размеры аденом с инвазией в кавернозные синусы. При этом частота послеоперационной ремиссии была значительно выше у мужчин в сравнении с женщинами (89,7 и 76,5% соответственно; p<0,001) [41].

В ретроспективном исследовании A.G. Ioachimescu и соавт. также было показано, что женщины имели более крупные опухоли, несмотря на сравнительно низкие уровни ИРФ‑1, хотя не было различий в гистологической структуре. Женщины в пременопаузе, как правило, отличались большими агрессивными типами опухолей и сравнительно низкими показателями ремиссии по сравнению с мужчинами [42].

Исследования результатов хирургического лечения акромегалии у пожилых людей немногочисленны. У пожилых пациентов чаще выявляют неинвазивные аденомы небольших размеров с низкой частотой инвазии. Использование в настоящее время щадящих методик анестезии со сниженной фармакологической нагрузкой существенно расширили показания к хирургическому лечению пациентов пожилого возраста, имеющих соматические заболевания. Так, исследование результатов лечения 87 оперированных пациентов с акромегалией не показало значимых различий в частоте периоперационных осложнений и достижения ремиссии в группах пациентов до и старше 65 лет. Частота появления послеоперационного гипо­питуитаризма также была схожей, а достижение ремиссии позволило 1/3 пациентов старше 65 лет прекратить прием гипотензивной и сахароснижающей терапии [15, 26].

В крупных нейрохирургических клиниках тяжелые после­операционные осложнения редки. К наиболее частым осложнениям относят нарушение водно-электролитного обмена: несахарный диабет (как правило, транзиторный), гипонатриемию и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона; назальную ликворею, менингит, носовые кровотечения.

В 13-30% случаев в первые 24-48 ч после удаления аденом гипофиза развивается транзиторный несахарный диабет, который в 90% случаев спонтанно регрессирует в течение 7-10 дней, а у остальных - ​в течение 3-6 мес после операции. Постоянная форма несахарного диабета сохраняется только у 2-5% больных.

Гипонатриемия - ​нередкое осложнение после транссфеноидального удаления аденом гипофиза. В крупном ретроспективном исследовании, проведенном в США с 2010 по 2015 г., у 4658 пациентов, госпитализированных повторно в связи с развившимися после операции осложнениями, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и гипонатриемия вследствие других причин были одними из наиболее распространенных осложнений (17,5 и 16,4% случаев соответственно). Избыточная секреция антидиуретического гормона сопровождается неадекватной задержкой жидкости почками (антидиурезом) и гипонатриемией разведения у клинически эуволемического пациента. В последнее время после транссфеноидальных операций внедряется профилактическое ограничение приема жидкости в течение 10-дневного периода, что приводит к уменьшению частоты послеоперационной гипонатриемии и заметному снижению повторных госпитализаций после выписки пациентов вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Одно из наиболее опасных осложнений транссфеноидальной хирургии - ​послеоперационная назальная ликворея, которая отмечается у 2% оперированных пациентов и может быть обнаружена при контрольном осмотре отоневролога, а также по характерным клиническим признакам (истечение прозрачной или окрашенной кровью жидкости из полости носа, усиление головной боли при поднимании головы, низкое давление ликвора при люмбальной пункции и т. д.). В этих случаях проводится повторное вмешательство с закрытием ликворной фистулы с использованием как гетерологичных композиций, так и аутотканей. У 2% пациентов развивается послеоперационный менингит. Тактика лечения послеоперационного менингита не имеет характерных для эндоскопических вмешательств особенностей, в этом случае назначают антибактериальную терапию либо эмпирически, либо в зависимости от чувствительности возбудителя (выявленного при микробиологическом исследовании) к тому или иному антибиотику.

Менее чем в 1% случаев в разные сроки после операции отмечаются носовые кровотечения разной степени интенсивности. Одно из наиболее редких, но опасных осложнений при удалении опухолей, инвазирующих кавернозный синус, - ​повреждение интракавернозного отдела внутренней сонной артерии или ее ветвей, что в ряде случаев требует проведения эндовазальных операций в дальнейшем [43].

Фармакотерапия способом ex juvantibus

Современная проблема вторичной или первичной медикаментозной терапии связана с отсутствием дифференцированного подхода при лечении различных по рецепторному фенотипу и пролиферативной активности соматотрофных аденом. Недостаточная эффективность АС1 примерно у 50% больных в неселективной выборке привычно трактуется как феномен резистентности, обусловленный наличием врожденных или приобретенных рецепторных нарушений в опухолевых клетках. Для обозначения этого феномена были в свое время предложены общая формула, критерии полной (частичной), а также биохимической и опухолевой резистентности. Борьба с резистентностью сводилась к запредельной эскалации дозы, сокращению межинъекционных интервалов и существенной пролонгации сроков ожидания эффекта до 12 мес [44]. На практике больные в течение многих лет пребывали в неконтролируемом состоянии с поступательным сокращением и так небольшого срока ожидаемой продолжительности жизни. Последующая клиническая практика убедительно доказала, что, несмотря на все старания по интенсификации лечения АС1, у 20-25% больных стойко сохранялась жизнеугрожающая повышенная активность заболевания [45].

Возникновение данной проблемы отчасти связано с устаревшим представлением, что акромегалия представляет собой мономорфное заболевание, возникающее в результате доброкачественной аденомы, теряющей, в силу разных обстоятельств, свою рецепторную экспрессию. Последующие исследования убедительно доказали, что данная нозология объединяет целую группу морфологически отличающихся опухолей гипофиза с различными клиническими, биохимическими, рентгенологическими и терапевтическими характеристиками, обусловленными определенными генетическими и эпигенетическими изменениями [46].

Эти данные подчеркивают необходимость разработки более совершенной системы стратификации клинико-патологического риска и внедрения персонализированных целевых терапевтических подходов.

Поэтому предлагаемая ранее формула неприменима в реальной клинической практике, поскольку носит абстрактный характер и не отражает существующего разнообразия клинико-патологических вариантов соматотрофных аденом, экспрессирующих различные подтипы соматостатиновых рецепторов. Невольно напрашиваются вопросы: "Какой конкретно опухолевый вариант собирается лечить врач с помощью АС1?", "У какого конкретного вида соматотропина имеется резистентность к АС1?", "Насколько оправданно использовать АС1 в случае отсутствия в аденоматозных клетках экспрессии 2-го подтипа соматостатиновых рецепторов и как это все согласуется с принципами персонализированной медицины?". Озвученное отнюдь не умаляет исключительную роль АС1 в лечении акромегалии и лишь свидетельствует о необходимости совершенствования системы патоморфологической стратификации соматотрофных опухолей и использования селективного подхода для повышения эффективности фармакотерапии.

Ретроспективные данные Московского регистра указывают, что в селективных группах (со снижением исходного уровня ИРФ‑1 >70% через 3 мес от начала терапии) по итогам многолетнего лечения АС1 стойкая биохимическая ремиссия (ИРФ‑1 индекс ≤1) при первичной и вторичной медикаментозной терапии была зарегистрирована у 72 и 80% больных по сравнению с 48 и 58% пациентов в неселективных группах (р=0,0002). При этом эффективность 3-месячного лечения коррелирует с уровнем ИРФ‑1 через 12 мес лечения, итоговым уровнем ИРФ‑1 и длительностью эффективного лечения (R= -0,57; -0,61 и 0,52 соответственно; р<0,0001) [47]. Применительно к этим данным истинная резистентность густо гранулированных соматотрофных аденом к АС1, обусловленная нарушением сигнальной транс­дукции и/или транслокацией 2-го подтипа соматостатиновых рецепторов с клеточной мембраны в цитоплазму, не превышает 20-30%. Все остальные терапевтические неудачи связаны в первую очередь с неправильным подбором больных без учета рецепторного фенотипа и предикторов чувствительности (или резистентности) к АС1. Результаты клинического исследования PAOLA, свидетельствующие об эффективности перевода резистентных к АС1 больных на пасиреотид ЛАР, воздействующий преимущественно на 5-й подтип соматостатиновых рецепторов, лишь подтверждают данное мнение [48].

С другой стороны, полное отсутствие чувствительности к АС1 (снижение ИРФ‑1 менее 10%) косвенно указывает на наличие редко гранулированной соматотрофной опухоли, входящей в список неоплазий с доказанным агрессивным поведением и высоким риском малигнизации, и потому рекомендуемая некоторыми авторами длительная выжидательная тактика чревата фатальными последствиями [7, 45]. Также в литературе обсуждается тот факт, что в регулярно обновляемых консенсус­ных соглашениях привычно обходится тема гетерогенности акромегалии и необходимости дифференцированного подхода к лечению с повторяющимися рекомендациями продолжать подбор фармакотерапии обреченным способом "проб и ошибок" с игнорированием перспективных возможностей таргетной терапии [1, 11, 20]. По мнению C.R. Ku и соавт., концепция "одно лечение для всех" не может быть применимой для значительной части пациентов с нерадикальной аденомэктомией или резистентностью к медикаментозной терапии [49].

Тем не менее тренд на совершенствование стратегии персонализированного лечения синдрома акромегалии с поиском наиболее значимых предикторов для каждого гистологического подтипа соматотрофных аденом успешно разрабатывается. В настоящее время выделены клинические, лабораторные, инструментальные и иммуногистохимические критерии, позволяющие прогнозировать эффективность длительного лечения АС1. Для клинического применения предлагаются компьютерные программы с использованием искусственного интеллекта по определению диагностической силы известных биомаркеров с целью прогнозирования течения конкретной формы заболевания и предварительной оценки эффективности предполагаемой фармакотерпии [50-52]. Все это вселяет уверенность в скорой реализации персонализированного подхода в лечении больных акромегалией (табл. 2) [53].

Таблица 2. Детерминанты чувствительности (резистентности) к АС1

Проблема динамического контроля

Важная составляющая сохранения здоровья больных акромегалией - ​создание условий для пожизненного динамического специализированного наблюдения. Это касается не только пациентов, находящихся на лекарственном обеспечении, но и тех, кому в свое время было проведено хирургическое или лучевое лечение. Особенно это актуально для больных с агрессивными опухолями. Согласно исследованию G. Raverot и соавт., через 8 лет после проведенного оперативного вмешательства у 30% больных выявлен рецидив заболевания или прогрессирующий рост резидуальной ткани [54]. В проведенном исследовании ACROSPECT представлены данные Французского регистра, согласно которым у 30% общего числа снятых с учета послеоперационных пациентов диагностирована активная стадия акромегалии [55]. Все вышесказанное свидетельствует о необходимости разработки прогностических индивидуальных алгоритмов течения заболевания и совершенствования системы активного пожизненного динамического контроля.

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день созданы все предпосылки для реализации персонализированного подхода к лечению больных акромегалией, эффективность которого зависит от своевременной диагностики, полноты пациент- и опухоль-ориентированной диагностики, а также дифференцированного лечебного пособия. Дальнейшие перспективы связаны с внедрением в клиническую практику лечебных и прогностических алгоритмов с учетом особенностей рецепторного фенотипа соматотрофной опухоли, выраженности ее секреторной и пролиферативной активности, а также предикторов эффективности лечения.

Литература

1. Akirov A., Asa S.L., Amer L., Shimon I., Ezzat S. The clinicopathological spectrum of acromegaly // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 11. P. 1962. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8111962

2. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A.H., Karavitaki N. Epidemiology of acromegaly: review of population studies // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 4-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-016-0754-x

3. Lopes M.B.S. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary // Acta Neuropathol. 2017. Vol. 134, N 4. P. 521-535. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-017-1769-8

4. Pedraza-Arevalo S., Gahete M.D.,Alors-Perez E. et al. Multilayered heterogeneity as an intrinsic hallmark of neuroendocrine tumors // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018. Vol. 19, N 2. P. 179-192. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-018-9465-0

5. Asa S.L., Casar-Borota O., Chanson P. et al. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal // Endocr. Relat. Cancer. 2017. Vol. 24. P. C 5-C 8. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-17-0004.

6. Kasuki L., Raverot G. Definition and diagnosis of aggressive pituitary tumors // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. Vol. 21. P. 203-208. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09531-x

7. Trouillas J., Jaffrain-Rea M-L., Vasiljevic A. et al. Are aggressive pituitary tumors and carcinomas two sides of the same coin? Pathologists reply to clinician’s questions // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. Vol. 21, N 2. P. 243-251. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-020-09562-9

8. Trouillas J., Jaffrain-Rea M-L., Vasiljevic A. et al. How to classify pituitary neuroendocrine tumors (PitNet)s in 2020 // Cancer (Basel). 2020. Vol. 12, N 2. P. 514. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020514

9. Shaid M., Korbonits M. Genetics of pituitary adenomas // Neurol. India. 2017. Vol. 65. P. 577-587. DOI: https://doi.org/10.4103/neuroindia.NI_330_17

10. Colao A., Grasso L.F.S., Di Cera M. et al. Association between biochemical control and comorbidities in patients with acromegaly: an Italian longitudinal retrospective chart review study // J. Endocrinol. Invest. 2020. Vol. 43, N 4. P. 529-538. DOI: https://doi.org/10.1007/s40618-019-01138-y

11. Gadelha M.R., Kasuki L., Lim D.S., Fleseriu M. Systemic complications of acromegaly and the impact of the current treatment landscape: an update // Endocr. Rev. 2019. Vol. 40. P. 268-232. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2018-00115

12. Giustina A., Barkhoudarian G., Beckers A., Ben-Shlomo A., Biermasz N., Biller B. et al Multidisciplinary management of acromegaly: a consensus // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. Vol. 21, N 4. P. 667-678. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-020-09588-z

13. Fleseriu M., Barcan A., del Pilar Schneider V. et al. Prevalence of comorbidities and concomitant medication use in acromegaly: analysis of real-world data from the United States // Pituitary. 2022. Vol. 25, N 2. P. 296-307. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-021-01198-5

14. Buchfelder M., Feulner J. Neurosurgical treatment of acromegaly // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2016. Vol. 138. P. 115-139. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.11.002

15. Sasagawa Y., Hayashi Y., Tachibana O. et al. Transsphenoidal surgery for elderly patients with acromegaly and its outcomes: comparison with younger patients // World Neurosurg. 2018. Vol. 118. P. e229-e234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.06.165

16. Agrawal N., Ioachimescu A.G. Prognostic factors of biochemical remission after transsphenoidal surgery for acromegaly: a structured review // Pituitary. 2020. Vol. 23, N 5. P. 582-594. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-020-01063-x

17. Gomes-Porras M., Cardenas-Salas J., Alvares-Escola C. Somatostatin analogs in clinical practice: a review // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 5. P. 1682. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21051682

18. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Kasuki L. The future of somatostatin receptor ligands in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 107, N 2. P. 297-308. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab726

19. Salvatory R., Gordon M.B., Woodmansee W.W., Ioachimescu A.G., Carver D.W., Mirakhur B. A multicenter, observational study of lanreotide depot/autogel (LAN) in patients with acromegaly in the United States: 2-year experience from the SODA registry // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 6. P. 605-618. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0821-y

20. Ezzat S., Caspar-Bell G.M., Chik C.L. et al. Predictive markers for postsurgical medical management of acromegaly: a systematic review and consensus treatment guideline // Endocr. Pract. 2019. Vol. 25, N 4. P. 379-393. DOI: https://doi.org/10.4158/EP-2018-0500

21. Puig-Domingo M., Bernabeu I., Pico A. et al. Pasireotide in the personalized treatment of acromegaly // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 648411. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.648411

22. Bollerslev J., Heck A., Olarescu N.C. Management of endocrine disease: individualised management of acromegaly // Eur. J. Endocrinol 2019. Vol. 181, N 2. P. 57-71. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-19-0124

23. Fleseriu M., Fuhrer-Sakel D., van der Lely A.J. et al. More than a decade of real-world experience of pegvisomant for acromegaly: ACROSTUDY // Eur. J. Endocrinol. 2021. Vol. 185, N 4. P. 525-538. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0239

24. Nakano-Tateno T., Lau R.J., Wang J. et al. Multimodal non-surgical treatments of aggressive pituitary tumors // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 624686. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.624686

25. Liu W., Xie L., He M. et al. Expression of somatostatin receptor 2 in somatotropinoma correlated with the short-term efficacy of somatostatin analogues // Int. J. Endocrinol. 2017. Vol. 2017. Article ID 9606985. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/9606985

26. Melmed S. et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 9. P. 552-561. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5

27. Fleseriu M., Biller B.M.K., Freda P.U., Gadelha M.R., Giustina A., Katznelson L. et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines // Pituitary. 2021. Vol. 24, N 1. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-020-01091-7

28. Zarool-Hassan R. et al. Symptoms and signs of acromegaly: an ongoing need to raise awareness among healthcare practitioners // J. Prim. Health Care. 2016. Vol. 8, N 2. P. 157-163. DOI: https://doi.org/10.1071/HC15033

29. Esposito D., Ragnarsson O., Johannsson G., Olsson D.S. Prolonged diagnostic delay in acromegaly is associated with increased morbidity and mortality // Eur. J. Endocrinol. 2020. Vol. 182, N 6. P. 523-531. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-20-0019

30. Анциферов М.Б, Алексеева Т.М, Пронин Е.В, Пронин В.С Предикторы клинического течения и эффективности лечения акромегалии (по материалам Московского регистра) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. С. 26-38.

31. Белая Ж.Е., Голоунина О.О., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. и др. Эпидемиология, клинические проявления и эффективность различных методов лечения акромегалии по данным единого российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы // Проблемы эндокринологии 2020. Т. 66, № 1. С. 93-103.

32. Mete O., Cintosun A., Pressman I., Asa S.L. Epidemiology and biomarker profile of pituitary adenohypophysial tumors // Mod. Pathol. 2018. Vol. 31. P. 900-909. DOI: https://doi.org/10.1038/s41379-018-0016-8

33. Miermeister C.P., Petersenn S., Buchfelder M. et al. Histological criteria for atypical pituitary adenomas - data from the German pituitary adenoma registry suggests modifications // Acta Neuropathol. Commun. 2015. Vol. 3. P. 50. DOI: https://doi.org/10.1186/s40478-015-0229-8

34. Espinosa De Los Monteros A.L., Sosa-Eroza E., Gonzalez B., Mendoza V., Mercado M. Prevalence, clinical and biochemical spectrum, and treatment outcome of acromegaly with normal basal GH at diagnosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. P. 3919-3924. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01113

35. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barkan A.L. "Micromegaly": an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era // Pituitary. 2016. Vol. 19. P. 547-551. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-016-0735-0

36. Potorac I., Beckers A., Bonneville J.F. T2-weighted MRI signal intensity as a predictor of hormonal and tumoral responses to somatostatin receptor ligands in acromegaly: a perspective // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 116-120. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0788-8

37. Kocak B., Durmaz E.S., Kadioglu P. et al. Predicting response to somatostatin analogues in acromegaly: machine learning-based high-dimensional quantitative texture analysis on T2-weighted MRI // Eur. Radiol. 2019. Vol. 29. P. 2731-2739. DOI: https://doi.org/10.1007/s00330-018-5876-2

38. Sarkar S., Chacko A.G. Surgery for acromegaly // Neurol. India. 2020. Vol. 68, suppl. S 1. P. 44-51. DOI: https://doi.org/10.4103/0028-3886.287664

39. Калинин П.Л., Кадашев Б.А., Фомичев Д.В., Кутин М.А., Астафьева Л.И., Шарипов О.И. и др. Хирургическое лечение аденом гипофиза // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2017. Т. 81, № 1. С. 95-107.

40. Raverot G., Burman P., McCormack A. et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 178, N 1. P. G1-G24. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0796

41. Park S.H., Ku C.R., Moon J.H., Kim E.H. et al. Age- and sex-specific differences as predictors of surgical remission among patients with acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 3. P. 909-916. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01844

42. Ioachimescu A.G., Handa T., Goswami N., Pappy A.L. Gender differences and temporal trends over two decades in acromegaly: a single center study in 112 patients // Endocrine. 2020. Vol. 67, N 2. P. 423-432. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-019-02123-4

43. Shaftel K.A, Cole T.S., Little A.S. National trends in hospital readmission following transsphenoidal surgery for pituitary lesions // Pituitary. 2020. Vol. 23, N 2. P. 79-91. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-019-01007-0

44. Colao A., Auriemma R.S., Lombardi G., Pivonello R. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly // Endocr. Rev. 2011. Vol. 32. P. 247-271. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2010-0002

45. Kasuki L, Wildemberg L.E., Gadelha M. Management of endocrine disease: personalized medicine in the treatment of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 178, N 3. P. R 89-R 100. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-1006

46. Asa S.L., Kucharczyk W., Ezzat S. Pituitary acromegaly: not one disease // Endocr. Relat. Cancer. 2017. Vol. 24, N 3. P. C 1-C 4. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-16-0496

47. Анциферов М.Б, Алексеева Т.М., Пронин Е.В., Пронин В.С. Рациональная фармакотерапия акромегалии (фокус на приверженность к лечению) // Фарматека. 2021. № 4. С. 24-33.

48. Gadelha M.R., Bronstein M.D., Brue T. et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70169-X

49. Ku C.R., Melnikov V., Zhang Z., Lee E.J. Precision therapy in acromegaly caused by pituitary tumors: how close is it to reality? // Endocrinol. Metab. (Seul). 2020. Vol. 35, N 2. P. 206-216. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2020.35.2.206

50. Puig-Domingo M., Marazuela M. Precision medicine in the treatment of acromegaly // Minerva Endocrinol. 2019. Vol. 44, N 2. P. 169-175. DOI: https://doi.org/10.23736/S0391-1977.18.02937-1

51. Wildemberg L.E., da Silva Camacho A.H., Miranda R.L. et al. Machine learning-based prediction model for treatment of acromegaly with first-generation somatostatin receptor ligands // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 106, N 7. P. 2047-2056. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab125

52. Nista F., Corica G., Castelletti L. et al. Clinical and radiological predictors of biochemical response to first-line treatment with somatostatin receptor ligands in acromegaly: a real-life perspective // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 677919. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.677919

53. Lim D.S.T., Freseriu M. Personalized medical treatment of patients with acromegaly: a review // Endocr. Pract. 2022. Vol. 28, N 3. P. 321-332. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eprac.2021.12.017

54. Raverot G., Dantony E., Beauvy J. et al. Risk of recurrence in pituitary neuroendocrine tumors: a prospective study using a five-tiered classification // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102. P. 3368-3374. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-00773

55. Delemer B., Chanson P., Foubert L. et al. Patients lost to follow-up in acromegaly: results of the ACROSPECT study // Eur. J. Endocrinol. 2014. Vol. 170, N 5. P. 791-797. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0924

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением
Эндокринология столицы - Московский городской съезд эндокринологов
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN объединил мировое ринологическое сообщество в городе на Неве В разгар лета Россия впервые приняла гостей и участников RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN. Ежегодно это событие, местом проведения которого в разное время были...

XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 21-23 сентября 2022 года в Гостиничном комплексе "Космос" ( 129366, г. Москва, проспект Мира, д. 150) состоится XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием XXI МЕЖДУНАРОДНАЯ ВЫСТАВКА...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»