Эндокринология: прошлое, настоящее и будущее

Резюме

Эндокринология считается относительно молодой медицинской наукой, становление которой произошло в конце XIX - начале XX в. Основоположник отечественной эндокринологии - профессор В.Д. Шервинский, который ввел преподавание заболеваний эндокринных органов. Он основал Государственный институт органотерапевтических препаратов, ставший в 1925 г. Институтом экспериментальной эндокринологии, ныне - ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России. В последующем этим центром руководили академики Н.А. Юдаев, Ю.А. Панков, И.И. Дедов. В настоящее время сохраняется преемственность поколений среди ученых-эндокринологов в нашей стране.

Появление эффективных препаратов для лечения пациентов с эндокринными заболеваниями позволило улучшить качество их жизни и исходы этих заболеваний. Так, благодаря тиреостатикам появилась возможность эффективно лечить пациентов с тиреотоксикозом, а использование синтетического препарата левотироксина способствовало более качественному достижению компенсации у пациентов с гипотиреозом.

Открытие кортизона стало настоящим прорывом не только в эндокринологии, но и во всех других отраслях медицины. В 1950 г. американский врач Ф. Хенч, а также химики Э. Кендалл, Т. Рейхштейн получили Нобелевскую премию "за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов". После этого надпочечниковая недостаточность перестала быть смертельным заболеванием. В настоящее время фармакология глюкокортикоидов продолжает развиваться, синтезируются новые препараты. Также перестал быть смертельным сахарный диабет (СД) после открытия инсулина, которое сделали в 1921 г. ученые Фредерик Бантинг и Чарльз Бест при поддержке Джона Маклеода и Джеймса Коллипа. С тех пор препараты инсулина постоянно совершенствуются, появились его аналоги. Развивается фармакология таблетированных сахароснижающих препаратов (ТССП). Появляются новые классы ТССП: ингибиторы дипептидилпептидазы‑4, агонисты глюкагоноподобного пептида‑1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Эти группы препаратов обладают низким риском гипогликемий, а также кардиопротективными свойствами. В настоящее время данные ТССП все чаще используют в терапии СД 2-го типа. Активно изучаются гормоны жировой ткани - адипокины. Проводятся исследования, направленные на возможность использования гормонов жировой ткани (в частности, лептина и адипонектина) в терапии ожирения.

Ключевые слова:тиреоидология; заболевания надпочечников; сахарный диабет; инсулин; сахароснижающая терапия; лептин; адипонектин

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Вербовая Н.И., Галкин Р.А. Эндокринология: прошлое, настоящее и будущее // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. C. 37-46. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-37-46

Эндокринология - относительно молодая наука. Ее формирование и выделение в отдельную область медицины произошло в конце XIX - начале XX в. Впервые сведения об органах, не имеющих выводных протоков и выделяющих секреты непосредственно в кровь, были даны еще французским анатомом и врачом Сильвием (1614-1672), который причислял к этим органам печень, селезенку, надпочечники [1]. Понятие о железе внутренней секреции сформулировал в 1830 г. Иоганнес Петер Мюллер - немецкий физиолог и естествоиспытатель, профессор анатомии Боннского университета, а позже - директор анатомического театра Берлинского университета. В то время к железам внутренней секреции относили селезенку, щитовидную железу, вилочковую железу, надпочечники. Позже, в 1855 г., французский физиолог К. Бернар ввел понятие "внутренняя секреция".

Основатели отечественной эндокринологии

В России основоположником этой отрасли медицины стал профессор Василий Дмитриевич Шервинский (1849-1941) [2, 3]. В.Д. Шервинский в 1873 г. окончил медицинский факультет Московского университета и прошел долгий путь от уездного врача до профессора университета. Основным его принципом была связь между теоретической медициной и практической деятельностью [3]. Начиная с конца ХIХ в. В.Д. Шервинский ввел преподавание заболеваний эндокринных органов в курс патологической анатомии, а позже - в курс частной патологии и терапии. Он включил в этот курс лекций материалы по заболеваниям отдельных желез внутренней секреции. В 1923 г. В.Д. Шервинский основал Государственный институт органотерапевтических препаратов, который в 1925 г. стал Институтом экспериментальной эндокринологии, а ныне - ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России. До 1929 г. В.Д. Шервинский был директором центра, а затем, до конца жизни, - научным консультантом клинического отдела Центра эндокринологии [4]. Впоследствии этим Центром руководили академики Н.А. Юдаев, Ю.А. Панков, И.И. Дедов. В период руководства академиками И.И. Дедовым, Г.А. Мельниченко, В.А. Петерковой, М.В. Шестаковой в работу данного Центра были внедрены инновационные методы диагностики и лечения патологий эндокринной системы, а также изданы клинические рекомендации по лечению различных эндокринных заболеваний.

Также значительный вклад в развитие эндокринологической службы и ее кадрового потенциала внесла профессор Екатерина Алексеевна Васюкова - заведующая кафедрой эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования (ныне ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) с 1965 по 1981 г. Ее научными интересами были методы диагностики и лечения сахарного диабета (СД), болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, заболеваний щитовидной железы, аномалий полового развития. Екатерина Алексеевна автор более 200 научных работ, в том числе 14 монографий, сборников и алгоритмов по эндокринологии. Под ее руководством защищено 16 докторских и 63 кандидатских диссертаций [5]. В настоящее время кафедрой руководит ученик и последователь Е.А. Васюковой заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Аметов. Его основные научные исследования последних лет направлены на изучение вопросов патогенеза, патогенетических методов терапии и профилактики СД 2-го типа, метаболического синдрома, артериальной гипертензии при СД, современных методов лечения ожирения. В 2020 г. было подписано соглашение о создании в ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема", руководителем которой назначен Александр Сергеевич.

Автором одного из первых руководств по эндокринологии в России и основателем школы ленинградской клинической эндокринологии был профессор Василий Гаврилович Баранов (1899-1988). В 1926 г. на кафедре терапии Ленинградского государственного института для усовершенствования врачей было открыто эндокринологическое отделение под руководством Василия Гавриловича. Позже, в 1963 г. в этом учебном заведении профессор В.Г. Баранов основал кафедру эндокринологии, которая в настоящее время носит имя ученого. В настоящее время преемственность поколений ленинградской школы сохраняется врачами-эндокринологами: профессором Н.В. Ворохобиной, заведующей кафедрой эндокринологии имени В.Г. Баранова, а также сотрудниками кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии имени Г.Ф. Ланга Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова во главе с профессором Ю.Ш. Халимовым. Коллектив кафедры занимается вопросами диабетологии [6], а также исследованием других разделов эндокринологии. В Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова вопросами лечения СД 2-го типа активно занимается В.В. Салухов [7]. Таким образом, продолжается интенсивное становление эндокринологической науки в нашей стране.

Развитие основных разделов эндокринологии

Тиреоидология

Этот раздел эндокринологии начинает развиваться в середине XIX в. Именно тогда Р. Грейвс описал диффузно-токсический зоб, а в 1834 г. прочитал ряд лекций на тему эндокринных заболеваний, которые в дальнейшем (1835) были опубликованы в рамках клинических лекций Лондонского медицинского общества [8]. Несколькими годами позже в Мерзебурге (Германия) Карл А. фон Базедов описал так называемую мерзебургскую триаду, которая включала тахикардию, экзофтальм и зоб. Свои наблюдения он опубликовал в 1840 г. Несмотря на то что Базедов описал многие особенности гипертиреоза, его публикация вышла на 5 лет позже, чем у Грейвса. Тем не менее во многих странах это заболевание называют "базедовой болезнью", а в англоязычном мире сохраняется название "болезнь Грейвса" [9].

Эффективное лечение тиреотоксикоза стало возможно с появлением тиреостатических препаратов (мерказолил, тиамазол, пропилтиоурацил) в 1940-х гг. Помимо консервативной терапии, в настоящее время используют и более радикальные методы: хирургические и лечение радиоактивным йодом‑131. Во всем мире значительная часть пациентов с диффузно-токсическим зобом, а также с другими формами токсического зоба получают терапию радиоактивным йодом‑131. Это объясняется тем, что данный метод эффективен, неинвазивен, относительно дешев, лишен тех осложнений, которые могут развиться во время операции на щитовидной железе. Противопоказания к радиойодтерапии минимальны - беременность, кормление грудью, а также большой размер зоба и его загрудинное расположение. Тем не менее в нашей стране доступность этого метода лечения не так высока и достаточно часто применяется хирургическое лечение.

В начале ХХ в. японский врач Хакару Хашимото впервые описал struma lymphomatosa - лимфоматоз щитовидной железы. Особенностью описанного им зоба было формирование в ткани щитовидной железы инфильтрации лимфоидными клетками и образование лимфоидных фолликулярных структур, что ранее никто не описывал [10]. Однако сначала работа Хашимото осталась без должного внимания, так как остальные исследователи не были уверены в том, что болезнь Хашимото можно считать самостоятельной патологией. Определение болезни Хашимото как отдельного заболевания произошло лишь в конце 1930-х гг., а ее патогенез описан еще позже. В 1956 г. иммунологи Э. Витебски и Н. Роуз опубликовали работу, в которой по данным опытов на животных был сделан вывод об аутоиммунной природе этого заболевания [11].

В настоящее время тиреоидит Хашимото считают одним из самых распространенных заболеваний щитовидной железы. Данное заболевание приводит к гипотиреозу, лечение которого также претерпевало ряд изменений в течение времени. Изначально для лечения гипотиреоза применялся экстракт щитовидной железы овцы, который впервые использовал Г. Мюррей в 1891 г. [12]. Препарат применяли внутримышечно, а затем и перорально. Гормон тироксин был выделен из щитовидной железы лишь в 1914 г., а в 1926 г. С.Р. Харрингтон его синтезировал [13]. Однако из-за высокой стоимости препарата пациенты продолжали принимать высушенный экстракт щитовидной железы скота. Такая терапия имела множество недостатков: сложность дозирования и отсутствие достижения компенсации, слишком высокое содержание йода, усиленный переход тироксина в трийодтиронин при длительном хранении, образование антител к животному белку и риск развития серьезных аллергических реакций [12]. Позже, в 1952 г., был открыт еще один гормон щитовидной железы - трийодтиронин.

Долгое время для лечения гипотиреоза применяли комбинацию 2 гормонов: тироксина и трийодтиронина. В дальнейшем, после открытия в 1970 г. периферического превращения тироксина в трийодтиронин, тироксин стали рассматривать в качестве предшественника трийодтиронина [14]. В связи с этим в современной медицине используют монотерапию синтетическим препаратом левотироксином [15]. С 1970-х гг. этот препарат стал заменять в терапии гипотиреоза экстракт щитовидной железы животных. Диагностика заболеваний щитовидной железы также не стоит на месте. Применяемый в настоящее время высокочувствительный метод определения тиреотропного гормона позволил оптимизировать назначение заместительной терапии гипотиреоза и способствовал применению более низких доз левотироксина. Тем не менее в начале ХХ в. активно обсуждалось лечение гипофункции щитовидной железы назначением комбинации левотироксина и трийодтиронина. В настоящее время результаты исследований по этому вопросу неоднозначны и не представлено убедительных данных, подтверждающих преимущество комбинированных препаратов по сравнению с монотерапией левотироксином [12]. Появление эффективных методов лечения заболеваний щитовидной железы значительно улучшило качество и продолжительность жизни пациентов.

Заболевания надпочечников

Надпочечники как органы внутренней секреции были известны в течение многих столетий. Однако впервые клиническую картину надпочечниковой недостаточности описал английский врач Томас Аддисон в 1855 г. в своей монографии "О конституциональных и локальных эффектах заболевания надпочечниковых желез". Он обнаружил связь пернициозной анемии с патологическими изменениями в надпочечниках. В описанных Т. Аддисоном 11 клинических случаях, завершившихся летальным исходом, выявлены похожие симптомы: изменение цвета кожи, выраженная слабость, анемия. И хотя гипотеза, выдвинутая Т. Аддисоном, подвергалась критике, в дальнейшем Арман Труссо подтвердил существование надпочечниковой недостаточности и назвал ее болезнью Аддисона. Стоит отметить, что структура этиологических факторов, приводящих к развитию болезни Аддисона, также менялась с течением времени.

Так, в начале ХХ в. основной причиной данной патологии было туберкулезное поражение коркового и мозгового вещества надпочечников, в то время как сейчас большинство случаев надпочечниковой недостаточности связаны с аутоиммунной деструкцией коры надпочечников [16]. Важным этапом терапии указанной патологии стало получение синтетических глюкокортикоидов, благодаря которым стало возможно лечение больных с надпочечниковой недостаточностью, которую до этого относили к смертельным заболеваниям. Это произошло в 1948 г., когда группой ученых во главе с П. Хенчем было синтезировано вещество, известное в настоящее время как кортизон. В этом же году кортизон был введен 29-летней пациентке с тяжелым ревматоидным артритом и множественным поражением суставов. На фоне 3-дневного введения 100 мг гидрокортизона было отмечено значительное улучшение состояния пациентки. Это открытие стало настоящим прорывом не только в эндокринологии, но и во всех других отраслях медицины, так как многочисленные фармакологические эффекты (противовоспалительный, противоотечный, антиаллергический, обезболивающий, жаропонижающий и др.) данных препаратов используют в ревматологии, гематологии, пульмонологии, трансплантологии и т. д. В 1950 г. П. Хенч, а также химики Э. Кендалл и Т. Райхштайн получили Нобелевскую премию "за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов" [17, 18]. В настоящее время фармакология глюкокортикоидов продолжает развиваться, синтезируются новые препараты.

Немного позже, в начале ХХ в., началось изучение гиперкортицизма. В 1912 г. была впервые выпущена монография "Расстройства гипофиза" (Pituitary Body and Disorder), в которой представлено 30 клинических случаев с симптомами гиперкортицизма. Автор работы - канадский нейрохирург Г. Кушинг В 1920-х гг. аналогичную клиническую картину описывали разные врачи, которые сделали предположение, что указанные нарушения ассоциированы с адренокортикальными опухолями. В 1924 г. наш соотечественник, ассистент кафедры нервных болезней Воронежского университета Н.М. Иценко опубликовал работу под названием "Опухоль гипофиза с полигландулярным симптомокомплексом". Он описал клинический случай опухоли головного мозга, сопровождающейся рядом синдромов: ожирением, гипотиреозом, гирсутизмом, вегетативными и половыми расстройствами. Через несколько лет, в 1932 г., Г. Кушинг в своей работе "Базофильные аденомы гипофиза и их клинические проявления" на основании анализа историй болезни и результатов патологоанатомических исследований предположил, что клинические проявления у этих больных могут быть связаны с базофильной аденомой гипофиза. С этого времени за рубежом для обозначения данного синдрома стали использовать термин "синдром Кушинга". В дальнейшем изучение патогенеза этой патологии продолжил Ж. Бауэр, который предположил связь гиперфункции надпочечников при этом синдроме с гипофизарной активностью [18].

Лечение указанного синдрома также с течением времени сильно изменилось. Первые попытки нейрохирургического лечения (удаление опухоли гипофиза) были предприняты еще Г. Кушингом. Однако позже на смену этому методу пришел метод эндоскопического транссфеноидального удаления кортикотропином. В настоящее время наряду с хирургическим методом лечения болезни Иценко-Кушинга используют лучевую и консервативную терапию, а также двустороннюю адреналэктомию [18].

Сахарный диабет и развитие сахароснижающей терапии

СД - наиболее распространенное эндокринное заболевание. Количество больных СД в нашей стране превышает 4 млн. Эта патология была известна еще во II тысячелетии до н. э. Уже в 30-90 гг. н. э. появился термин "диабет", отражающий один из важных симптомов заболевания - полиурию, и лишь в XVII в. он стал называться "сахарным" из-за сладкого вкуса мочи. В 1880 г. Л. Этьенн выделил 2 типа СД: легко поддающийся диетотерапии (diabete gras) и быстро прогрессирующий, резистентный ко всякому лечению (diabete maigre) [19]. Однако врачи того времени могли лишь диагностировать данное заболевание, но не лечить его, поэтому СД оставался смертельным. Важным этапом борьбы с СД стало открытие инсулина. Его открыли в 1921 г. ученые Ф. Бантинг и Ч. Бест при поддержке Д. Маклеода и Д. Коллипа. А уже в январе 1922 г. инсулин впервые был экспериментально введен мальчику 14 лет, страдающему СД 1-го типа, с положительным эффектом [20]. За это открытие Фредерик Бантинг и профессор Маклеод в том же году получили Нобелевскую премию. Это событие кардинально изменило отношение к СД. Заболевание перестало быть приговором для пациентов, а инсулинотерапию стали использовать для лечения СД как 1-го, так и 2-го типа.

С тех пор препараты инсулина постоянно совершенствуются. Изначально инсулины были только животного происхождения. В 1946 г. с помощью технологии добавления к инсулину, полученному из поджелудочной железы крупного рогатого скота, протамина был получен НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна) - первый препарат пролонгированного инсулина. А в 1979 г. уже был получен человеческий инсулин. Для этого провели замену С-концевого аминокислотного остатка аланина в свином инсулине на остаток треонина с помощью реакции трансаминирования. Одновременно методом генной инженерии был получен рекомбинантный инсулин человека в Escherichia coli, а позже - с помощью дрожжевых культур Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastories [20-23]. В дальнейшем процесс развития инсулинов продолжался, и в 2000 г. появился гларгин - первый пролонгированный аналоговый препарат инсулина. В 2005 г. был представлен детемир - второй аналог базального инсулина [24]. В настоящее время в практику врачей-эндокринологов вошли препараты II поколения аналогов базального инсулина - гларгин 300 ЕД/мл и деглудек [25, 26].

Процесс разработки таблетированных сахароснижающих препаратов (ТССП) также не стоит на месте. Один из самых часто назначаемых ТССП метформин был впервые синтезирован в 1922 г., а с 1957 г. используется в практике как потенциально перспективный у пациентов с СД 2-го типа с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Чуть позже, в 1960-1970-х гг., были разработаны препараты сульфонилмочевины II поколения. Первым представителем этой группы стал глибенкламид. В дальнейшем появились препараты третьей генерации - гликлазид и глимепирид. Долгое время эти группы ТССП оставались основными на фармацевтическом рынке. В настоящее время произведены новые классы ТССП - ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4), агонисты глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.

Эти группы препаратов обладают принципиально новыми механизмами сахароснижающего воздействия. Принцип действия ингибиторов ДПП‑4 и агонистов ГПП‑1 связан с эффектом инкретинов. Инкретины - это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема глюкозы. Самый изученный из них - ГПП‑1. Инкретины разрушаются под действием фермента ДПП‑4. Назначение препаратов группы ингибиторов ДПП‑4 позволяет продлить действие ГПП‑1, тем самым вызывая глюкозозависимую секрецию инсулина.

Другая группа препаратов - агонисты ГПП‑1, они относятся к миметикам инкретинов, в частности ГПП‑1. Под действием этих препаратов происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Одновременно подавляется излишне высокая глюкозозависимая секреция глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии агонисты ГПП‑1 снижают секрецию инсулина, но не подавляют секрецию глюкагона. Эти группы препаратов обладают низким риском гипогликемий, а также кардиопротективными свойствами. В настоящее время данные ТССП все чаще используют в терапии СД 2-го типа. В современной медицине продолжаются поиски новых терапевтических методов лечения СД.

Важную роль в компенсации нарушений углеводного обмена играет терапевтическое обучение больных с СД. Его активному внедрению в практику способствовал А.С. Аметов. Соблюдение пациентом рекомендаций по питанию и физической активности способствует компенсации углеводного обмена, улучшению качества жизни и психологического состояния, повышает уровень знаний о заболевании, а также экономическую эффективность лечения. На приеме врач не может уделить достаточно внимания обучению пациентов, поэтому создаются специальные школы больных сахарным диабетом. Основной целью обучения в таких школах служит не просто передача знаний и навыков, а формирование мотивации, новых психологических установок, изменение поведения и привычек. Благодаря этому пациенты смогут грамотно и длительно (на протяжении всей жизни) участвовать в управлении своим заболеванием [27]. В настоящее время развиваются также дистанционные формы обучения и обучающие программы, использующие телекоммуникационные системы.

Ожирение - эпидемия ХХI в.

Ожирение считают еще одной серьезной проблемой современной эндокринологии. Как медицинская проблема ожирение впервые было описано еще в XVII в., хотя в то время его распространенность не достигала современных масштабов. Важным фактором, способствующим росту числа пациентов с ожирением, стал технический прогресс. Достижения науки и техники, появившиеся в ХХ в., привели к снижению физической активности людей, а появление большого количества легкоусвояемых углеводов (рафинированные сахара, мука высшего сорта и т. д.) способствовало более высококалорийному питанию. Все это привело к резкому росту ожирения среди населения, и в 1948 г. данное заболевание получило самостоятельное место в Международной классификации болезней [28]. В настоящее время наблюдается повышение распространенности этой патологии как в мире, так и в нашей стране.

Так, за последние 15 лет отмечается негативная динамика в отношении увеличения индекса массы тела у мужчин социально активного возраста [29]. Особенно следует обратить внимание на абдоминальный тип ожирения, который является основным компонентом метаболического синдрома. Метаболический синдром представляет собой комплекс симптомов, включающий нарушения углеводного, липидного, пуринового обмена, а также артериальную гипертензию [30]. Причем данная проблема актуальна не только для взрослых, но и для детей. По данным О.И. Красноперовой и соавт., у 1/3 обследованных ими детей выявлен метаболический синдром, а у половины детей - риск его развития [31].

Рост ожирения имеет негативные последствия, так как избыточная масса тела относится к факторам риска сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета и других заболеваний, что в конечном итоге увеличивает риск смертности. Особенно неблагоприятным считается абдоминальное, или висцеральное, ожирение. Именно этот тип распределения жировой ткани метаболически активен и приводит к развитию инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, повышает риск кардиоваскулярных заболеваний. При абдоминальном варианте ожирения повышается синтез провоспалительных цитокинов, а также ряда вазоконстрикторных и прокоагуляционных соединений. Эти вещества участвуют в формировании эндотелиальной дисфункции и дальнейшем ремоделировании сердечно-сосудистой системы. Усиленный липолиз, который происходит в адипоцитах висцеральной жировой ткани, способствует поступлению свободных жирных кислот в кровоток, эктопическому накоплению жира, хроническому воспалению и резистентности к инсулину [32]. В связи с этим многие ученые активно проводят работы по исследованию данной патологии и ее лечению.

В конце ХХ в. жировую ткань стали рассматривать как эндокринный орган. Были выявлены гормоны жировой ткани, которые названы адипокинами. Обнаружено, что адипокины участвуют в развитии инсулинорезистентности и, возможно, сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, установлено их влияние на ремоделирование миокарда при гипотиреозе и СД 2-го типа [33, 34]. Отмечено, что резистин связан с систолической функцией миокарда левого желудочка [35] и служит маркером эндотелиальной дисфункции [36]. Одни из самых изученных адипокинов на сегодняшний день - лептин и адипонектин. Активно проводятся исследования, направленные также на возможность их использования в терапии ожирения.

Так, были попытки использования лептина, у которого основная роль в организме - контроль потребления пищи. Лептин проникает в головной мозг с помощью специальной транспортной системы, которая переносит молекулу этого пептида через гематоэнцефалический барьер. Там он связывается с лептиновыми рецепторами гипоталамуса и стимулирует экспрессию анорексигенных нейропептидов, а экспрессию пептидов-орексигенов уменьшает [37, 38]. Кроме того, лептин стимулирует термогенез в бурой жировой ткани и частичное превращение белого жира в бурый.

Таким образом, лептин по своим свойствам препятствует возникновению ожирения. При этом генетические дефекты лептина, приводящие к его абсолютной недостаточности, способствуют гиперфагии и выраженному ожирению, как у животных, так и у человека [39, 40]. Однако такие мутации проявляются уже в детском возрасте и относятся к редким. В большинстве случаев при ожирении уровень лептина не снижен, а, наоборот, повышен, что было подтверждено многими исследованиями [41-43]. Это связано с резистентностью к лептину у людей с ожирением. Одна из причин лептинорезистентности - нарушение его транспорта через гематоэнцефалический барьер, поэтому лечение рекомбинантным лептином приводило к улучшению только в случае абсолютной лептиновой недостаточности вследствие генетических дефектов [44]. В то же время при других формах ожирения эффект лептина снижен [40, 45].

Тем не менее в настоящее время существует препарат метрелептин - синтетический аналог лептина. Он был одобрен Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA), и относится к орфанным препаратам. Этот препарат применяют в сочетании с диетой у пациентов с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией для заместительной терапии и лечения осложнений дефицита лептина. У пациентов с данной патологией часто возникает инсулинорезистентность уже в молодом возрасте и, как следствие, - плохо контролируемый СД, а также гипертриглицеридемия. Терапия рекомбинантным лептином у таких пациентов приводила к снижению уровней триглицеридов и гликированного гемоглобина [46]. При этом метрелептин противопоказан при ожирении, не связанном с врожденным дефицитом лептина. В настоящее время используют пегилированные препараты лептина. Их получают в результате соединения молекулы рекомбинантного нативного лептина человека с полиэтиленгликолем. Описан опыт применения такого препарата лептина при голодании [47].

Перспективным направлением считается разработка препаратов, способных восстанавливать чувствительность клеток к действию лептина. Таким веществом может быть гормон поджелудочной железы амилин [48]. Еще одной фармакологической мишенью может быть белок тирозинфосфатаза PTP1B, повышенное содержание которого связано с резистентностью к лептину [49]. Возможно, что препараты, ингибирующие экспрессию либо активность этого белка, будут эффективными в борьбе с лептинорезистентностью. Кроме того, С-реактивный белок связывается с лептином и препятствует его взаимодействию со специфическими рецепторами [50]. Можно предположить, что, воздействуя на этот показатель, можно повлиять на чувствительность к лептину. Кроме того, эффективность терапии лептином повышается при голодании перед началом использования препарата [51]. По данным Ж. Лиу и соавт. (2015), средством против ожирения может быть целастрол - пентациклический тритерпен, извлеченный из корней растения Tripterygium Wilfordi [52]. Авторы, используя методы скрининга лекарств in silico, обнаружили, что целастрол подавляет потребление пищи, блокирует снижение расхода энергии и приводит к потере массы тела до 45% у мышей с гиперлептинемическим ожирением за счет повышения чувствительности к лептину. При этом он неэффективен при дефиците лептина [52].

Поскольку гиперлептинемия наблюдается не только при ожирении, но и при СД 2-го типа и вносит вклад в его развитие [53], использование лептина в качестве терапевтической мишени при лечении СД 2-го типа в настоящее время обсуждается. Обнаружено, что применение в качестве сахароснижающей терапии ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа способствует снижению этого адипокина [54].

Еще один гормон жировой ткани - адипонектин также активно изучается. Он оказывает положительный эффект на метаболизм: обладает антиатератогенным и кардиопротективным действием, увеличивает чувствительность к инсулину, функциональность β-клеток поджелудочной железы. Адипонектин в мышцах действует на рецептор AdipoR 1, активируя 5’аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, а в печени - как на AdipoR 1, так и на AdipoR 2, подавляя выработку глюкозы в гепатоцитах [55, 56]. Адипонектин служит связующим звеном между ожирением, инсулинорезистентностью и воспалением [57]. При ожирении, инсулинорезистентности и СД 2-го типа уровень адипонектина снижен [43, 58-61], а при нормальной массе тела его значения выше.

Положительные эффекты адипонектина делают данный адипокин потенциальной мишенью для терапевтического воздействия. Ранее предпринимались попытки внедрить в клиническую практику препараты, повышающие уровень адипонектина - блокаторы СВ1-эндоканнабиоидных рецепторов. Центральные рецепторы располагаются в головном мозге, их блокада приводит к снижению потребления пищи, а периферические - в адипоцитах и желудочно-кишечном тракте. При воздействии на рецепторы на уровне жировой ткани происходит увеличение продукции адипонектина, повышение чувствительности к инсулину, а также уменьшается содержание триглицеридов, глюкозы в крови и увеличивается уровень липопротеинов высокой плотности [62]. Но из-за возникновения суицидальных попыток у пациентов на фоне их применения эти препараты более не используют.

Интерес представляют синтетические агонисты рецепторов адипонектина, такие как AdipoRon. Они рассматриваются в качестве потенциальных средств лечения ожирения, СД, сердечно-сосудистых заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени и ряда других состояний [63, 64]. AdipoRon - пероральный активный агонист рецепторов адипонектина, связывается как с AdipoR 1, так и с AdipoR 2v in vitro. Он показал очень похожие эффекты в мышцах и печени, такие как активация путей AMPK и PPAR-α, а также улучшение резистентности к инсулину и непереносимость глюкозы у мышей, получавших питание с высоким содержанием жиров. Кроме того, AdipoRon улучшил течение СД у генетически тучных мышей модели db/db и увеличил их продолжительность жизни [63, 64]. Таким образом, AdipoRon считают перспективным терапевтическим подходом для лечения заболеваний, связанных с ожирением, например, СД 2-го типа. По современным данным, AdipoRon проявляет антидиабетические, противораковые, антидепрессивные, антиишемические свойства, а также препятствует ожирению [65]. Интересны потенциальные противораковые свойства адипонектина, которые были показаны в доклинических исследованиях [66]. Проводились исследования влияния препарата AdipoRon на рак поджелудочной железы. При этом было показано, что факторы, связанные с ожирением, ослабляют противораковое действие этого препарата, и это указывает на важность снижения массы тела в борьбе с данным заболеванием [67].

Показано положительное влияние препарата AdipoRon на почки. Он подавляет окислительный стресс и воспаление и тем самым оказывает защитное действие при контраст-индуцированной нефропатии - осложнении, вызванным использованием контрастного вещества во время диагностических процедур [68]. Можно предположить, что AdipoRon - потенциальный кандидат для профилактики и терапии этого состояния. При диабетической нефропатии адипонектин также оказывает нефропротекторное действие. По данным Й. Ким и соавт., применение препарата AdipoRon восстанавливало вызванные диабетом почечные изменения у мышей db/db. Он оказывал протективное действие путем прямой активации внутрипочечных рецепторов AdipoR 1 и AdipoR 2 [69].

В настоящее время обнаружено, что ряд различных препаратов для лечения СД 2-го типа и артериальной гипертензии влияют на уровень адипокинов и улучшают их профиль. Так, было отмечено, что применение ситаглиптина в сочетании с метформином у пациентов с СД 2-го типа приводит к повышению адипонектина и снижению лептина по сравнению с группой больных, получавших монотерапию метформином [70]. Аналогичные изменения данных адипокинов у больных СД 2-го типа продемонстрированы также на фоне комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином [71].

Среди антигипертензивных средств на содержание адипонектина и лептина положительное влияние оказывает ингибитор ангиотензин-превращающего фермента периндоприл. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, что способствует улучшению жирового обмена, а также служит ангиопротективным фактором [72, 73]. Липофильность этого препарата в большей степени по сравнению с другими ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента обеспечивает подавление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижение продукции атерогенных адипокинов и воспаления [73, 74]. Применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида достоверно приводило к уменьшению концентрации лептина на 14,4% [74].

Таким образом, перспективными представляются исследования, направленные на использование адипокинов в качестве мишеней для терапевтического воздействия.

Заключение

Современная эндокринологическая наука не стоит на месте, а активно развивается. В относительно короткий срок, около 100-150 лет, произошли существенные прорывы в отношении заболеваний эндокринной системы. Были подробно описаны нарушения функции щитовидной железы и надпочечников, а также разработаны эффективные методы их лечения. Открытие инсулина и введение его в клиническую практику спасло миллионы жизней. В ХХI в. продолжаются разработки эффективных методов лечения этих заболеваний. За последние десятилетия появились новые классы лекарственных препаратов для лечения пациентов с СД 2-го типа, а также проводится поиск новых подходов к терапии ожирения и связанных с ним осложнений и метаболических нарушений. На данный момент в медицине актуально использование адипокинов в качестве терапевтических мишеней для воздействия, а их возможности в клинической практике изучаются.

Литература

1. Большая медицинская энциклопедия (БМЭ) / под ред. Б.В. Петровского. 3-е изд. Т. 28. Москва : Советская энциклопедия, 1988. 516 с.

2. Дружинина (Шервинская) Е.С. Бессмертие. Из истории семьи Шервинских. Москва : Греко-латинский кабинет Ю.А. Шичалина, 2015. 440 с.

3. Бородулин В.И., Пашков К.А., Поддубный М.В., Тополянский А.В., Шадрин П.В. Василий Дмитриевич Шервинский (1850-1941) и медицина России в первой трети XX века // История медицины. 2017. Т. 4, № 2. С. 174-183.

4. Преображенский А.П. Василий Дмитриевич Шервинский. Краткий биографический очерк // Вестник эндокринологии. 1934. № 4 (3-6). С. 196.

5. Аметов А.С., Доскина Е.В., Кочергина И.И., Смирнова О.М., Мишина Е.Е. Посвящается 110-летию со дня рождения профессора Екатерины Алексеевны Васюковой // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 3. С. 106-109.

6. Ильинская Т.А., Кицышин В.П., Салухов В.В. Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2021. Т. 28, № 4. С. 84-89.

7. Демидова Т.Ю., Салухов В.В. Эмпаглифлозин: новая эра в лечении сахарного диабета 2 типа // Терапия. 2016. № 4 (8). С. 6-16.

8. Роберт Джеймс Грейвс. URL: http://www.mrcophth.com/ophthalmologyhalloffame/graves.html

9. Курчаков А.Л., Лихова И.А. К 225-летнему юбилею со дня рождения Роберта Джеймса Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2021. Т. 17, № 2. С. 16-19.

10. Amino N., Tada H., Hidaka Y., Hashimoto K. History of Hashimoto’s disease // Endocr. J. 2002. Vol. 49, N 4. Р. 393-397.

11. Лыгина Е.А., Латий В.В. Жизнь и наследие Хакару Хашимото // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2021. Т. 17, № 2. С. 20-23.

12. Мадиярова М.Ш., Моргунова Т.Б., Фадеев В.В. Лечение первичного гипотиреоза: нерешенные вопросы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015. Т. 11. № 1. С. 22-34.

13. Biondi B., Wartofsky L. Treatment with thyroid hormone // Endocr. Rev. 2014. Vol. 35, N 3. Р. 433-512.

14. Oppenheimer J.H., Braverman L.E., Toft A. et al. A therapeutic controversy. Thyroid hormone treatment: when and what? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80, N 10. Р. 2873-2883.

15. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association // Endocr. Pract. 2012. Vol. 18, N 6. P. 988-1028.

16. Акбашева Д.А. Первичная надпочечниковая недостаточность // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3(24). С. 123-124.

17. Городецкий В.В., Тополянский А.В., Лаптев А.О. Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность // Лечащий врач. 2002. № 3. URL: https://www.lvrach.ru/2002/03/4529238

18. Григорьев А.Ю., Иващенко О.В., Азизян В.Н., Надеждина Е.Ю., Арапова С.Д., Марова Е.И. Болезнь Иценко-Кушинга - от истории к настоящему // Инновационные технологии в эндокринологии : сборник тезисов IV (XXVII) Национального конгресса эндокринологов с международным участием. Москва, 2021. С. 246.

19. Плаксин Н.С., Куприянова В.М., Богданова Т.М. Сахарный диабет: история открытия, осложнения, распространенность // Международный студенческий научный вестник. 2018. № 5. URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19223

20. Аметов А.С., Пуговкина Я.В., Вовк П.С. Инсулинотерапия - история успеха длиной в век. Фокус на базальный инсулин // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 26-33.

21. Goeddel D.V., Kleid D.G., Bolivar F., Heyneker H.L., Yansura D.G., Crea R. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1979. Vol. 76. P. 106-110.

22. Miller W.L., Baxter J.D. Recombinant DNA - a new source of insulin // Diabetologia. 1980. Vol. 18. P. 431-436.

23. Cereghino G.P.L., Cregg J.M. Applications of yeast in biotechnology: protein production and genetic analysis // Curr. Opin. Biotechnol. 1999. Vol. 10. P. 422-427.

24. Окминян Г.Ф., Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Эволюция препаратов базального инсулина: от простого к сложному // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 18-25.

25. Hirsch I.B., Juneja R., Beals J.M., Antalis C.J., Wright E.E. The Evolution of insulin and how it informs therapy and treatment choices // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 5. P. 733-755.

26. Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V., Edelman S. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32, N 6. P. 478-496.

27. Аметов А.С., Валитов Б., Черникова Н.А. Терапевтическое обучение больных: прошлое, настоящее, будущее // Сахарный диабет. 2012. Т. 15, № 1. С. 71-77.

28. Салихова А.Ф., Фархутдинова Л.М., Аллабердина Д.У. Ожирение - эпидемия XXI века. История исследования и современный взгляд на проблему // Вестник академии наук республики Башкортостан. 2012. Т. 17, № 1. С. 32-38.

29. Акимова В.Е. Акимов В.Ю. Избыточная масса тела у мужчин средних возрастных групп: мониторинг популяции // Врач. 2021. Т. 32, № 2. С. 59-63.

30. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Барабаш О.Л., Бойцов С.А. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019. Т. 18, № 1. С. 5-66.

31. Красноперова О.И., Смирнова Е.И., Мерзлова Н.Б. Факторы, приводящие к развитию ожирения у детей и способствующие трансформации его в метаболический синдром // Фундаментальные исследования. 2012. № 4-2. С. 306-310.

32. Hammarstedt A., Gogg S., Hedjazifar S., Nerstedt A., Smith U. Impaired adipogenesis and dysfunctional adipose tissue in human hypertrophic obesity // Physiol. Rev. 2018. Vol. 98, N 4. Р. 1911-1941.

33. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Ломонова Т.В. Адипокины и эхокардиографические показатели у мужчин с сахарным диабетом типа 2 и гипотиреозом // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1 (20). С. 8-14.

34. Ахмерова Р.И. Взаимосвязь гормонально-метаболических показателей и функционального состояния миокарда у женщин с сахарным диабетом 2 типа и бронхиальной астмой // Врач-аспирант. 2014. Т. 67, № 6.2. С. 208-217.

35. Лебедев П.А., Вербовой А.Ф., Матееску К.А, Александров М.Ю., Паранина Е.В. Парадокс ожирения и постинфарктное ремоделирование у пациентов с Q-инфарктом миокарда // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. № 3 (18). С. 74-82.

36. Хрипун И.А., Хрипун А.В. Диагностическая "платформа" оценки эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом // Медицинский вестник Юга России. 2022. Т. 13, № 1. С. 109-116.

37. Banks W.A., Niehoff M.L., Martin D., Farrell C.L. Leptin transport across the blood-brain barrier of the Koletsky rat is not mediated by a product of the leptin receptor gene // Brain Res. 2002. Vol. 950, N 1-2. Р. 130-136.

38. Seoane-Collazo P., Martínez-Sánchez N., Milbank E., Contreras C. Incendiary leptin // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 2. P. E472.

39. Friedman J.M. The function of leptin in nutrition, weight, and physiology // Nutr. Rev. 2002. Vol. 60, N 10. Pt 2. P. S1-S14.

40. Farooqi I.S., O’Rahilly S. 20 years of leptin: human disorders of leptin action // J. Endocrinol. 2014. Vol. 223, N 1. P. T63-T70.

41. Долгих Ю.А. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В. Оценка гормонально-метаболических показателей и состояния сердечно-сосудистой системы при ожирении, манифестировавшем в пубертатный период у юношей // Справочник врача общей практики. 2013. № 1. С. 041-049.

42. Martins M. do C., Lima Faleiro L., Fonseca A. Relação entre a leptina, a massa corporal e a síndrome metabólica numa amostra da população adulta [Relationship between leptin and body mass and metabolic syndrome in an adult population] // Rev. Port. Cardiol. 2012. Vol. 31, N 11. P. 711-719.

43. Liu W., Zhou X., Li Y., Zhang S., Cai X., Zhang R. et al. Serum leptin, resistin, and adiponectin levels in obese and non-obese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: a population-based study // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, N 6. Article ID e19052.

44. Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporespon-siveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 1093-1103.

45. Flier J.S. Hormone resistance in diabetes and obesity: insulin, leptin, and FGF21 // Yale J. Biol. Med. 2012. Vol. 85, N 3. P. 405-414.

46. Oral E.A., Simha V., Ruiz E. et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 570-578.

47. Hukshorn C.J., Westerterp-Plantenga M.S., Saris W.H. Pegylated human recombinant leptin (PEG-OB) causes additional weight loss in severely energy-restricted, overweight men // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77, N 4. P. 771-776.

48. Roth J., Weyer C., Anderson C. et al. Leptin re-sponsivity restored in leptin-resistantdiet-induced obese (DIO) rats: synergistic actions of amylin and leptin for reduction in body weight (BW) and fat // American Diabetes Association 66th Scientific Sessions. 2006. Abstr. 52-LB.

49. Lam N.T., Covey S.D., Lewis J.T. et al. Leptin resistance following over-expression of protein tyrosine phosphatase 1B in liver // J. Mol. Endocrinol. 2006. Vol. 36. P. 163-174.

50. Chen K., Li F., Li J. et al. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin // Nat. Med. 2006. Vol. 12. P. 425-432.

51. Wang M.Y., Orci L., Ravazzola M., Unger R.H. Fat storage in adipocytes requires inactivation of leptin’s paracrine activity: implications for treatment of human obesity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 18 011-18 016.

52. Liu J., Lee J., Salazar Hernandez M.A., Mazitschek R., Ozcan U. Treatment of obesity with celastrol // Cell. 2015. Vol. 161, N 5. P. 999-1011.

53. Ghadge A.A., Khaire A.A. Leptin as a predictive marker for metabolic syndrome // Cytokine. 2019. Vol. 121. Article ID 154735.

54. Wu P., Wen W., Li J., Xu J., Zhao M., Chen H. et al. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on the effect of SGLT2 Inhibitor on blood leptin and adiponectin level in patients with type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. 2019. Vol. 51, N 8. P. 487-494.

55. Okada-Iwabu M., Iwabu M., Yamauchi T., Kadowaki T. Structure and function analysis of adiponectin receptors toward development of novel antidiabetic agents promoting healthy longevity // Endocr. J. 2018. Vol. 65, N 10. P. 971-977.

56. Turer A.T., Scherer P.E. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications // Diabetologia. 2012. Vol. 55, N 9. P. 2319-2326.

57. Fisman EZ, Tenenbaum A. Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease? // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 103.

58. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И. Адипокины и метаболические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с подагрой // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 3, № 1. С. 20-24.

59. Митрошина Е.В. Взаимосвязь уровней адипонектина с показателями липидного и углеводного обмена у юношей и мужчин с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2011. Т. 18, № 2. С. 11-18.

60. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D., Poddar J., Roy T.K.S., Karnam S.A. Role of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes mellitus // Can. J. Diabetes. 2017. Vol. 41, N 3. P. 259-265.

61. Abdella NA, Mojiminiyi OA. Clinical applications of adiponectin measurements in type 2 diabetes mellitus: screening, diagnosis, and marker of diabetes control // Dis. Markers. 2018. Vol. 5. Article ID 5187940.

62. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 46. P. 101-122.

63. Okada-Iwabu M., Yamauchi T., Iwabu M., Honma T., Hamagami K., Matsuda K. et al. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity // Nature. 2013. Vol. 503, N 7477. P. 493-499.

64. Holland W.L., Scherer P.E. Cell Biology. Ronning after the adiponectin receptors // Science. 2013. Vol. 342, N 6165. P. 1460-1461.

65. Bhat I.A., Kabeer S.W., Reza M.I., Mir R.H., Dar M.O. AdipoRon: a novel insulin sensitizer in various complications and the underlying mechanisms: a review // Curr. Mol. Pharmacol. 2020. Vol. 13, N 2. P. 94-107.

66. Nigro E., Daniele A., Salzillo A., Ragone A., Naviglio S., Sapio L. AdipoRon and other adiponectin receptor agonists as potential candidates in cancer treatments // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 11. P. 5569.

67. Takenaga K., Akimoto M., Koshikawa N., Nagase H. Obesity reduces the anticancer effect of AdipoRon against orthotopic pancreatic cancer in diet-induced obese mice // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 2923.

68. Gu D., Shi Y., Gong Z., Xia T., Ren H., He D. et al. AdipoRon, an adiponectin receptor agonist, protects contrast-induced nephropathy by suppressing oxidative stress and inflammation via activation of the AMPK pathway // Clin. Exp. Nephrol. 2020. Vol. 24, N 11. P. 989-998.

69. Kim Y., Lim J.H., Kim M.Y., Kim E.N., Yoon H.E., Shin S.J. et al. The adiponectin receptor agonist AdipoRon ameliorates diabetic nephropathy in a model of type 2 diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2018. Vol. 29, N 4. P. 1108-1127.

70. Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С., Бутаева С.Г. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: новые возможности эффективного гликемического контроля путем коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2015. № 10. С. 49-54.

71. Литвиненко В.М., Аметов А.С. Адипокиновый статус пациенток с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне терапии дапаглифлозином // Сахарный диабет - пандемия XXI в : сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. Москва, 2018. C. 289-290.

72. Ionescu D.D.; PREFER Investigators. Anti-hypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study // Clin. Drug Investig. 2009. Vol. 29, N 12. P. 767-776.

73. Koz C., Baysan O., Yokusoglu M. et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients // Med. Sci. Monit. 2009. Vol. 15, N 7. P. P. PI41-PI45.

74. Nedogoda S., Ledyaeva A.A., Chumachok E.V., et al. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension // Clin. Drug Investig. 2013. Vol. 33. P. 553-561.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»