Посттрансплантационный сахарный диабет у реципиентов почечного трансплантата: его особенности и наши возможности

Резюме

Посттрансплантационный сахарный диабет - ​одно из частых осложнений после трансплантации почки (ТП). До сих пор в мире не существует строго регламентированного алгоритма управления гликемией у пациентов после ТП. Нарушение углеводного обмена у таких больных имеет специфические особенности, обусловленные использованием иммуносупрессивной терапии. В то же время в связи с увеличением посттрансплантационной выживаемости особо перспективным научно-исследовательским направлением считают оценку эффективности и безопасности использования новых классов сахароснижающих препаратов (агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) у пациентов после ТП.

Ключевые слова:посттрансплантационный сахарный диабет; сердечно-сосудистые события; иммуносупрессивная терапия; сахароснижающая терапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Митченко Ю.И., Дроздов П.А., Аметов А.С. Посттрансплантационный сахарный диабет у реципиентов почечного трансплантата: его особенности и наши возможности // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 83-87. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-83-87

Трансплантация почки (ТП) повсеместно считается терапией выбора для пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). В настоящее время достигнутые успехи в области ТП позволили сделать данный вид лечения рутинным и дают основу для наращивания трансплантационной активности.

Во всем мире наблюдается ежегодный рост числа ТП, достигая 95,4 тыс. в год, с увеличением однолетней выживаемости до 97%, а 5-летней - ​более 86% [1, 2]. Данные регистра Российского трансплантологического общества за 2019 г. (рис. 1) подтверждают общемировую позитивную тенденцию [3].

Рис. 1. Трансплантация почки в Российской Федерации в 2006-2019 гг. [3]

Рост числа успешных трансплантаций и повышение выживаемости ставят перед практическим здравоохранением новые задачи - ​профилактику отдаленных осложнений и обеспечение достойного качества жизни реципиентов.

Пациенты после трансплантации вынуждены получать пожизненную иммуносупрессивную терапию, одно из осложнений которой - ​посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД). Его распространенность у реципиентов почечного трансплантата достигает 10-40% [4].

По данным мирового научного сообщества, развитие ПТСД у пациентов после ТП повышает риск смертности от всех причин на 67%, а риск отторжения трансплантата - ​на 37% [5]. Кроме того, ежегодно частота смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий у реципиентов почки составляет около 3,5-5%, что в 50 раз выше общепопуляционных значений [6].

Принимая во внимание тот факт, что нарушение углеводного обмена - ​первостепенный фактор риска прогрессирования кардио­васкулярной патологии у пациентов до и после трансплантации, актуальность изучения возможностей сахароснижающей терапии у реципиентов почечного трансплантата не вызывает сомнений.

В 2013 г. Американской диабетологической ассоциацией и Всемирной организацией здравоохранения был одобрен Международный консенсус по вопросам диагностики и лечения ПТСД. Однако сосредоточенные в нем рекомендации по терминологии, единым критериям диагностики и медикаментозной терапии ПТСД основаны на мнениях группы экспертов и предназначены для использования в качестве шаблона [7]. До сих пор в мире не существует строго регламентированного алгоритма управления гликемией у пациентов после трансплантации.

Несмотря на схожесть факторов риска и патогенетических механизмов развития ПТСД и сахарного диабета 2-го типа (СД2), традиционный иерархический подход к выбору сахароснижающей терапии нецелесообразен для реципиентов почечного трансплантата.

Нарушение углеводного обмена после трансплантации имеет специфические особенности, обусловленные использованием иммуносупрессивной терапии. На современном этапе в основном применяют глюкокортикоиды (метилпреднизолон и дексаметазон), ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А и такролимус) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих [ингибиторы киназы mTOR (англ. Mammalian target of rapamycin) - ​сиролимус и эверолимус]. Патогенетические механизмы развития гипергликемии на фоне глюкокортикоидов ранее были хорошо изучены, к ним относятся увеличение интенсивности глюконео­генеза в печени, а также усиление инсулинорезистентности и снижение секреции инсулина [8]. Ингибиторы кальциневрина и mTOR-киназы стали ядром современной иммуносупрессивной терапии сравнительно недавно, поэтому уточнение механизмов их воздействия на углеводный обмен продолжается. В настоящее время принято считать, что основной диабетогенный эффект этих иммуносупрессантов реализуется на уровне β-клетки за счет снижения синтеза и секреции инсулина. Ингибиторы кальциневрина и mTOR-киназы блокируют экспрессию генов, которые кодируют ключевые молекулы, участвующие в метаболизме β-клеток. Это приводит к нарушению образования зрелых молекул и гранул инсулина и повреждению кальций-зависимого сигнального пути секреции инсулина [8, 9].

Особое место в общемировой дискуссии занимает признание иммуносупрессивной терапии потенциально модифицируемым фактором риска развития ПТСД, при этом обсуждается возможность индивидуального подбора лекарственных препаратов с наименьшим диабетогенным эффектом. Однако в настоящий момент нет четких доказательств того, что риск ПТСД может быть снижен (например, путем использования циклоспорина А вместо такролимуса или избегания/отмены глюкокортикоидов) без увеличения риска отторжения [7]. В связи с этим особенно актуален поиск возможностей адекватной коррекции гипергликемии в условиях эффективной иммуносупрессии.

Реципиенты почечного трансплантата в течение всей жизни вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, в состав которой включены глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина. В то же время схема использования этих препаратов меняется: выделяют индукционный и поддерживающий режимы. Максимально высокие дозы глюкокортикоидов, ингибиторов кальциневрина и mTOR-киназы используют в течение первых 3-4 нед - ​в раннем посттрансплантационном периоде (индукционный режим). В течение следующих 3 мес проводится их титрация до минимально эффективных (поддерживающий режим). В свою очередь, диабетогенное влияние иммуносупрессивной терапии дозозависимо: наибольшее воздействие наблюдают при индукционной терапии [10].

Принимая во внимание особенности течения раннего посттрансплантационного периода у реципиентов почечного трансплантата (операционный стресс, нестабильность почечной функции, высокий риск инфекционных осложнений, выраженность гипергликемии на фоне массивных доз глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина), оптимальным способом коррекции декомпенсации углеводного обмена на этом этапе будет интенсифицированная инсулинотерапия. Применение пероральных сахароснижающих препаратов в течение 1 мес после трансплантации ограничено их недостаточной эффективностью и риском побочных эффектов [7].

После стабилизации состояния пациента и трансплантата встает вопрос о дальнейшей тактике ведения в долгосрочной перспективе. Несмотря на то что ТП считают наиболее эффективным способом снизить кардиоваскулярный риск, частота фатальных сердечно-сосудистых событий по-прежнему составляет 30% в структуре общей смертности после трансплантации, что считают наиболее частой причиной смерти [2, 6]. Кроме этого, необходимость приема нефротоксичных иммуносупрессивных препаратов увеличивает риск прогрессирования ХБП у реципиентов почечного трансплантата [4].

Таким образом, выбирая сахароснижающую тактику для таких пациентов, крайне важно придерживаться стратегии, направленной на снижение риска развития неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов, особенно сейчас, в эру современных препаратов с широким кругом негликемических терапевтических свойств.

Однако на сегодняшний день для пациентов после ТП одобрен к применению лишь небольшой перечень сахароснижающих средств с нейтральным влиянием на сердечно-сосудистые и почечные риски: метформин, ситаглиптин, вилдаглиптин [7, 10, 11]. В связи с этим чрезвычайно перспективно изучение эффективности и безопасности использования современных классов сахароснижающих препаратов у реципиентов почечного трансплантата.

C. Dai и соавт. [9] в экспериментальном исследовании обнаружили, что индуцированная ингибиторами кальциневрина и mTOR-киназы дисфункция β-клеток обратима при отмене иммуносупрессивной терапии и может быть предотвращена с помощью агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП‑1) и ингибиторов дипептидилпептидазы‑4. Внутриклеточные сигнальные пути действия ГПП‑1 и такролимуса частично аналогичны, при том что изначально опосредованы разными рецепторными взаимодействиями с β-клеткой. Такролимус ингибирует кальциневрин, в то время как ГПП‑1 способен его активировать, реализуя свою инкретин-зависимую секрецию инсулина (рис. 2).

Рис. 2. Дисфункция β-клеток, обусловленная влиянием такролимуса/сиролимуса, обратима и предотвратима (адаптировано по [9])

ИКН - ингибиторы кальциневрина; аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа; иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы‑4.

Несмотря на то что агонисты рецепторов ГПП‑1 оказывают более мощный сахароснижающий эффект по сравнению с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) и сильнее влияют на снижение массы тела, большинством руководств для лечения СД2 у пациентов с ХБП данный препарат рекомендован в качестве второй линии [11]. Кроме того, из-за таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, а также увеличение времени опорожнения желудка, возникают опасения о влиянии этого класса препаратов на фармакокинетику иммуносупрессантов. В настоящее время эффективность и безопасность использования агонистов рецепторов ГПП‑1 у пациентов после ТП оценена в единичных клинических наблюдениях с малой выборкой. В результате этих исследований серьезные побочные эффекты или лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами не зафиксированы, тем не менее доказательства весьма ограничены [12]. Однако стоит отметить, что в соответствии с клиническими практическими рекомендациями по тактике ведения сахарного диабета при ХБП KDIGO 2020 (англ. Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2020) нет ограничений по использованию агонистов рецепторов ГПП‑1 у реципиентов почечного трансплантата.

В свою очередь, согласно KDIGO 2020, медикаментозная сахароснижающая терапия пациентов с СД2 и ХБП в перечень препаратов первой линии включает иНГЛТ‑2. Этот уникальный класс препаратов в течение последних 10 лет не только доказал свою эффективность в качестве сахароснижающего средства, но и продемонстрировал спектр негликемических терапевтических свойств. Во-первых, использование иНГЛТ‑2 позволяет снизить риск сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с СД вне зависимости от уровня гликированного гемоглобина [11]. Во-вторых, в течение последних лет эмпаглифлозин и дапаглифлозин доказали свою эффективность в терапии сердечной недостаточности у пациентов без СД, а в 2021 г. дапаглифлозин был зарегистрирован как препарат для лечения ХБП у пациентов без СД [11, 13].

Принимая во внимание вышеперечисленные преимущества, возможность лечения СД2 и ПТСД у реципиентов почечного трансплантата высокозначима.

В настоящий момент KDIGO не рекомендует использовать иНГЛТ‑2 у пациентов после ТП в связи с потенциально повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей на фоне постоянной иммуносупрессивной терапии. Данная рекомендация предложена в качестве "практического совета", так как применение иНГЛТ‑2 не было должным образом изучено у реципиентов почечного трансплантата [11]. В то же время, в отличие от агонистов рецепторов ГПП‑1, в 2019 г. опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности эмпаглифлозина у пациентов после ТП (EMPARenalTx) [14]. В процессе наблюдения не выявлено разницы в частоте развития инфекций мочевыводящих путей между двумя группами (рис. 3), однако из соображений безопасности при приеме иНГЛТ‑2 рекомендован частый кон­троль анализа мочи. Кроме того, отмечено, что сахароснижающий эффект эмпаглифлозина в режиме монотерапии у реципиентов почечного трансплантата недостаточен, так как напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации (рис. 4). При скорости клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2 эмпаглифлозин-индуцированная глюкозурия и снижение уровня гликированного гемоглобина фактически отсутствуют [14-16].

Рис. 3. Соотношение частоты развития инфекций мочевыводящих путей в 2 группах наблюдения (адаптировано по [14])

Рис. 4. Изменение суточной экскреции глюкозы почками (г/сут) на фоне приема эмпаглифлозина (адаптировано по [14])

Выводы

1. В связи с наращиванием трансплантационной активности и увеличением посттрансплантационной выживаемости в стратегии ведения реципиентов почечного трансплантата на первый план выходят профилактика отдаленных осложнений и обеспечение достойного качества жизни.

2. ПТСД - ​частое осложнение у пациентов после ТП, которое в значительной степени увеличивает риск отторжения транс­плантата и смерти реципиента.

3. Характер гипергликемии у реципиентов почечного транс­плантата в первую очередь зависит от режима и состава иммуносупрессивной терапии, поэтому требуется индивидуальный подход в определении сахароснижающей тактики.

4. С целью оптимизации управления углеводным обменом у пациентов после ТП в парадигме снижения кардиоренального риска особо перспективным научно-исследовательским направлением служит оценка эффективности и безопасности использования новых классов сахароснижающих препаратов (агонистов рецепторов ГПП‑1 и иНГЛТ‑2) у реципиентов почечного трансплантата.

Литература

1. Wang J.H., Skeans M.A., Israni A.K. Current status of kidney transplant outcomes: dying to survive // Adv. Chronic Kidney Dis. 2016. Vol. 23, N 5. P. 281-286. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2016.07.001; PMID: 27742381.

2. Султанов П.К., Хаджибаев Ф.А., Эргашев Д.Н., Исматов А.А. Анализ осложнений после трансплантации почки: обзор литературы // Вестник экстренной медицины. 2021. Т. 14, № 1. С. 55-64.

3. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году. XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020. Т. 22, № 2. С. 8-34. DOI: https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-2-8-34

4. Клинические рекомендации "Трансплантация почки, наличие трансплантированной почки, отмирание и отторжение трансплантата почки", разработанные общероссийской общественной организацией трансплантологов "Российское трансплантологическое общество". 2020.

5. Lin H., Yan J., Yuan L. et al. Impact of diabetes mellitus developing after kidney transplantation on patient mortality and graft survival: a meta-analysis of adjusted data // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13. P. 126. DOI: https://doi.org/10.1186/s13098-021-00742-4

6. Мартиросян С.М., Космачева Е.Д. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний до и после трансплантации почки // Альманах клинической медицины. 2017. Т. 45, № 7. С. 575-585. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-7-575-585

7. Sharif A., Hecking M., de Vries A.P. et al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions // Am.J. Transplant. 2014. Vol. 14, N 9. P. 1992-2000. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.12850; PMID: 25307034.

8. Dong M., Parsaik A.K., Eberhardt N.L. et al. Cellular and physiological mechanisms of new-onset diabetes mellitus after solid organ transplantation // Diabet. Med. 2012. Vol. 29, N 7. P. 1-12.

9. Dai C., Walker J.T., Shostak A. et al. Tacrolimus- and sirolimus-induced human β cell dysfunction is reversible and preventable // JCI Insight. 2020. Vol. 5, N 1. Article ID e130770. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.130770

10. Балашова А.В., Мустафина В.Р., Глинкина И.В. Посттрансплантационный сахарный диабет как мультидисциплинарная проблема: обзор литературы // Сеченовский вестник. 2021. Т. 12, № 1. С. 60-73. DOI: https://doi.org/10.47093/2218-7332.2021.12.1.60-73

11. Клинические практические рекомендации KDIGO 2020 по тактике ведения диабета при хронической болезни почек : пер. А.Ю. Денисова; под ред. Е.В. Захаровой // Нефрология и диализ. Приложение. 2021. Т. 23, № 2. С. 9-121. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-2suppl-9-121

12. Montada-Atin T., Prasad G.V.R. Recent advances in new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation // World J. Diabetes. 2021. Vol. 12, N 5. P. 541-555. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i5.541

13. Анциферов М.Б., Котешкова О.М., Новикова М.С., Демидов Н.А. Возможности дапаглифлозина в кардио-ренометаболической протекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него // Фарматека. 2021. Т. 28, № 12. С. 53-59.

14. Schwaiger E., Burghart L., Signorini L. et al. Empagliflozin in posttransplantation diabetes mellitus: a prospective, interventional pilot study on glucose metabolism, fluid volume, and patient safety // Am.J. Transplant. 2019. Vol. 19. P. 907-919. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.15223

15. Hecking M., Sharif A., Eller K., Jenssen T. Management of post-transplant diabetes: immunosuppression, early prevention, and novel antidiabetics // Transplant. Int. 2021. Vol. 34, N 1. P. 27-48. DOI: https://doi.org/10.1111/tri.13783

16. Kanbay M., Demiray A., Afsar B. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for diabetes mellitus control after kidney transplantation: review of the current evidence // Nephrology. 2021. Vol. 26, N 12. P. 1007-1017. DOI: https://doi.org/10.1111/nep.13941

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...

"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия"

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии"

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»