Современные реалии и перспективы медикаментозного лечения акромегалии

РезюмеСложность курации акромегалии обусловлена множественностью патоморфологических вариантов аденом, секретирующих гормон роста, и отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной стратегии. В обзоре представлены современные данные, указывающие на долгосрочную эффективность использования аналогов соматостатина 1-й и 2-й генерации у больных акромегалией в качестве моно- или комбинированной терапии. Выделены клинические, лабораторные, морфологические и терапевтические прогностические факторы, позволяющие оценить сценарий опухолевого развития и повысить результативность медикаментозной терапии с учетом гетерогенности соматотрофных аденом. Описаны новые перспективные лекарственные формы, направленные на увеличение длительности терапевтического эффекта, а также комплексное воздействие на различные подтипы соматостатиновых рецепторов и повышение приверженности лечению.

Ключевые слова:акромегалия; медикаментозное лечение; аналоги соматостатина

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Пронин В.С., Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Пронин Е.В. Современные реалии и перспективы медикаментозного лечения акромегалии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. C. 27-36. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-27-36

Акромегалия - жизнеугрожающее системное заболевание, прогноз которого непосредственно зависит от своевременной диагностики и адекватности проводимых лечебных мероприятий. Лечебная стратегия направлена на скорейшую нормализацию уровней гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста‑1 (ИФР‑1), уменьшение опухолевого объема, снижение выраженности клинических симптомов и повышение качества жизни. Основными составляющими медицинского пособия при акромегалии считают транссфеноидальную аденомэктомию, медикаментозную терапию и лучевое воздействие. Хирургическое вмешательство служит средством выбора для большинства пациентов, поскольку это единственный метод, позволяющий привести к немедленному излечению. К сожалению, в связи с большими размерами опухоли и тяжелым соматическим статусом примерно в 50% случаев хирургическое лечение нерадикально или противопоказано, что диктует необходимость назначения вторичной либо первичной фармакотерапии. Современная медикаментозная терапия акромегалии включает 3 класса препаратов: аналоги соматостатина (АС), агонисты дофамина и антагонисты рецепторов ГР, которые можно использовать в качестве моно- или комбинированного лечения [1-3].

В обзоре литературы представлены сравнительный анализ терапевтической эффективности различных классов лекарственных препаратов, а также характеристики новых разрабатываемых лекарственных форм для лечения больных акромегалией.

Аналоги соматостатина

Приоритетными лекарственными препаратами, за 40 лет доказавшими свою долгосрочную эффективность, являются синтетические АС, которые по сравнению с нативным гормоном отличаются повышенной метаболической стабильностью и длительностью антисекреторного и антинеопластического воздействия на соматотрофные опухоли. В зависимости от рецепторной направленности выделяют 2 генерации АС, из которых первая (АС1) (октреотид и ланреотид) характеризуется преимущественным воздействием на 2-й подтип соматостатиновых рецепторов (ССР), тогда как вторая (АС2) (пасиреотид) проявляет бо́льшую аффинность к 5-му подтипу ССР. Таким образом, в связи с существующим различием рецепторной экспрессии опухолевых клеток появляется реальная возможность терапевтического маневра в зависимости от актуального рецепторного фенотипа соматотрофных опухолей и эффективности фармакотерапии. Согласно международным рекомендациям, стадия контроля подразумевает снижение спорадического уровня ГР <1,0 нг/мл и нормализацию содержания ИФР‑1 в крови. С учетом возрастной динамики физиологической концентрации ИФР‑1, а также существующих межлабораторных референтных различий для проведения сравнительных исследований предлагается использование унифицированного показателя - ИФР‑1 индекса (ИИ), характеризующего величину превышения уровня ИФР‑1 относительно верхней возрастной нормы (ВВН): (ИИ = ИФР‑1/ВВН), которая при достижении биохимической ремиссии составляет ≤1,0.

Аналоги соматостатина 1-й генерации

В настоящее время продленные формы октреотида и ланреотида занимают передовые позиции в лечении акромегалии и относятся к препаратам первой линии. Первым стабильным АС, синтезированным в 1982 г., был октреотид, который обладал более выраженным ингибирующим влиянием на секрецию ГР. Сродство октреотида ко второму подтипу ССР было в 45 раз выше, чем у эндогенного соматостатина. Пролонгированная форма препарата (Сандостатин ЛАР, Октреотид ЛАР) появилась в 1995 г. Для увеличения длительности фармакологического действия октреотид предварительно смешивают с органическим разбавителем, содержащим карбоксиметилцеллюлозу натрия, маннит и воду, с образованием микросфер из биоразлагаемого полимера. После внутримышечного введения препарата октреотид высвобождается из полимерного матрикса двухфазовым образом: первый пик концентрации достигается в течение 1 ч с постепенным снижением в течение 12 ч, сохраняясь на субтерапевтических уровнях в течение примерно 7 дней с последующим увеличением, достигая максимальной концентрации на 14-й день после инъекции. Октреотид ЛАР вводят глубоко внутримышечно в дозе 10, 20 или 30 мг с интервалом 4 нед, при этом стабильная терапевтическая концентрация октреотида в плазме достигается после 3 инъекций.

Из октреотидсодержащих препаратов в настоящее время в России для лечения акромегалии и нейроэндокринных опухолей допущены к применению Октреотид-депо и Октреотид-лонг в дозах 10, 20, 30 мг/28 дней. В 2020 г. была зарегистрирована лекарственная форма Октреотида-депо в дозе 40 мг/28 дней [4-7].

Другой метаболически стабильный АС ланреотид был синтезирован в 2001 г. и характеризовался сходной с октреотидом связывающей способностью преимущественно со вторым подтипом ССР. Ланреотид представляет собой циклический октапептид, способный образовывать нековалентно связанные димеры, стабилизированные водородными связями [8]. В основу продленного действия препарата были положены уникальные особенности ланреотида, заключающиеся в том, что при определенных условиях pH, концентрации и водно-солевой среды его пептидные молекулы способны самоорганизовываться в нитевидные структуры, создавая полые нанотрубки или плотно упакованные волокна. В итоге лекарственная форма не нуждается в дополнительных ингредиентах, а содержит только плотно упакованный пептид и воду, что позволяет вводить очень небольшие объемы даже для высоких доз препарата, способного высвобождать активное лекарство контролируемым образом в течение длительного периода времени. Наличие заполненного шприца, малые объемы вводимого вещества, возможность самостоятельного введения и оперативного изменения межинъекционных интервалов способствовали повышению приверженности пациентов лечению [9, 10].

В настоящее время АС1 считают первой линией лекарственной терапии, назначаемой также больным, не прошедшим в силу разных причин оперативного лечения. Внедрение этих препаратов в широкую клиническую практику значительно повысило эффективность лечения акромегалии с достижением биохимической ремиссии у 2/3 пациентов. Сравнительные результаты использования пациентами пролонгированных форм октреотида и ланреотида показали сходные характеристики. Так, при применении Октреотида ЛАР в дозе 20-30 мг/28 дней и ланреотида Аутожель в дозе 120 мг/28 дней снижение уровня ГР <2,5 мкг/л зарегистрировано у 33-75 против 38-80%, нормализация содержания ИФР‑1 достигнута у 38-85 против 39-80% больных акромегалией [11, 12].

В работе А.В. Древаля и соавт. было показано, что у 55% больных акромегалией на фоне 12-месячного лечения препаратом Октреотид-депо была достигнута стойкая нормализация уровней ГР и ИФР‑1 при минимальном развитии нежелательных явлений. Показательно, что результаты 3-месячного лечения коррелировали с итоговыми биохимическими показателями. Также было отмечено, что лечение Октреотидом-депо в чувствительной группе не только улучшает гормональные показатели и соматический статус, но и качество жизни пациентов [13]. В последние годы рекомендован дифференцированный подход к использованию лекарственного препарата в зависимости от терапевтической чувствительности, согласно которому у больных с частичной резистентностью (со снижением уровня ИФР‑1 более 50% исходного через 3 мес лечения) необходимо назначение более высоких доз Октреотида-депо (30-40 мг/28 дней) для достижения контроля акромегалии [14].

Антинеопластическое действие

Вторая важная опция лечебного влияния АС - их антитуморозное действие. В ретроспективном исследовании с участием 67 больных акромегалией уже через 3 мес после начала приема АС1 отмечалось уменьшение объема опухоли, степень которого была наибольшей у больных с микроаденомами или закрытыми макроаденомами по сравнению с экстраселлярными и инвазивными макроаденомами (72,7 против 35,6% соответственно). По данным A. Colao и соавт., наибольшее уменьшение объема опухоли (около 50% исходного) наблюдается в течение 1-го года лечения. Затем процесс сокращения размеров опухоли замедляется, составляя на 2, 3, 4 и 5-й год лечения -30, -20, -18 и -6% предыдущего объема соответственно [15].

Касаясь антитуморозного действия различных препаратов, следует отметить, что уменьшение объема опухоли более чем на 20-25% исходного зарегистрировано у 63% больных при лечении ланреотидом Аутожель и у 66% при использовании Октреотида ЛАР [16]. Выявлена прямая корреляция между экспрессией 2-го подтипа ССР в аденоматозных клетках, с одной стороны, и степенью уменьшения опухолевого объема, а также выраженностью биохимической чувствительности к Октреотиду ЛАР в качестве адъювантной терапии. Учет особенностей рецепторной экспрессии у больных с нерадикально проведенной аденомэктомией поможет в выделении группы пациентов, наиболее чувствительных к АС1.

В ходе клинического исследования PRIMARYS было отмечено, что у 63% больных, получавших ланреотид Аутожель, было достигнуто достоверное (≥20%) уменьшение объема опухоли в течение 48 нед. При этом величина снижения уровня ИФР‑1 на фоне лечения стала наиболее значимым предиктором уменьшения опухолевой массы. Продолжая тему прогностических факторов, можно сослаться на результаты проведенного метаанализа данных 622 пациентов из 2 европейских когорт с использованием метода мультивариантной регрессии, в ходе которого было показано, что небольшой исходный уровень ИФР‑1 служит наилучшим предиктором биохимической чувствительности к октреотиду и ланреотиду, в то время как повышенную массу тела и молодой возраст считают индикаторами низкой чувствительности к АС1 [17, 18].

Отдельный вопрос - использование АС в качестве пред­операционной подготовки. В проведенном рандомизированном исследовании, включавшем 52 нелеченых пациента с акромегалией, изучена эффективность предоперационного лечения ланреотидом. Уже через 3 мес лечения были зафиксированы значительное уменьшение объема и плотности опухоли, а также более низкие показатели инвазии. После операции в группе ланреотида зарегистрирована более высокая частота биохимической ремиссии (45,8 против 20% в контрольной группе), особо проявляющаяся у пациентов с наибольшим уменьшением опухолевого объема во время предварительного лечения. Проведенный метаанализ показал, что предварительная медикаментозная терапия способствует улучшению краткосрочных показателей излечения и снижает риск послеоперационных осложнений [19, 20].

Нежелательные явления при приеме АС1 встречаются относительно редко и носят преходящий характер. К ним относятся желудочно-кишечные расстройства, метеоризм, холестаз, нарушение стула, а также локальные проявления - боль и раздражение в месте введения препарата [21, 22].

Аналоги соматостатина 2-й генерации

Пасиреотид относится к АС2 и представляет собой циклогексапептид с молекулярной массой 1047 Да. В отличие от АС1, пасиреотид имеет в 158 раз более высокое сродство к 5-му подтипу ССР, но в 7 раз более низкое сродство ко 2-му подтипу. Существуют 2 лекарственные формы пасиреотида: одна для подкожного введения (Сигнифор), другая пролонгированная - Пасиреотид ЛАР для внутримышечного введения. Продленная форма препарата была разработана с использованием биоразлагаемых полимеров, подобных тем, которые включены в молекулу Октреотида ЛАР. Повышенная концентрация препарата в плазме достигает первоначального максимума через 24 ч после введения. Затем в течение 7 дней концентрация снижается с последующим увеличением до второго максимума на 21-й день после инъекции. Подобно Октреотиду ЛАР, концентрации пасиреотида в плазме достигают устойчивого состояния после 3 инъекций при введении с 4-недельными интервалами.

Высокая эффективность пасиреотида в нормализации уровней ГР и ИФР‑1 при акромегалии была продемонстрирована как в доклинических, так и в клинических исследованиях. Отмечено, что препарат может быть лучшим терапевтическим вариантом при редких типах акромегалии, связанных с большими опухолями гипофиза, например при Х-сцепленном акрогигантизме (X-LAG) или положительной AIP-мутации. Более выраженное антитуморозное действие Пасиреотида ЛАР по сравнению с АС1 объясняют развитием апоптоза и кистозной дегенерации опухолевых клеток. Доказано, что гиперинтенсивные на Т2-взвешенных магнитно-резонансных изображениях редко гранулированные аденомы с низкой экспрессией 2-го и высокой экспрессией 5-го подтипов ССР проявляют наибольшую чувствительность к лечению пасиреотидом [6, 23].

Среди побочных явлений при приеме Пасиреотида ЛАР наиболее значимо нарушение углеводного обмена, которое проявляется в течение первых 3 мес лечения и наблюдается примерно у 60% больных. J.M. Silverstein объясняет развитие данного нежелательного явления преимущественным присутствием 2-го подтипа ССР в α-клетках и 5-го подтипа ССР в β-клетках островков Лангерганса. Поэтому, в отличие от АС1, супрессивное действие пасиреотида проявляется снижением секреции не глюкагона, а инсулина. Возникающее нарушение физиологического соотношения между глюкагоном и инсулином способствует развитию гипергликемии. Как правило, данное нежелательное явление носит умеренный характер, не требует отмены лечения и купируется приемом метформина или препаратов инкретинового ряда [23, 24].

Дифференцированное использование аналогов соматостатина

Как следует из опубликованных клинических результатов, долгосрочная эффективность АС1, облигатно рекомендуемых в качестве первого лекарственного препарата при вторичной или первичной медикаментозной терапии, в неселективной группе составляет всего 40-50%. При этом длительное отсутствие контроля негативно влияет на качество и продолжительность жизни пациентов. Существующие проблемы медикаментозной терапии обусловлены гетерогенным составом соматотрофных опухолей, различающихся между собой сроком манифестации, клиническим сценарием, рецепторным фенотипом, скоростью пролиферативной активности и чувствительностью к предъявляемым лечебным мероприятиям. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2017), выделяют 4 морфологических подтипа ГР-секретирующих аденом. К наиболее распространенным соматотрофным аденомам, определяемым в 40-50% случаев, относят спорадические плотно гранулированные аденомы, формирующиеся из эозинофильных клеток, как правило, на IV-VI декадах жизни и отличающиеся сохранной видовой специализацией, медленным ростом, редко выходящие за пределы турецкого седла и с небольшой секреторной активностью. Поскольку клетки плотно гранулированной аденомы преимущественно экспрессируют 2-й подтип ССР, клинически наблюдается хорошая чувствительность к АС1 с быстрым достижением стойкой биохимической ремиссии.

Примерно в 20-25% случаев причина акромегалии - менее дифференцированная редко гранулированная соматотрофная аденома, образующаяся преимущественно из хромофобных клеток и характеризующаяся повышенной митотической активностью с экстраселлярным и инвазивным ростом, приводящим к развитию интраселлярной и интракраниальной компрессии, зрительным и нейрососудистым нарушениям. Этот наиболее проблемный для курации гистологический подтип соматотрофных аденом манифестирует в молодом возрасте, отличается выраженным масс-эффектом, рецидивирующим течением и резистентностью к лучевой и медикаментозной терапии. Клетки гранулированной соматотрофной аденомы преимущественно экспрессируют 5-й подтип ССР, что ассоциируется с резистентностью к АС1 и, напротив, хорошей чувствительностью к АС2.

Что же касается смешанных опухолей, секретирующих ГР и пролактин, то они также составляют проблемы в терапии в силу множественности первичных и вторичных гормональных нарушений и неоднозначной чувствительности к традиционной фармакотерапии. Так, агрессивность смешанных соматолактотрофных аденом и их чувствительность к лечению определяются гистологическим составом соматотрофного и/или лактотрофного компонентов бицеллюлярной опухоли, и при наличии редко гранулированных клеток эти опухоли также могут представлять серьезную проблему для курации с низким лечебным прогнозом. Моноцеллюлярные маммосоматотрофные аденомы характеризуются ранней манифестацией, высокой митотической активностью и рецидивирующим течением [25, 26].

Таким образом, в условиях существующей гетерогенности соматотрофных аденом использование АС1 способом ex juvantibus без учета их клинико-морфологических особенностей в 50% случаев приводит к низкой результативности лечения и необходимости повторного хирургического вмешательства или подключения препаратов второй линии. По данным K. Kiseljak-Vassiliades и соавт., результативность хирургического и медикаментозного лечения коррелирует с гистологическим подтипом соматотрофной опухоли. Гранулированные соматотрофные аденомы чаще выявляли у молодых пациентов, и по объему они были в 3 раза больше по сравнению с плотно гранулированными аденомами. Напротив, плотно гранулированные аденомы по сравнению с гранулированными соматотрофными аденомами имели более высокую статистику послеоперационной (68,8 против 28,6%) и медикаментозной (65,7 против 28,6%) ремиссии. Авторы заключают, что учет конкретного гистологического подтипа опухоли позволяет прогнозировать ее биологическое поведение и перспективы хирургического и медикаментозного пособия [27].

В настоящее время с целью повышения терапевтического прогноза используют предикторы чувствительности к АС1, среди которых выделяют женский пол, старший возраст, небольшое превышение уровней ГР и ИФР‑1, наличие GSP-мутации и плотно гранулированной аденомы, высокую экспрессию 2-го подтипа ССР, низкую величину пролиферативного индекса Ki‑67, а также гипоинтенсивную аденому на Т2-взвешенных магнитно-резонансных изображениях. Напротив, присутствие AIP-мутации, редко гранулированной аденомы, гиперинтенсивного опухолевого сигнала при магнитно-резонансной томографии ассоциируется с низкой чувствительностью к АС1 [28-31].

"Золотым стандартом" для прогнозирования эффективности долгосрочной терапии АС1 в настоящее время служат данные иммуногистохимического анализа фрагментов удаленной опухоли. По данным Московского регистра больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом, при проведении клинико-морфологического сопоставления клинической эффективности длительной медикаментозной терапии АС1 с иммунофенотипическими особенностями плотно и редко гранулированных соматотрофных аденом было показано, что у больных с диагностированными плотно гранулированными аденомами зафиксирована лучшая чувствительность к АС1, что проявлялось относительно бо́льшим процентом снижения уровня ИФР‑1 через 3 мес от начала лечения [50,0±15,0 против 21,4±19,4% (р=0,049)] и стойкой нормализацией концентрации ИФР‑1 на протяжении всего периода лечения. Тогда как у больных с гранулированными соматотрофными аденомами, несмотря на повышенные дозы АС1 и длительное лечение, достичь биохимической ремиссии не удалось. Итоговый уровень ИФР‑1 индекса составил 1,7±0,8 против 0,9±0,4 (р=0,000) (рис. 1).

По итогам множественного регрессионного анализа наиболее значимые независимые признаки, ассоциированные с процентом снижения уровня ИФР‑1 через 3 мес лечения АС1, следующие: 1) длительность эффективной медикаментозной терапии АС1 (мес) (beta=0,56; p=0,034); 2) выраженность экспрессии 2-го подтипа ССР (beta=0,42; p=0,011); 3) разница баллов экспрессии 2-го и 5-го подтипов ССР (beta=0,39; p=0,015); 4) итоговый уровень ИФР‑1 индекса на фоне лечения (beta= -0,45; p=0,006).

Полученные данные свидетельствуют о том, что, исходя из величины снижения уровня ИФР‑1, через 3 мес лечения можно судить о высокой или низкой экспрессии 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках и прогнозировать эффективность долгосрочной фармакотерапии АС1. Таким образом, результативность краткосрочного лечения служит дополнительным предиктором эффективности долгосрочного использования АС1 [32].

Дальнейшее совершенствование прогностических моделей с подключением искусственного интеллекта направлено на определение особенностей клинического фенотипа соматотропином и оптимальных отрезных точек обсуждаемых биомаркеров, что в итоге будет способствовать лучшей стратификации больных и более рациональному выбору лечебных мероприятий [2].

Пациентам, не достигшим контроля акромегалии, несмотря на высокие дозы АС1, рекомендовано перейти на Пасиреотид ЛАР. Согласно результатам клинического исследования PAOLA, у 15 и 20% больных, переведенных на лечение с АС1 на Пасиреотид ЛАР в дозах 40 и 60 мг/28 дней, был достигнут адекватный биохимический контроль. Уменьшение объема опухоли (≥25%) произошло у 10,8 и 18,5% пациентов, получавших 40 и 60 мг Пасиреотида ЛАР соответственно. Положительный эффект Пасиреотида ЛАР обусловлен воздействием препарата на 5-й подтип ССР, более высокая экспрессия которого обнаружена в соматотротрофных опухолях, резистентных к АС1. По мнению J. Bollerslev и соавт., препарат можно использовать у больных акромегалией, резистентных к АС1, в следующих случаях: а) при наличии клинически агрессивных и/или быстро растущих опухолей (например, у молодых пациентов); б) при непереносимости АС1 и пэгвисоманта; в) при выраженной краниалгии [23, 33-35].

Агонисты дофаминергических рецепторов

Неселективные и селективные агонисты дофаминергических рецепторов (бромокриптин, хинаголид, каберголин) исторически послужили первыми лечебными молекулами, использованными для коррекции нарушенной соматотропной функции у больных акромегалией. Селективный агонист каберголин связывается с Д2-рецепторами, экспрессируемыми в соматотрофных опухолях, вызывая антисекреторное и антипролиферативное действие. С появлением АС востребованность данных препаратов снизилась. В настоящее время к фармакологическим нишам использования каберголина относятся: а) небольшая активность заболевания; б) наличие смешанных соматолактотрофных опухолей; в) выявление частичной резистентности к АС1 как препарата второй линии. В качестве монотерапии каберголин эффективен в 20-30% случаев, при комбинированном лечении - в 30-35% случаев [36, 37].

Антагонист рецепторов гормона роста

Другая фармакологическая опция при выявлении резистентности (или непереносимости) АС1 - назначение антагониста рецепторов ГР пэгвисоманта, который блокирует биологическое действие ГР в периферических тканях (прежде всего в печени). Препарат не влияет на опухолевую активность и останавливает биологическое действие ГР, стойко нормализуя уровень ИФР‑1 в 63-97% случаев. Пэгвисомант (Сомаверт) можно использовать в качестве монотерапии (при небольших размерах аденомы) или в комбинации с АС либо каберголином. 10-летняя наблюдательная программа ACROSTUDY, объединившая 2090 пациентов из различных стран, показала наличие стойкого биохимического контроля у 73% больных акромегалией. Продолженный рост аденомы выявлен у 6,8% больных. Использование пэгвисоманта при наличии симптоматического сахарного диабета способствует улучшению метаболизма глюкозы независимо от уровня ИФР‑1. Для пациентов с исходно высокой гормональной активностью, сахарным диабетом, повышенным индексом массы тела требуются более высокие стартовые дозы и ускоренная титрация лекарственного препарата для нормализации ИФР‑1 [38].

Показанием для назначения пэгвисоманта будет сохранение активности заболевания после нерадикальной аденомэктомии и вторичной медикаментозной терапии АС1. Принимая во внимание различия в механизмах действия, рекомендовано комбинированное лечение АС и пэгвисомантом, эффективность которого с нормализацией уровня ИФР‑1 достигает 90%. К преимуществам комбинированной терапии относят более высокие показатели эффективности при меньших дозах пэгвисоманта, а также стабилизацию размеров остаточной ткани. Низкие дозы октреотида ЛАР (10 мг) или ланреотида Аутожель (60 мг) в сочетании с еженедельным приемом пэгвисоманта (40-160 мг/нед) обеспечивают биохимический контроль в 96% случаев. Эта схема оптимальна с позиций стоимости и эффективности по сравнению с другими режимами (высокие дозы АС1 в сочетании с еженедельным приемом пэгвисоманта или комбинация низких доз АС1 с ежедневным введением пэгвисоманта).

В проведенном исследовании PAPE было показано, что комбинация пасиреотида с пэгвисомантом обеспечивает биохимический контроль в 70% случаев при небольших дозах последнего. Однако добавление пэгвисоманта не способствовало улучшению нарушенного пасиреотидом состояния углеводного обмена. Таким образом, благодаря появлению пасиреотида и пэгвисоманта появилась возможность дополнительного терапевтического маневра для достижения контроля, однако АС1 по-прежнему занимают ведущие позиции в медикаментозной терапии акромегалии [39, 40].

На рис. 2 представлен предложенный M.R. Gadelha и соавт. алгоритм подбора вторичной медикаментозной терапии в зависимости от активности заболевания, результатов иммуногистохимического анализа и объема резидуальной опухоли [3].

Новые лекарственные формы

Несмотря на революционные изменения в результативности фармакотерапии акромегалии, вынужденное использование инъекционных препаратов, даже при достижении контроля заболевания, оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, поскольку сохраняет зависимость от квалификации медицинского персонала и необходимости строго соблюдать график лечебных визитов. Более того, в связи с отсутствием мультилигандных препаратов практикуемая схема лечения методом проб и ошибок превращает лечебный процесс в "рулетку" и существенно отдаляет у значительной части пациентов срок достижения биохимической ремиссии. Поэтому перспективы лекарственной терапии связывают с разработкой лекарственных средств, обладающих мультирецепторным влиянием на опухоль, длительным терапевтическим действием и более комфортным приемом при минимизации нежелательных явлений.

В этом плане заслуживает внимания новая лекарственная форма октреотида для перорального применения (Октреолин/Микапса) с использованием технологии временного повышения кишечной проницаемости для всасывания препарата. Октреотид заключен в желатиновую капсулу с полимерным энтеросолюбильным покрытием, предотвращающим ее разрушение в желудочной среде. Дополнительно капсула содержит субстанцию (Transient Performance Enhancer®), способную осуществлять временное и обратимое открытие плотных межклеточных соединений кишечного эпителия, обеспечивая парацеллюлярное проникновение октреотида. Опасность неконтролируемого попадания в кровь иммуноглобулинов и кишечных патогенов нивелируется малыми размерами канала, препятствующими проникновению молекул более 70 кДа.

Проведенные клинические исследования I и II фазы продемонстрировали сходные фармакокинетические характеристики при пероральном использовании октреотида в дозе 20 мг или при подкожном введении 100 мкг октреотида короткого действия. К настоящему времени известны результаты нескольких клинических испытаний III фазы (CHIASMA OPTIMAL и MPOWERED), доказавшие сопоставимость клинической эффективности между пероральной формой и инъекционными препаратами АС. Новых или неожиданных нежелательных явлений при использовании указанного препарата не выявлено. Сообщалось о более высокой общей удовлетворенности лечением у пациентов, получавших пероральную форму октреотида, по сравнению с инъекционными АС (92 против 75%). По итогам клинических испытаний в 2020 г., данная лекарственная форма была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для длительного поддерживающего лечения пациентов с акромегалией.

Согласно клиническим рекомендациям, назначение октреолина показано пациентам, у которых при предварительно проведенной инъекционной терапии продленными формами октреотида или ланреотида была выявлена полная либо частичная биохимическая ремиссия. Инициирующая доза препарата составляет 40 мг/сут (по 20 мг 2 раза в день за 1 ч до или через 2 ч после еды) с последующей титрацией до 60-80 мг/сут (с повышением дозы на 20 мг каждые 2-4 нед под контролем уровня ИФР‑1 и клинических симптомов). Пока отсутствует опыт назначения октреолина в качестве первичной терапии. Лекарственный препарат не рекомендовано назначать пациентам, имеющим предикторы резистентности к АС1 [3, 41, 42].

Пролонгированная форма октреотида для подкожного введения основана на жидкокристаллической технологии, которая позволяет использовать тонкие иглы для данного способа введения препарата, содержащегося в предварительно заполненных шприцах. В исследованиях I фазы на здоровых волонтерах было показано, что фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата обеспечивают бо́льшую биологическую доступность октреотида с быстрым началом и сходной продолжительностью терапевтического действия по сравнению с Октреотидом ЛАР. По мнению создателей, улучшенный фармакологический профиль новой лекарственной формы, а также возможность домашнего введения препарата указывают на преимущества новой технологии доставки лекарств по сравнению с существующей системой на основе полимеров. Начатые исследования II и III фазы позволят оценить эффективность данной лекарственной формы у больных акромегалией и GEP-NET (GastroEnteroPancreatic neuroendocrine Tumor) [23, 43].

Назальная форма октреотида (DP1038)

Данная лекарственная форма также направлена на преодоление бремени регулярных инъекций и повышение приверженности лечению. В предварительном перекрестном клиническом исследовании 9 пациентов с акромегалией получали как инъекционный октреотид в дозе 100 мкг, так и интраназальный октреотид в дозах от 500 до 2000 мкг. Результаты показали, что обе лекарственные формы эффективно подавляли секрецию ГР с очень небольшими дозовыми различиями. В другом рандомизированном исследовании интраназальный октреотид в дозе 2000 мкг 2 раза в день вызывал адекватное подавление ГР у пациентов с акромегалией и был таким же эффективным, как 100 мкг инъекционного октреотида, вводимого 4 раза в день. В последние годы была разработана новая интраназальная форма октреотида (DP1038), представляющая собой неинвазивный интраназальный препарат октреотида ацетата короткого действия, который включает 1-O-N-додецил-β-D-мальтопиранозидный наполнитель для усиления интраназальной абсорбции. У здоровых добровольцев DP1038 проявлял сопоставимый эффект с инъекционным октреотидом, отличался хорошей переносимостью и безопасностью [30, 44].

Препарат VP‑003 (имплантат октреотида). С целью решения проблемы хронического инъекционного лечения предложен гидрогелевый имплантат, содержащий 84 мг октреотида и обеспечивающий стабильную концентрацию препарата в крови в течение 6 мес. В ходе рандомизированного исследования II фазы была показана хорошая толерантность с нормализацией уровня ГР и ИФР‑1 у 86 и 84% пациентов соответственно. Исследования III фазы подтвердили предшествующие данные относительно безопасности и эффективности лекарственной формы у 158 больных акромегалией. В настоящее время препарат проходит дополнительные преклинические испытания, включая исключение карциногенности лекарственной формы [23, 44].

Палтусотин - пероральный непептидный агонист 2-го подтипа ССР, рекомендуемый для приема в дозе 10-40 мг 1 раз в день. Согласно промежуточным результатам многоцентрового открытого долгосрочного расширенного исследования ACROBAT Advance, у пациентов с акромегалией, переведенных с инъекционных АС на палтусотин в дозе 10 мг/сут с титрованием до 40 мг/сут, на протяжении 51 нед стойко поддерживался уровень ИФР‑1, достигнутый на предыдущей парентеральной терапии. Лечение отличалось хорошей переносимостью. Среди выявленных нежелательных явлений, имеющих преходящий характер, отмечали головную боль (29%), артралгию (22%) и усталость (15%) [45].

Мультилигандные препараты

Препарат велдореотид (Соматоприм, Соматропим) представляет собой новый мультилигандный АС, способный связываться со 2-м, 4-м и 5-м подтипами ССР. Проведенные исследования in vitro на клеточной культуре соматотропином подтвердили его более высокую эффективность в сравнении с октреотидом. Было отмечено, что произошла положительная реакция на Соматоприм ряда резистентных к октреотиду опухолей в виде снижения секреции ГР. В ходе II фазы клинических исследований с участием 20 наивных пациентов с акромегалией установлено, что Соматоприм (в дозе от 100 до 1800 мкг) способствовал сопоставимому с октреотидом (300 мг) ингибированию секреции ГР. Также была выявлена относительно низкая инсулин-супрессивная активность препарата с меньшим гипергликемическим эффектом. С учетом многопрофильного действия данный препарат выгодно отличается от других лекарственных форм своей универсальностью. В настоящее время Соматоприм проходит плановые клинические испытания.

Аналогичной направленностью обладает разрабатываемый препарат ITF2984, который представляет собой циклический гексапептид с широкой мультилигандной активностью, способный связываться с 1-м, 2-м, 3-м и 5-м подтипами ССР. В исследованиях in vitro ITF2984 показал способность дозозависимо ингибировать секрецию ГР опухолевыми клетками с эффективностью, сравнимой с другими АС. В исследованиях на здоровых волонтерах были доказаны безопасность и хорошая переносимость всех тестируемых доз препарата. В настоящее время он проходит рандомизированное мультицентрическое исследование II фазы на больных акромегалией [30].

TBR‑065 (Допастатин). Комбинация агонистов 2-го подтипа ССР и дофаминового Д2-рецептора проявляется аддитивным эффектом на супрессию секреции ГР соматотрофными опухолями. В настоящее время изучается эффективность 2-й генерации допастатина TBR‑065. В исследовании in vitro на удаленной опухолевой ткани больных акромегалией было показано, что химерное соединение TBR‑065 проявляло бо́льшую супрессию секреции ГР по сравнению с сочетанным приемом октреотида и каберголина. По мнению T. Cuny и соавт., допастатин в его новом варианте имеет благоприятные перспективы для оптимизации медикаментозной терапии [46, 47].

Заключение

Таким образом, АС считают эффективными лекарственными препаратами, дифференцированное и комплексное использование которых наряду с совершенствованием прогностического моделирования отвечает принципам прецизионной медицины, направленной на скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии при медикаментозном лечении акромегалии. Разрабатываемые препараты нацелены на существенное повышение качества и долгосрочной эффективности лекарственной терапии, сопряженной с повышением длительности терапевтического эффекта, комплексным воздействием на различные подтипы ССР и повышением приверженности лечению.

Литература

1. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M. Management of endocrine disease: personalized medicine in the treatment of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 178, N 3. P. R89-R100. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-17-1006

2. Gil J., Marques-Pamies M., Sampedro M., Webb S.M., Serra G., Salinas I. et al. Data mining analyses for precision medicine in acromegaly: a proof of concept // Sci. Rep. 2022. Vol. 12, N 1. P. 8979. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12955-2

3. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Kasuki L. The future of somatostatin receptor ligands in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 107, N 2. P. 297-308. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab726

4. Anthony L., Freda P.U. From somatostatin to octreotide LAR: evolution of a somatostatin analogue // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25, N 12. P. 2989-2999. DOI: https://doi.org/10.1185/03007990903328959

5. Ӧberg K., Lamberts W.J. Somatostatin analogues in acromegaly and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: past, present and future // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23. P. R551-R566. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-16-0151

6. Gomes-Porras M., Cardenas-Salas J., Alvares-Escola C. Somatostatin analogs in clinical practice. A review // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 5. P. 1682. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21051682

7. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M. Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas // J. Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 52, N 3. P. 223-240. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-14-0011

8. Wolin E.M., Manon A., Chassaing C., Lewis A., Bertocchi L., Richard J. et al. Lanreotide depot: an antineoplastic treatment of carcinoid or neuroendocrine tumors // J. Gastrointest. Cancer. 2016. Vol. 47, N 4. P. 366-374. DOI: https://doi.org/10.1007/s12029-016-9866-9

9. Adelman D.T., Genechten D.V., Megret C.M., Truong Thanh X-M.T., Hand P., Martin W.A. Co-creation of a lanreotide autogel/depot syringe for the treatment of acromegaly and neuroendocrine tumors through collaborative human factor studies // Adv. Ther. 2019. Vol. 36. P. 3909-3923. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-019-01112-3

10. Adelman D., Truong Thanh X.-M., Feuilly M., Houchard A., Cella D. Evaluation of nurse preferences between the lanreotide autogel new syringe and the octreotide long-acting release syringe: an international simulated-use study (PRESTO) // Adv. Ther. 2020. Vol. 37, N 4. P. 1608-1609. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-020-01255-8

11. Corica G., Ceraudo M., Campana C., Nista F., Cocchiara F., Boschetti V. et al. Octreotide-resistant acromegaly: challenges and solutions // Ther. Clin. Risk Manag. 2020. Vol. 16. P. 379-391. DOI: https://doi.org/10.2147/TCRM.5183360

12. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Bronstein M.D., Gatto F., Ferone D. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly // Pituitary. 2017. Vol. 20, N 1. P. 100-108. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0791-0

13. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г., Тишенина Р.С. Эффективность аналога соматостатина длительного действия Октреотида-депо в лечении больных с активной фазой акромегалии // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60, № 3. С. 10-14. DOI: https://doi.org/10.14341/probl201460310-14

14. Иловайская И.А. Октреотид в лечении акромегалии - возможности высокодозной медикаментозной терапии // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 10. С. 148-152. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-148-152

15. Colao A., Auriemma R.S., Pivonello R. The effects of somatostatin analogue therapy on pituitary tumor volume in patients with acromegaly // Pituitary. 2016. Vol. 19. P. 210-221. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-015-0677-yde

16. Pichler R., Kalev O., Tomancok B., Sonnberger M., Ehrlich D., Hodolic M. Somatostatin receptor subtype expression in patients with acromegaly and complicated clinical course // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 11, N 6. P. 1050. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11061050

17. Neggers S.J., Pronin V., Balcere I., Lee M.K., Rozhinskaya L., Bronstein M.D. et al. Lanreotide autogel 120 mg at extended dosing intervals in patients with acromegaly biochemically controlled with octreotide LAR: the LEAD study // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 173, N 3. P. 313-323. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-15-0215

18. Coopmans E.C., Korevaar T.I.M., van Meyel S.W.F., Daly A.F., Chanson P., Brue T. et al. Multivariable prediction model for biochemical response to first-generation somatostatin receptor ligands in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105, N 9. P. dgaa387. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa387

19. Bolanowski M., Zgliczynski W., Sowinski J., Baldys-Waligorka A., Bednarek-Tupikowska G., Witek P. et al. Therapeutic effect of presurgical treatment with longacting octreotide (Sandostatin® LAR®) in patients with acromegaly // Endokrynol. Pol. 2020. Vol. 71, N 4. P. 285-291. DOI: https://doi.org/10.5603/EP. a2020.0050

20. Yang C., Li G., Jiang S., Bao X., Wang R. Preoperative somatostatin analogues in patients with newly-diagnosed acromegaly: a systematic review and meta-analysis of comparative studies // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-50639-6

21. Caron P.J., Petersenn S., Houchard A., Sert C., Bevan J.S., Group P.S. Glucose and lipid levels with lanreotide autogel 120 mg in treatment-naïve patients with acromegaly: data from the PRIMARYS study // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2017. Vol. 86, N 4. P. 541-551. DOI: https://doi.org/10.1111/cen.13285

22. Grasso L.F.S., Auriemma R.S., Pivonello R., Colao A. Adverse events associated with somatostatin analogs in acromegaly // Expert Opin. Drug Saf. 2015. Vol. 14. P. 1213-1226. DOI: https://doi.org/10.1517/14740338.2015.1059817

23. Bolanowski M., Katuzny V., Witek P., Jawiarczyk-Przybylowska A. Pasireotide - a novel somatostatin receptor ligand after 20 years of use // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2022. Vol. 23, N 3. P. 601-620. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-022-09710-3

24. Silverstein J.M. Hyperglycemia induced by pasireotide in patients with Cushing’s disease or acromegaly // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 5. P. 536-543. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-016-0734-1

25. Lopes M.B.S. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary // Acta Neuropathol. 2017. Vol. 134, N 4. P. 521-535. DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-017-1769-8

26. Asa S.L., Casar-Borota O., Chanson P., Delgrange E., Earls P., Ezzat S. et al. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal // Endocr. Relat. Cancer. 2017. Vol. 24. P. C5-C8. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-17-0004

27. Kiseljak-Vassiliades K., Carlson N.E., Borges M.T., Kleinschmidt-DeMasters B.K., Lillehei K.O., Kerr J.M., Wierman M.E. Growth hormone tumor histological subtypes predict response to surgical and medical therapy // Endocrine. 2015. Vol. 49, N 1. P. 231-241. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-014-0383-y

28. Petersenn S., Houchard A., Sert C., Caron P.J., Group P.S. Predictive factors for responses to primary medical treatment with lanreotide autogel 120 mg in acromegaly: post hoc analyses from the PRIMARYS study // Pituitary. 2020. Vol. 23, N 2. P. 171-181. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-019-01020-3

29. Liu W., Xie L., He M., Shen M., Zhu J., Yang Y. et al. Expression of somatostatin receptor 2 in somatotropinoma correlated with the short-term efficacy of somatostatin analogues // Int. J. Endocrinol. 2017. Vol. 2017. Article ID 9606985. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/9606985

30. Sahakian N., Castinetti F., Brue T., Cuny T. Current and emerging medical therapies in pituitary tumors // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 4. P. 955. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11040955

31. Tortora F., Negro A., Grasso L.F.S., Colao A., Pivonello R., Splendiani A. et al. Pituitary magnetic resonance imaging predictive role in the therapeutic response of growth hormone-secreting pituitary adenomas // Gland Surg. 2019. Vol. 8, suppl. 3. P. S150-S158. DOI: https://doi.org/10.21037/gs.2019.06.04

32. Пронин Е.В., Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Урусова Л.С., Лапшина А.М., Мокрышева Н.Г. Оптимизация медикаментозного лечения акромегалии (клинико-морфологическое сопоставление) // Фарматека. 2022. Т. 29, № 4. С. 44-52 DOI: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2022.4.44-52

33. Gadelha M.R., Bronstein M.D., Brue T., Coculescu M., Freseriu M., Guitelman M. et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70169-X

34. Stelmachowska-Banas M., Czajka-Oraniec I., Tomasik A., Zgliczynski W. Real-world experience with pasireotide-LAR in resistant acromegaly: a single center 1-year observation // Pituitary. 2022. Vol. 25, N 1. P. 180-190. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-021-01185-w

35. Bollerslev J., Heck A., Olarescu N.C. Management of endocrine disease: individualised management of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2019. Vol. 181, N 2. P. R57-R71. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-19-0124

36. Puig-Domingo M., Soto A., Venegas E. Use of lanreotide in combination with cabergoline or pegvisomant in patients with acromegaly in the clinical practice: the ACROCOMB study // Endocrinol. Nutr. 2016. Vol. 63, N 8. P. 397-408. DOI: https://doi.org/10.1016/j.endonu.2016.05.010

37. Ghajar A., Jones P.S., Guarda F.J., Faje A., Tritos N.A., Miller K.K. et al. Biochemical control in acromegaly with multimodality therapies: outcomes from a pituitary center and changes over time // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105, N 3. P. dgz187. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgz187

38. Buchfelder M., van der Lely A.J., Biller B.M.K., Webb S.M., Brue T., Strasburger C.J. et al. Long-term treatment with pegvisomant: observations from 2090 acromegaly patients in ACROSTUDY // Eur. J. Endocrinol. 2018. Vol. 179, N 6. P. 419-427. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-18-0616

39. Neggers S.J.C.M.M., Franck S.E., de Rooij F.W., Dallenga A.H., Poublon R.M., Feelders R.A. et al. Long-term efficacy and safety of pegvisomant in combination with long-acting analogues in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 3644-3652. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2032

40. Franck S.E., Muhammad A., van der Lely A.J., Neggers S.J.C.M.M. Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly // Endocrine. 2016. Vol. 52, N 2. P. 206-213. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-015-0810-8

41. Samson S.L., Nachtigall L.B., Fleseriu M., Gordon M.B., Bolanowski M., Labadzhyan A. et al. Maintenance of acromegaly control in patients switching from injectable somatostatin receptor ligands to oral octreotide // Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105, N 10. P. e3785-e3797. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa526 PMID: 32882036

42. Labadzhyan A., Nachtigall L.B., Freseriu M., Gordon M.B., Molitch M., Kennedy L. et al. Oral octreotide capsules for the treatment of acromegaly: comparison of 2 phase 3 trial results // Pituitary. 2021. Vol. 24, N 6. P. 943-953. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-021-01163-2

43. Tiberg F., Roberts J., Cervin C., Johnsson M., Sarp S., Tripathi A.P., Linden M. Octreotide s.c. depot provides sustained octreotide bioavailability and similar IGF-1 suppression to octreotide LAR in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 80. P. 460-472. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.12698

44. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G., Frara S., Giustina A. Current and future medical treatments for patients with acromegaly // Expert Opin. Pharmacother. 2016. Vol. 17, N 12. P. 1631-1642. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2016.1199687

45. Madan A., Markison S., Betz S.F., Krasner A., Luo R., Jochelson T. et al. Paltusotine, a novel oral once-daily nonpeptide SST2 receptor agonist, suppresses GH and IGF-1 in healthy volunteers // Pituitary. 2022. Vol. 25, N 2. P. 328-339. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-021-01201-z

46. Boon W.M.I., van Esdonk M.J., Stuurman F.E., Biermasz N.R., Pons L., Paty I., Burggraaf J. A novel somatostatin-dopamine chimera (BIM23B065) reduced GH secretion in a first-in-human clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 3. P. 883-891. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01364

47. Cuny T., Graillon T., Defilles C., Datta R., Zhang S., Figarella-Brander D. et al. Characterization of the ability of a, second-generation SST-DA chimeric molecule, TBR-065, to suppress GH secretion from human GH-secreting adenoma cells // Pituitary. 2021. Vol. 24, N 3. P. 351-358. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-020-01113-4.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»