Трансплантация почки (ТП) повсеместно считается терапией выбора для пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). В настоящее время достигнутые успехи в области ТП позволили сделать данный вид лечения рутинным и дают основу для наращивания трансплантационной активности.
Во всем мире наблюдается ежегодный рост числа ТП, достигая 95,4 тыс. в год, с увеличением однолетней выживаемости до 97%, а 5-летней - более 86% [1, 2]. Данные регистра Российского трансплантологического общества за 2019 г. (рис. 1) подтверждают общемировую позитивную тенденцию [3].
Рис. 1. Трансплантация почки в Российской Федерации в 2006-2019 гг. [3]
Рост числа успешных трансплантаций и повышение выживаемости ставят перед практическим здравоохранением новые задачи - профилактику отдаленных осложнений и обеспечение достойного качества жизни реципиентов.
Пациенты после трансплантации вынуждены получать пожизненную иммуносупрессивную терапию, одно из осложнений которой - посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД). Его распространенность у реципиентов почечного трансплантата достигает 10-40% [4].
По данным мирового научного сообщества, развитие ПТСД у пациентов после ТП повышает риск смертности от всех причин на 67%, а риск отторжения трансплантата - на 37% [5]. Кроме того, ежегодно частота смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий у реципиентов почки составляет около 3,5-5%, что в 50 раз выше общепопуляционных значений [6].
Принимая во внимание тот факт, что нарушение углеводного обмена - первостепенный фактор риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии у пациентов до и после трансплантации, актуальность изучения возможностей сахароснижающей терапии у реципиентов почечного трансплантата не вызывает сомнений.
В 2013 г. Американской диабетологической ассоциацией и Всемирной организацией здравоохранения был одобрен Международный консенсус по вопросам диагностики и лечения ПТСД. Однако сосредоточенные в нем рекомендации по терминологии, единым критериям диагностики и медикаментозной терапии ПТСД основаны на мнениях группы экспертов и предназначены для использования в качестве шаблона [7]. До сих пор в мире не существует строго регламентированного алгоритма управления гликемией у пациентов после трансплантации.
Несмотря на схожесть факторов риска и патогенетических механизмов развития ПТСД и сахарного диабета 2-го типа (СД2), традиционный иерархический подход к выбору сахароснижающей терапии нецелесообразен для реципиентов почечного трансплантата.
Нарушение углеводного обмена после трансплантации имеет специфические особенности, обусловленные использованием иммуносупрессивной терапии. На современном этапе в основном применяют глюкокортикоиды (метилпреднизолон и дексаметазон), ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А и такролимус) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих [ингибиторы киназы mTOR (англ. Mammalian target of rapamycin) - сиролимус и эверолимус]. Патогенетические механизмы развития гипергликемии на фоне глюкокортикоидов ранее были хорошо изучены, к ним относятся увеличение интенсивности глюконеогенеза в печени, а также усиление инсулинорезистентности и снижение секреции инсулина [8]. Ингибиторы кальциневрина и mTOR-киназы стали ядром современной иммуносупрессивной терапии сравнительно недавно, поэтому уточнение механизмов их воздействия на углеводный обмен продолжается. В настоящее время принято считать, что основной диабетогенный эффект этих иммуносупрессантов реализуется на уровне β-клетки за счет снижения синтеза и секреции инсулина. Ингибиторы кальциневрина и mTOR-киназы блокируют экспрессию генов, которые кодируют ключевые молекулы, участвующие в метаболизме β-клеток. Это приводит к нарушению образования зрелых молекул и гранул инсулина и повреждению кальций-зависимого сигнального пути секреции инсулина [8, 9].
Особое место в общемировой дискуссии занимает признание иммуносупрессивной терапии потенциально модифицируемым фактором риска развития ПТСД, при этом обсуждается возможность индивидуального подбора лекарственных препаратов с наименьшим диабетогенным эффектом. Однако в настоящий момент нет четких доказательств того, что риск ПТСД может быть снижен (например, путем использования циклоспорина А вместо такролимуса или избегания/отмены глюкокортикоидов) без увеличения риска отторжения [7]. В связи с этим особенно актуален поиск возможностей адекватной коррекции гипергликемии в условиях эффективной иммуносупрессии.
Реципиенты почечного трансплантата в течение всей жизни вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, в состав которой включены глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина. В то же время схема использования этих препаратов меняется: выделяют индукционный и поддерживающий режимы. Максимально высокие дозы глюкокортикоидов, ингибиторов кальциневрина и mTOR-киназы используют в течение первых 3-4 нед - в раннем посттрансплантационном периоде (индукционный режим). В течение следующих 3 мес проводится их титрация до минимально эффективных (поддерживающий режим). В свою очередь, диабетогенное влияние иммуносупрессивной терапии дозозависимо: наибольшее воздействие наблюдают при индукционной терапии [10].
Принимая во внимание особенности течения раннего посттрансплантационного периода у реципиентов почечного трансплантата (операционный стресс, нестабильность почечной функции, высокий риск инфекционных осложнений, выраженность гипергликемии на фоне массивных доз глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина), оптимальным способом коррекции декомпенсации углеводного обмена на этом этапе будет интенсифицированная инсулинотерапия. Применение пероральных сахароснижающих препаратов в течение 1 мес после трансплантации ограничено их недостаточной эффективностью и риском побочных эффектов [7].
После стабилизации состояния пациента и трансплантата встает вопрос о дальнейшей тактике ведения в долгосрочной перспективе. Несмотря на то что ТП считают наиболее эффективным способом снизить кардиоваскулярный риск, частота фатальных сердечно-сосудистых событий по-прежнему составляет 30% в структуре общей смертности после трансплантации, что считают наиболее частой причиной смерти [2, 6]. Кроме этого, необходимость приема нефротоксичных иммуносупрессивных препаратов увеличивает риск прогрессирования ХБП у реципиентов почечного трансплантата [4].
Таким образом, выбирая сахароснижающую тактику для таких пациентов, крайне важно придерживаться стратегии, направленной на снижение риска развития неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов, особенно сейчас, в эру современных препаратов с широким кругом негликемических терапевтических свойств.
Однако на сегодняшний день для пациентов после ТП одобрен к применению лишь небольшой перечень сахароснижающих средств с нейтральным влиянием на сердечно-сосудистые и почечные риски: метформин, ситаглиптин, вилдаглиптин [7, 10, 11]. В связи с этим чрезвычайно перспективно изучение эффективности и безопасности использования современных классов сахароснижающих препаратов у реципиентов почечного трансплантата.
C. Dai и соавт. [9] в экспериментальном исследовании обнаружили, что индуцированная ингибиторами кальциневрина и mTOR-киназы дисфункция β-клеток обратима при отмене иммуносупрессивной терапии и может быть предотвращена с помощью агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП‑1) и ингибиторов дипептидилпептидазы‑4. Внутриклеточные сигнальные пути действия ГПП‑1 и такролимуса частично аналогичны, при том что изначально опосредованы разными рецепторными взаимодействиями с β-клеткой. Такролимус ингибирует кальциневрин, в то время как ГПП‑1 способен его активировать, реализуя свою инкретин-зависимую секрецию инсулина (рис. 2).
Рис. 2. Дисфункция β-клеток, обусловленная влиянием такролимуса/сиролимуса, обратима и предотвратима (адаптировано по [9])
ИКН - ингибиторы кальциневрина; аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа; иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы‑4.
Несмотря на то что агонисты рецепторов ГПП‑1 оказывают более мощный сахароснижающий эффект по сравнению с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) и сильнее влияют на снижение массы тела, большинством руководств для лечения СД2 у пациентов с ХБП данный препарат рекомендован в качестве второй линии [11]. Кроме того, из-за таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, а также увеличение времени опорожнения желудка, возникают опасения о влиянии этого класса препаратов на фармакокинетику иммуносупрессантов. В настоящее время эффективность и безопасность использования агонистов рецепторов ГПП‑1 у пациентов после ТП оценена в единичных клинических наблюдениях с малой выборкой. В результате этих исследований серьезные побочные эффекты или лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами не зафиксированы, тем не менее доказательства весьма ограничены [12]. Однако стоит отметить, что в соответствии с клиническими практическими рекомендациями по тактике ведения сахарного диабета при ХБП KDIGO 2020 (англ. Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2020) нет ограничений по использованию агонистов рецепторов ГПП‑1 у реципиентов почечного трансплантата.
В свою очередь, согласно KDIGO 2020, медикаментозная сахароснижающая терапия пациентов с СД2 и ХБП в перечень препаратов первой линии включает иНГЛТ‑2. Этот уникальный класс препаратов в течение последних 10 лет не только доказал свою эффективность в качестве сахароснижающего средства, но и продемонстрировал спектр негликемических терапевтических свойств. Во-первых, использование иНГЛТ‑2 позволяет снизить риск сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с СД вне зависимости от уровня гликированного гемоглобина [11]. Во-вторых, в течение последних лет эмпаглифлозин и дапаглифлозин доказали свою эффективность в терапии сердечной недостаточности у пациентов без СД, а в 2021 г. дапаглифлозин был зарегистрирован как препарат для лечения ХБП у пациентов без СД [11, 13].
Принимая во внимание вышеперечисленные преимущества, возможность лечения СД2 и ПТСД у реципиентов почечного трансплантата высокозначима.
В настоящий момент KDIGO не рекомендует использовать иНГЛТ‑2 у пациентов после ТП в связи с потенциально повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей на фоне постоянной иммуносупрессивной терапии. Данная рекомендация предложена в качестве "практического совета", так как применение иНГЛТ‑2 не было должным образом изучено у реципиентов почечного трансплантата [11]. В то же время, в отличие от агонистов рецепторов ГПП‑1, в 2019 г. опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности эмпаглифлозина у пациентов после ТП (EMPARenalTx) [14]. В процессе наблюдения не выявлено разницы в частоте развития инфекций мочевыводящих путей между двумя группами (рис. 3), однако из соображений безопасности при приеме иНГЛТ‑2 рекомендован частый контроль анализа мочи. Кроме того, отмечено, что сахароснижающий эффект эмпаглифлозина в режиме монотерапии у реципиентов почечного трансплантата недостаточен, так как напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации (рис. 4). При скорости клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2 эмпаглифлозин-индуцированная глюкозурия и снижение уровня гликированного гемоглобина фактически отсутствуют [14-16].
Рис. 3. Соотношение частоты развития инфекций мочевыводящих путей в 2 группах наблюдения (адаптировано по [14])
Рис. 4. Изменение суточной экскреции глюкозы почками (г/сут) на фоне приема эмпаглифлозина (адаптировано по [14])
Выводы
1. В связи с наращиванием трансплантационной активности и увеличением посттрансплантационной выживаемости в стратегии ведения реципиентов почечного трансплантата на первый план выходят профилактика отдаленных осложнений и обеспечение достойного качества жизни.
2. ПТСД - частое осложнение у пациентов после ТП, которое в значительной степени увеличивает риск отторжения трансплантата и смерти реципиента.
3. Характер гипергликемии у реципиентов почечного трансплантата в первую очередь зависит от режима и состава иммуносупрессивной терапии, поэтому требуется индивидуальный подход в определении сахароснижающей тактики.
4. С целью оптимизации управления углеводным обменом у пациентов после ТП в парадигме снижения кардиоренального риска особо перспективным научно-исследовательским направлением служит оценка эффективности и безопасности использования новых классов сахароснижающих препаратов (агонистов рецепторов ГПП‑1 и иНГЛТ‑2) у реципиентов почечного трансплантата.