Современные методы диагностики и лечения диабетической полиневропатии

Резюме

Диабетическую сенсомоторную полиневропатию (ДПН) диагностируют приблизительно у каждого 3-го больного сахарным диабетом (СД). Это осложнение в значительной мере снижает качество жизни пациентов, в основном из-за невропатической боли и язвенных поражений стоп. Примерно у 25% пациентов выявляют болевую форму ДПН. Типичные симптомы ДПН - боль, парестезии и онемение в дистальных отделах нижних конечностей. Частота бессимптомной формы ДПН в популяции пациентов с СД может достигать 50%. К сожалению, сегодня диагностика и лечение ДПН остаются недостаточно адекватными. В лечении ДПН можно выделить 3 приоритетных направления: 1) коррекция образа жизни, достижение близких норме показателей гликемии и воздействие на факторы сердечно-сосудистого риска; 2) патогенетическая лекарственная терапия и 3) симптоматическое обезболивающее лечение.

Эти "три кита" медицины, основанной на здравомыслии, - этиотропная, патогенетическая и симптоматическая терапия ДПН взаимодополняют друг друга: без адекватной симптоматической обезболивающей терапии и/или коррекции ортостатической гипотензии невозможна коррекция образа жизни (этиотропная терапия) в сторону увеличения физической активности. Без этиотропной патогенетическая лекарственная терапия альфа-липоевой кислотой, ипидакрином и витаминами группы В не будет столь эффективна. В то же время патогенетическая лекарственная терапия позволяет со временем отказаться от применения симптоматической терапии невропатической боли и автономных нарушений ввиду восстановления функции периферических сенсомоторных и автономных нервных волокон, улучшить сон и повысить физическую активность.

Были получены доказательства, что интенсивная гипогликемическая терапия уменьшает частоту развития и прогрессирования ДПН, однако это утверждение справедливо только по отношению к пациентам с СД 1-го типа. В настоящее время в различных странах для лечения ДПН применяют следующие виды патогенетической терапии: альфа-липоевая кислота, актовегин, бенфотиамин и эпалрестат.

Для симптоматического лечения в Европе и США используют препараты с обезболивающей активностью, в первую очередь антидепрессанты, опиоиды и противосудорожные препараты, которые позволяют добиться как минимум двукратного уменьшения интенсивности боли примерно у 50% пациентов, однако их широкое применение ограничивается нежелательными явлениями, в первую очередь со стороны центральной нервной системы. В качестве альтернативной обезболивающей терапии местно можно использовать пластыри с высокой концентрацией капсаицина (8%).

Эпидемия опиоидной зависимости в США и Европе продемонстрировала пагубность принятого там подхода применения опиоидов в лечении неонкологической боли. Помимо привыкания, зависимости, риска передозировки, опиоиды усугубляют ночные апноэ, ортостатическую гипотензию и парез желудочно-кишечного тракта. Антиконвульсанты (прежде всего габапентин) остаются первой линией терапии невропатической боли, которые дополняют по мере необходимости антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, а пластыри с высокой концентрацией капсаицина не нашли широкого применения в России в лечении ДПН в силу низкой эффективности и местных побочных эффектов. Широко применяют трансдермальные системы с 5% лидокаином, активно внедряют методы ботулинотерапии невропатической боли.

Помимо основного обезболивающего эффекта, необходимо, чтобы терапия улучшала сон, способность пациентов к самостоятельному передвижению и качество жизни. Таким образом, комплексное лечение ДПН следует проводить с учетом индивидуального профиля риска и включать патогенетическую и обезболивающую терапию (при необходимости комбинированную), а также немедикаментозные вмешательства.

Ключевые слова:диабетическая полиневропатия; диагностика; фармакотерапия; когнитивная реконструкция

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Баринов А.Н. Современные методы диагностики и лечения диабетической полиневропатии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. C. 47-60. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-47-60

Эпидемиология и клиническое значение диабетической невропатии

Периферическая невропатия считается диабетической, если она развивается у пациента с сахарным диабетом (СД) в отсутствие других этиологических факторов. При СД происходит повреждение соматического и/или вегетативного отделов периферической нервной системы. Диабетическая сенсомоторная полиневропатия (ДПН) - самая частая форма поражения: она наблюдается примерно у 30% пациентов с СД, частота новых случаев в этой популяции пациентов составляет около 2% ежегодно. По итогам недавно опубликованного обзора литературы, распространенность ДПН в странах Юго-Восточной Азии у пациентов с СД варьирует от 33 до 58%. По данным ретроспективного анализа медицинских карт и результатов анкетирования, 1078 пациентов с СД, которые находились под наблюдением в учреждениях первичной медицинской помощи Таиланда, распространенность ДПН составляла 34%. Анализ данных пациентов с СД 2-го типа (СД2; n=1631), полученных во Вьетнаме в рамках наблюдательного исследования DiabCare, показал сходную распространенность ДПН, которая составила 38%. ДПН представляет собой симметричную сенсомоторную полиневропатию с поражением длинных нервных волокон (length-dependent), развивающуюся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и других факторов сердечно-сосудистого риска. ДПН часто сопровождается нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, может развиваться незаметно и в случае неэффективности лечения приобретает прогрессирующее и хроническое течение. Длинные аксоны нейронов, иннервирующие нижние конечности, особенно уязвимы. Важно отметить, что до 50% пациентов с ДПН не предъявляют жалоб, связанных с этим состоянием. В то же время у 26% пациентов с СД развивается болевая форма ДПН [1].

Безболевая (бессимптомная) ДПН представляет наиболее сложную медицинскую проблему в тех лечебных учреждениях, где эндокринологи и неврологи не проводят рутинный скрининг нарушений чувствительности и вариабельности сердечного ритма (а это подавляющее большинство медучреждений РФ). В итоге ДПН у таких больных диагностируют в запущенной стадии, когда эффективность терапии снижена. Другой немаловажной проблемой считают наличие у 10-20% больных СД полиневропатий другой этиологии (наследственных, дизиммунных, алкогольных, паранеопластических и т. п.), требующих дополнительной диагностики и специфической этиотропной и патогенетической терапии. Однако, выявляя полиневропатию у пациента с СД, большинство врачей автоматически считают ее диабетической и прекращают диагностический поиск. Такие пациенты ошибочно считаются фармакорезистентными, но наибольшую опасность представляет гиподиагностика паранеопластических полиневропатий, которые можно выявить за месяцы и годы до манифестации основного заболевания.

К наиболее важным факторам, лежащим в основе этого заболевания, относятся недостаточный гликемический контроль, центральное ожирение, длительность СД, возраст, наличие артериальной гипертензии, высокий рост, курение, гипоинсулинемия и дислипидемия. Накапливаются доказательства того, что риск полиневропатии повышен уже на стадии предиабета. Так, по данным обследования общей популяции Аугсбурга (Германия), частота полиневропатий у больных СД составила 28,0%, у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак - 13,0 и 11,3% соответственно, тогда как при нормальной толерантности к глюкозе - 7,4% [1].

Было показано, что при ДПН такие параметры, как скорость нервной проводимости и порог вибрационной чувствительности (ПВЧ), служат предикторами смертности. Кроме того, повышенный ПВЧ - предвестник развития невропатических язв стоп. В отношении сердечно-сосудистых осложнений и смерт­ности ДПН опять же играет решающую роль. Исследование ишемии при бессимптомном диабете (Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics, DIAD) показало, что снижение или утрата чувствительности и невропатическая боль считаются независимыми предикторами сердечной смерти и нефатального инфаркта миокарда. Исследование, проведенное по территориальному признаку в Великобритании, показало, что снижение или утрата чувствительности в тесте с прикосновением/давлением - предвестник развития сердечно-сосудистых заболеваний. По данным исследования действий по контролю сердечно-сосудистого риска при СД2 (Action to Control Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes, ACCORD), наличие ДПН в анамнезе было самым важным предиктором смертности пациентов с СД2, получавших очень строгое лечение с целью достижения уровня гликированного гемоглобина <6,0%.

Тем не менее важность ДПН по-прежнему недооценивается как врачами, так и пациентами. По данным популяционного исследования, проведенного в Германии, 77% участников с ДПН не знали о наличии у них этого нарушения, которое определялось как двустороннее снижение ПВЧ по данным оценки с помощью градуированного неврологического камертона (Rydel-Seiffer) и/или как двустороннее снижение чувствительности в области стоп в тесте с 10-граммовым монофиламентом. Более того, пациенты сообщали, что никогда не слышали о таком диагнозе от своих лечащих врачей. Аналогичным образом примерно каждому четвертому пациенту с СД никогда не проводили оценку состояния стоп. У пациентов с СД2, включенных в инициативную образовательную программу Германии, недиагностированные ранее болевая и безболевая формы ДПН были выявлены в 57 и 82% случаев соответственно. В этом исследовании ДПН определялась как нарушение тактильной, температурной и/или вибрационной чувствительности в сочетании с чувством боли и/или жжения (болевая ДПН) либо парестезиями, онемением или отсутствием симптомов со стороны стоп (безболевая ДПН). Недостаточная диагностика и недооценка ДПН, по всей видимости, также относятся к очень частым проблемам в странах Юго-Восточной Азии. Это может быть связано с отсутствием консенсуса по скринингу и диагностике данного нарушения. В большинстве стран многие врачи общей практики не имеют доступа и не владеют навыками использования даже простых инструментов скрининга, которыми располагают только специалисты. По данным исследования, проведенного в Таиланде, только 45% пациентов с СД ежегодно проходят оценку состояния стоп, что может объяснить высокую частоту случаев синдрома диабетической стопы. Соответственно многие пациенты с СД не знают о наличии у них ДПН и не проходят адекватное квалифицированное обследование состояния стоп [1].

Вышеописанные методы скрининговой диагностики позволяют выявить только сенсомоторные ДПН, в то время как для ранней диагностики автономной ДПН разработан простой метод скрининга кардиальной автономной невропатии, доступный в рутинной клинической практике, основанный на выявлении снижения вариабельности сердечного ритма при глубоком дыхании и ортостатической пробе с помощью пульсоксиметра. В данном исследовании показано, что автономная невропатия выявляется на стадии предиабета у 20% пациентов с метаболическим синдромом [2].

У пациентов с ДПН отмечается снижение качества жизни, затрагивающее многие сферы. Одномоментное исследование, проведенное в Таиланде, показало снижение качества жизни (особенно в домене физического функционирования) у пациентов с болевой формой ДПН по сравнению с общей популяцией этой страны. Физическое функционирование пациентов с болевой формой ДПН было хуже, чем при других неврологических заболеваниях или в общей популяции пациентов с СД. Производит впечатление тот факт, что степень ухудшения качества жизни была аналогична таковой у пациентов с диабетическими язвами стопы. Следовательно, необходимы эффективные стратегии, направленные на улучшение своевременной диагностики ДПН наряду с мерами по профилактике развития синдрома диабетической стопы [1].

Диагностика диабетической сенсомоторной полиневропатии

В ходе базисного неврологического обследования проводят оценку тактильной чувствительности (легкое давление с помощью 10-граммового монофиламента Semmes-Weinstein), температурной чувствительности (касание теплым и холодным с помощью устройства Tiptherm), ПВЧ (с помощью градуированного неврологического камертона Rydel-Seiffer), болевой чувствительности (тест с уколом тупой иглой), а также двигательной функции и сухожильных рефлексов (лодыжечного и коленного), кроме того, обязателен визуальный осмотр стоп. Осмотр дополняют сбором общего медицинского и неврологического анамнеза. Пользуясь неврологическим камертоном, врачу требуется знать возрастные нормы вибрационной чувствительности, которая составляет ≥5 максимум из 8 баллов у пациентов в возрасте 20-29 лет и затем постепенно снижается каждые 10 лет, вплоть до значения ≥3,5 максимум из 8 баллов в возрасте 70-90 лет. При поражении сенсорных волокон появляются "позитивные" и/или "негативные" симптомы. Первые включают жжение, колющие, стреляющие или режущие боли, парестезии, дизестезии и сенсорную атаксию (атактическая походка). Вторые - снижение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, реже - повышенную чувствительность к тактильным (аллодиния) и болевым раздражителям (гипералгезия). С целью стандартизации клинического обследования необходимо применять валидированные методы, позволяющие дать количественную оценку нарушений при ДПН. Для оценки субъективных жалоб пациентов (симптомов) используют Мичиганский опросник для скрининга невропатии, шкалу неврологических симптомов или шкалу общих симптомов, а для оценки объективных признаков - шкалу невропатического дисфункционального счета [1].

Торонтский консенсус определил минимальные диагностические критерии следующим образом: (I) возможная ДПН - наличие симптомов или признаков ДПН; (II) вероятная ДПН - комбинация симптомов и признаков, включающая 2 нарушения из перечисленных или более: типичные "невропатические" жалобы, снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей или сниженный (отсутствующий) лодыжечный сухожильный рефлекс; (III) подтвержденная ДПН - нарушение нервной проводимости в сочетании как минимум, с одной жалобой или с одним симптомом невропатии; при нормальной нервной проводимости можно использовать признаки невропатии тонких волокон; (IV) субклиническая ДПН - отсутствие симптомов и признаков в сочетании с нарушениями нервной проводимости или признаками невропатии тонких волокон. Торонтский консенсус рекомендует использовать определения I, II и III в клинической практике и определения III или IV при проведении исследований. Может применяться следующая классификация невропатии тонких волокон: (I) возможная - наличие симптомов и признаков, характерных для поражения длинных волокон; (II) вероятная - наличие симптомов, характерных для поражения длинных волокон, и признаков поражения тонких волокон, нормальная скорость проведения по икроножному нерву; (III) определенная - наличие симптомов, характерных для поражения длинных волокон, и признаков поражения тонких волокон, нормальная скорость проведения по икроножному нерву и изменения плотности внутриэпидермальных нервных волокон на уровне лодыжки и/или отклонения от нормы пороговых значений температурной чувствительности стоп. У пациентов с недавно диагностированным СД2, включенных в когортное исследование в Германии, были описаны нарушения нервной проводимости, ПВЧ, пороговых значений вибрационной и температурной чувствительности, а также плотности внутриэпидермальных нервных волокон. Это указывает на параллельное вовлечение в процесс тонких и толстых нервных волокон на ранней стадии ДПН. Данный факт акцентирует внимание на том, что ДПН следует рассматривать скорее как "раннее", нежели "позднее" осложнение СД [1].

Диагностика изолированной невропатии тонких волокон в рутинной клинической практике затруднена крайне низкой доступностью методов объективизации их поражения - конфокальной микроскопии роговицы с компьютеризированным подсчетом плотности волокон цилиарного нерва, биопсии кожи с визуальной оценкой плотности внутриэпидермальных нервных волокон, лазерных или контактных тепловых вызванных потенциалов, количественного сенсорного тестирования. Применение стимуляционной электронейромиографии, позволяющей выявить и оценить поражение быстропроводящих хорошо миелинизированных толстых волокон, при изолированном поражении слабомиелинизированных и немиелинизированных А-дельта и С-волокон дает ложноотрицательный результат. Во избежание гиподиагностики невропатии тонких волокон при ДПН, приводящей к установлению ложных диагнозов (соматоформное болевое расстройство, алгическая депрессия, синдром психогенных акропарестезий и т. п.), рекомендовано использовать клинические критерии: изменение температурной (холодным металлическим предметом) и/или болевой (укол зубочисткой) чувствительности в стопах по сравнению с бедром и животом, сопоставляя с результатами пульсоксиметрического скрининга вариабельности сердечного ритма [2].

"Позитивные" неврологические симптомы отличаются от дефицитарных или "негативных" симптомов в плане своей патофизиологии. Первые могут быть связаны с регенерацией нервных волокон, тогда как последние - с их повреждением. Соответственно симптоматические индексы, вероятно, позволяют оценить только тяжесть болевой симптоматики, но не подходят для оценки прогрессирования ДПН. Интенсивность боли и ее изменение в динамике можно оценить с помощью 11-балльной числовой рейтинговой шкалы (шкала Ликерта) или визуальной аналоговой шкалы. Для количественной оценки невропатической боли и ее отличия от других типов боли применяют более детализированные опросники, из которых следует отметить PainDetect, Лидский опросник для оценки признаков и симптомов невропатии (LANSS), нейрофизиологический опросник боли (NPQ), опросник Douleur Neuropathique 4 (DN 4) и опросник для определения характера боли (ID-Pain).

Ряд признаков указывает на другие (недиабетические) причины периферической невропатии и необходимость более тщательного обследования. К этим признакам можно отнести: 1) заметную асимметрию неврологических дефицитарных симптомов; 2) преобладание двигательных нарушений над чувствительными; 3) мононевропатию; 4) признаки поражения черепно-мозговых нервов; 5) быстрое развитие или прогрессирование; 6) ухудшение, несмотря на оптимальный гликемический контроль; 7) преобладание симптомов со стороны верхних конечностей; 8) наличие недиабетической невропатии в семейном анамнезе и 9) невозможность подтвердить ДПН по данным клинического обследования [1].

· Следует помнить про атипичные формы ДПН.

· Синдром Элленберга характеризуется быстрым развитием и прогрессированием поражения преимущественно тонких волокон с выраженным болевым синдромом, который может сопровождаться снижением массы тела и эмоциональными расстройствами.

· Синдром Джордана (гипогликемическая невропатия) - позитивная клиническая картина ДПН ухудшается при оптимизации гликемического контроля.

· Синдром Брунса-Гарланда (диабетическая амиотрофия), краниальные диабетические невропатии (III, IV, VI, VII нервов) и торако-абдоминальная (трункальная) невропатия, проявляющиеся преимущественно асимметричными проксимальными двигательными нарушениями и болевым синдромом.

· Эти атипичные формы ДПН тоже характеризуются быстрым развитием.

· Туннельные невропатии при ДПН встречаются в 10-30 раз чаще, чем в общей популяции, но нередко маскируются дистальными сенсомоторными нарушениями. Ультразвуковая диагностика периферических нервов в данной ситуации позволяет провести дифференциальный диагноз.

· Одним из важных дифференциально-диагностических критериев, позволяющих отличить недиабетические полиневропатии у пациентов с СД от ДПН, служит сопоставление степени тяжести полиневропатии с другими осложнениями СД (нефропатия, ретинопатия). А главное, дыхательные расстройства и фасцикуляции для ДПН нехарактерны, даже для атипичных форм.

При проведении дифференциальной диагностики следует в первую очередь рассматривать невропатии, связанные со злоупотреблением алкоголем, уремией, гипотиреозом, моноклональной гаммапатией, дефицитом витамина B 12, поражением периферических артерий, злокачественными новообразованиями, воспалительными и инфекционными заболеваниями и приемом препаратов с нейротоксическим действием. На практике важнейшее значение для дифференциальной диагностики имеет проведение развернутого общего анализа крови, определение уровней креатинина, C-реактивного белка, тиреотропного гормона, витамина B 12, фолиевой кислоты, активности печеночных ферментов и иммуноэлектрофоретического анализа биологических жидкостей. И, наконец, следует отметить, что причины полиневропатии могут различаться в разных странах, а также у населения городских и сельских районов [1].

Лечение диабетической сенсомоторной полиневропатии и невропатической боли

Лечение ДПН базируется на трех основных принципах:

I. Этиотропная терапия, включающая изменение образа жизни, интенсивный гликемический контроль и коррекцию всех имеющихся у пациента факторов сердечно-сосудистого риска.

II. Патогенетическая терапия.

III. Симптоматическая терапия для уменьшения интенсивности боли.

Этиотропная терапия

Было показано, что снижение избыточной массы тела ведет к улучшению функции и структуры периферических нервов. При СД 1-го типа (СД1) исследование "Контроль диабета и осложнения/эпидемиология диабета, вмешательства и осложнения" (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, DCCT/EDIC) показало, что строгий метаболический контроль с достижением близких к норме показателей гликемии успешно задерживает и в некоторой степени предотвращает развитие ДПН. Напротив, влияние строгого метаболического контроля на естественное развитие ДПН при СД2 выражено в значительно меньшей степени. В исследовании Steno‑2, изучавшем влияние комплексной коррекции факторов сердечно-сосудистого риска на течение осложнений СД, значимого положительного эффекта этих вмешательств в отношении ДПН не выявлено.

Патогенетическая терапия

Недавние экспериментальные исследования подтверждают многофакторный патогенез диабетической невропатии. На рис. 1 представлены клеточные патогенетические механизмы, участвующие в развитии этого осложнения с указанием возможных точек приложения патогенетической терапии. Гипергликемия и дислипидемия ведут к увеличению количества субстратов в митохондриях. Это, в свою очередь, ведет к их дисфункции с избыточной продукцией активных форм кислорода и карбонильных соединений. Как активные формы кислорода, так и повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты в результате карбонильного стресса активируют поли(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразу‑1. В результате этого происходят истощение окисленного никотинамидадениндинуклеотида/аденозинмонофосфата и инактивация глицеральдегид‑3-фосфатдегидрогеназы. Инактивация этого фермента активирует патогенетические пути полиола, гексозамина, протеинкиназы С и конечных продуктов глубокого гликирования. Избыточная продукция активных форм кислорода и карбонильных соединений ведет к увеличению стресса эндоплазматического ретикулума. Кроме того, гиперинсулинемия и воспаление препятствуют нормальной активности сигнального пути инсулина. В конечном итоге развиваются стресс и активация путей воспаления, происходит аномальная экспрессия различных растворимых молекул адгезии и генов, увеличение количества чувствительных рецепторов цитокинов и хемокинов и активация апоптоза [1].

В клинической практике рассмотренные выше механизмы дают возможность применения соответствующей патогенетической терапии. В ходе рандомизированных клинических исследований были изучены лекарственные препараты, воздействующие на различные звенья патогенеза ДПН: ингибиторы альдозоредуктазы (алрестатин, сорбинил, поналрестат, толрестат, эпалрестат, зополрестат, зенарестат, фидарестат, ранирестат); альфа-липоевая кислота и витамин Е (уменьшают окислительный стресс); рубоксистаурин (ингибирует протеинкиназу C β); гамма-линоленовая кислота; трандолаприл; аналоги простациклина (простагландин I2) (илопрост, берапрост); производные простагландина (простагландин E 1-aCD); фактор роста нервов; фактор роста эндотелия сосудов; С-пептид; актовегин (ингибирует полиаденозиндифосфат-рибоза-полимеразу) и бенфотиамин (ингибирует накопление конечных продуктов глубокого гликирования). Важно отметить, что эти препараты могут проявлять эффективность даже в условиях гипергликемии. Еще одним их преимуществом считают возможность комбинации в низких дозах с достижением аддитивных эффектов, что доказано по меньшей мере в экспериментальных моделях. У людей для лечения ДПН во многих странах официально одобрено применение только альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина, тогда как актовегин применяется главным образом в России и странах Восточной Европы, а эпалрестат зарегистрирован только в Японии и Индии [1].

Ингибиторы альдозорезуктазы блокируют активность полиольного пути. Некоторые из препаратов этого класса были изучены в клинических исследованиях III фазы. Однако большинство из них либо не показали достаточной эффективности, либо их применение было связано со значительными токсическими эффектами. Самый новый препарат этой группы - ранирестат обладает хорошей переносимостью и улучшает скорость проведения по малоберцовому нерву, однако на практике в течение 2 лет наблюдения его эффективность не превышала таковую плацебо. Еще одно 3-летнее рандомизированное исследование также показало хорошую переносимость эпалрестата, который препятствует ухудшению ряда показателей (медианная скорость проведения по двигательным волокнам, минимальная латентность F-волны и ПВЧ), что зарегистрировано в группе пациентов с ДПН, не получавших лечения. По данным анализа подгрупп, препарат более эффективен у пациентов с хорошим метаболическим контролем и менее тяжелыми осложнениями СД. Метаанализ исследований, проведенных в Китае, выявил положительное влияние комбинации эпалрестата и альфа-липоевой кислоты на ряд показателей при ДПН, однако включенные испытания характеризовались небольшим числом участников и низким методологическим качеством. Результаты другого метаанализа показали, что ингибиторы альдозорезуктазы могут быть эффективными главным образом при бессимптомной/легкой автономной кардиальной невропатии, но этот вывод нуждается в подтверждении [1].

Высокая эффективность альфа-липоевой кислоты при автономной кардиальной ДПН была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DECAN.

Результаты применения при ДПН альфа-липоевой кислоты, обладающей антиоксидантным эффектом, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, и соответствующие метаанализы представлены в обобщенном виде в табл. 1. В совокупности эти исследования показали, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты (600 мг/сут) привело к уменьшению выраженности признаков и симптомов невропатии через 3 нед применения. Более того, пероральный прием препарата в течение 5 нед (600 мг/сут) привел к клинически значимому уменьшению выраженности боли, парестезий и онемения. В исследовании "Неврологическая оценка тиоктовой кислоты при диабетической невропатии" (NATHAN‑1, англ. Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy) с участием 460 пациентов с СД и в основном бессимптомной ДПН легкой и средней степени отмечено уменьшение неврологических дефицитарных симптомов через 4 года лечения альфа-липоевой кислотой. Это исследование показало способность альфа-липоевой кислоты улучшать естественное течение ДПН. На протяжении 4-летнего периода исследования отмечена хорошая переносимость препарата. Данные пострегистрационного мониторинга безопасности подтверждают очень хороший профиль безопасности альфа-липоевой кислоты. Напротив, прием других антиоксидантов, например витамина E (смеси токотриенов) не привел к уменьшению симптомов невропатии через 1 год лечения [1].

Необходимо отметить, что все хорошо спланированные рандомизированные клинические исследования проводили, используя оригинальные препараты альфа-липоевой кислоты - Тиоктацид Т 600 (для внутривенных инфузий) и Тиоктацид БВ (таблетированная форма с технологией быстрого высвобождения активного вещества для уменьшения вариабельности концентрации вещества в плазме крови).

Тиамин (витамин B 1) относится к группе водорастворимых витаминов. Это важнейший кофактор некоторых ферментов, участвующих в метаболизме углеводов. Бенфотиамин (S-бензилтиамин O-монофосфат) представляет синтетическое жирорастворимое S-ацильное производное тиамина. Он подвергается пассивной абсорбции, быстрее проникает через кишечный барьер и накапливается в более высоких концентрациях в плазме крови и эритроцитах. На основании экспериментальных данных было показано, что бенфотиамин активирует транскетолазу, что ведет к перенаправлению гексозо- и триозофосфатов по пентзофосфатному пути и ингибированию образования конечных продуктов глубокого гликирования, благодаря чему до некоторой степени тормозится развитие хронических осложнений СД. При обоих типах СД часто выявляются снижение уровня и повышенный клиренс тиамина. У пациентов с СД и ДПН эффективность и безопасность бенфотиамина изучены в 4 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях длительностью 3-12 нед. Были оценены различные суточные дозы и конечные точки (табл. 2). В исследовании бенфотиамина при диабетической полиневропатии (BENDIP) показано значимое уменьшение симптомов невропатии через 6 нед при приеме препарата в дозе 300 мг 2 раза в сутки, однако для дозы 300 мг/сут этот эффект отсутствовал. Исследование бенфотиамина при диабетической полиневропатии (BEDIP) показало уменьшение выраженности симптомов и признаков невропатии через 3 нед терапии бенфотиамином в дозе 100 мг 4 раза в сутки. Сходные данные по эффективности также получены в другом исследовании, где изучали использование комбинации бенфотиамина, пиридоксина и цианокобаламина, на фоне применения которой в течение 12 нед выявлено увеличение скорости проведения по двигательным волокнам малоберцового нерва, однако улучшения ПВЧ отмечено не было. Во всех указанных исследованиях зарегистрирована превосходная переносимость бенфотиамина. В совокупности результаты этих исследований указывают, что бенфотиамин эффективно уменьшает симптомы невропатии и, возможно, благоприятно влияет на невропатические дефицитарные нарушения и нервную проводимость, а также характеризуется высокой безопасностью. Оптимальная доза препарата по данным исследований составляет 300 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с СД1 терапевтическая комбинация бенфотиамина (300 мг 2 раза в сутки) и альфа-липоевой кислоты (600 мг 2 раза в сутки) привела к уменьшению уровней биохимических маркеров микрососудистого поражения через 4 нед применения. В частности, отмечены нормализация уровней конечных продуктов глубокого гликирования и активности простациклинсинтазы, а также снижение уровней гексозамин-модифицированных белков в моноцитах. Эти результаты указывают на то, что ряд патогенетических механизмов развития ДПН, выявленных в исследованиях на грызунах, имеется и у людей.

Рандомизированное двойное слепое исследование (BOND) [EudraCT Number: 2017-003054-16; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-searc h/trial/2017-003054-16/DE] проведено в параллельных группах с периодом наблюдения 12 мес для оценки влияния бенфотиамина на морфометрические, нейрофизиологические и клинические показатели у пациентов с СД2 и симптоматической ДПН легкой и средней тяжести; в исследовании изучена эффективность бенфотиамина на основании его влияния на нервную проводимость, а также на клинические и морфологические показатели у пациентов с СД2 и симптоматической ДПН легкой и средней тяжести. Период наблюдения составил 1 год. В заключение следует отметить, что были получены данные о возможной связи определенных однонуклеотидных полиморфизмов и ДПН у пациентов с начальными стадиями СД. Таким образом, целенаправленное воздействие на уровень тиамина и активность транскетолазы, а также изучение роли генетических вариаций транскетолазы открывает большие перспективы [1].

Актовегин представляет собой депротеинизированный ультрафильтрат крови телят, содержащий >200 активных субстанций. Было проведено рандомизированное исследование с участием 567 пациентов с ДПН, которых наблюдали на базе различных центров. Участники исследования получали ежедневные инфузии актовегина (2000 мг/сут) в течение 20 дней с последующим приемом 3 таблеток этого препарата в сутки (1800 мг/сут) или плацебо в течение 140 дней. Было продемонстрировано уменьшение симптомов невропатии и улучшение ПВЧ на фоне терапии актовегином, при этом профиль его безопасности сравним с плацебо.

При сопоставлении результатов рандомизированных исследований актовегина и альфа-липоевой кислоты обращает на себя внимание очень низкая эффективность первого относительно плацебо. Даже при длительном (около 6 мес) применении актовегина разница с плацебо по шкале TSS составила всего 1 балл, в то время как в исследованиях SYDNEY‑1 и SYDNEY‑2 продемонстрирована в 3 раза бо́льшая эффективность альфа-липоевой кислоты при применении в течение 3 и 6 нед соответственно.

В совокупности, учитывая малое количество долгосрочных клинических исследований и, следовательно, недостаточность доказательств эффективности методов лечения, сложно добиться серьезного прорыва в замедлении прогрессирования диабетической невропатии с помощью препаратов, разработанных на основе патогенетических концепций. Таким образом, сохраняется необходимость в получении данных по долго­срочной эффективности и разработке новых препаратов для патогенетической терапии ДПН [1].

Симптоматическое лечение диабетической сенсомоторной полиневропатии

Достижение клинически значимого уменьшения интенсивности невропатической боли у пациентов с ДПН представляет серьезную проблему в клинической практике. Действительно, применение обычных обезболивающих средств не дает необходимого эффекта. Более того, даже специфическая монотерапия часто бывает недостаточно эффективной. Как правило, лучше всего назначать обезболивающие препараты поэтапно, добиваясь достаточного уменьшения боли в сочетании с приемлемыми побочными эффектами и соблюдая следующие общие правила.

· Для каждого пациента необходимо найти оптимальный лекарственный препарат, дозу которого следует увеличивать очень аккуратно.

· Только через 2-4 нед применения препарата в адекватной дозе можно сделать вывод об эффективности или неэффективности обезболивания.

· Целесообразно применение комбинаций обезболивающих препаратов, особенно учитывая, что клинически значимый ответ на монотерапию составляет около 50%.

· Следует проявлять осторожность в отношении возможных лекарственных взаимодействий [1].

На рис. 2 приведен комплексный терапевтический алгоритм, основанный на данных доказательных исследований. В табл. 3 обобщены плюсы и минусы различных лекарственных препаратов с учетом сопутствующих заболеваний, осложнений СД и лекарственных взаимодействий.

Специальная группа по невропатической боли (группа NeuPSIG, англ. Special Interest Group on Neuropathic Pain) обновила свои рекомендации по лечению невропатической боли. Согласно им, в качестве препаратов первой линии следует назначать преимущественно трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин и габапентин. Пластыри с лидокаином, пластыри с высокой концентрацией капсаицина и трамадол рекомендованы в качестве терапии второй линии (рекомендация слабой силы). Сильные опиоидные анальгетики и ботулотоксин A следует применять в качестве терапии третьей линии (рекомендация слабой силы).

Интересной альтернативой считают местное применение обезболивающих препаратов. Преимущество этого метода - более низкая частота нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий. Капсаицин относится к высокоселективным агонистам каналов транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного рецептора 1-го типа (TRPV1). Он был зарегистрирован для применения в виде трансдермальных пластырей с концентрацией 8%. Однако пластыри с капсаицином нельзя накладывать на поврежденную кожу или области с выраженным нарушением чувствительности. Эффективность гелей, лосьонов или кремов с низкой концентрацией капсаицина (0,025-0,075%) существенно не отличается от плацебо. Пластыри с 5% лидокаином применяют для лечения постгерпетической невралгии, однако они не зарегистрированы для лечения болевой формы ДПН.

Строго говоря, капсаицин не относится к обезболивающим препаратам. Его действие сходно с действием ботулотоксина и заключается в стойкой десенситизации периферических ноцицепторов (ванилоидных рецепторов), однако, в отличие от ботулотоксина, трансдермальные системы с капсаицином оказывают выраженное местное раздражающее действие (по сути химический ожог) и не могут применяться в области диабетической стопы с трофическими язвами.

Эпидемия опиоидной зависимости в США и Европе продемонстрировала пагубность принятого там подхода к применению опиоидов в лечении неонкологической боли [3, 4]. Помимо привыкания, зависимости, риска передозировки, опиоиды усугубляют ночные апноэ, ортостатическую гипотензию и парез желудочно-кишечного тракта, что недопустимо в лечении ДПН. Именно поэтому в лечении фармакорезистентной боли при ДПН необходим мультидисциплинарный подход с тщательной диагностикой причин хронической боли, выявлением ноцицептивных болевых синдромов (артритов, тендинитов, энтезитов), новообразований и туннельных невропатий, лечение которых проводится по иным алгоритмам, чем боль при ДПН. Особое внимание необходимо уделять психологическому состоянию пациентов с осложнениями СД. Наличие тревоги, депрессии, катастрофизации, кинезиофобии, дезадаптивных стратегий преодоления боли требует психологической коррекции больных - когнитивной реконструкции.

В целом адекватного обезболивающего эффекта на фоне монотерапии удается добиться не более чем у 50% пациентов с болевой формой ДПН. Следовательно, при недостаточной эффективности монотерапии и/или непереносимости высокой дозы препарата целесообразно назначение комбинированной терапии. При таком подходе можно воздействовать на различные патогенетические механизмы боли и добиться более выраженного обезболивающего эффекта в сочетании с меньшими побочными явлениями. Были получены доказательства, что комбинированная терапия превосходит монотерапию по эффективности, однако не все исследования согласованно подтверждают это наблюдение [1].

Резюме по методам лечения диабетической сенсомоторной полиневропатии

Лечение хронической болевой ДПН по-прежнему считается серьезной проблемой. Недостаточная доказательная база по долгосрочной эффективности лечения и применению комбинированной терапии, малое число прямых сравнительных исследований и случаи непереносимости лекарственных препаратов представляют серьезные затруднения. Перспективным направлением выглядит применение комбинаций препаратов симптоматической и патогенетической терапии, но и здесь снова сталкиваемся с недостаточным количеством информации.

С учетом того факта, что фармакотерапия все еще остается недостаточно эффективной, применяются также немедикаментозные методы лечения, несмотря на низкий уровень доказательности в отношении их целесообразности. К ним относятся психологическая поддержка, акупунктура, физиотерапия и чрескожная электростимуляция нервов или мышц. В наиболее тяжелых случаях инвазивная стимуляция задних столбов спинного мозга (SCS) значительно уменьшает боль и улучшает качество жизни пациентов [1].

Заключение

Трудности, связанные с лечением и диагностикой ДПН, сохраняются. Поэтому необходимы эффективные стратегии, направленные на их устранение наряду с организацией адекватной системы подиатрической помощи. Комплексное лечение ДПН следует проводить с учетом индивидуального профиля риска и включать патогенетическую и обезболивающую терапию (при необходимости комбинированную), а также немедикаментозные вмешательства. Данные систематических обзоров по эффективности вмешательств при невропатической боли, на которых базируются современные рекомендации, часто не позволяют сделать окончательных выводов. Поэтому необходимо постоянное обновление и согласование терапевтических алгоритмов, что будет способствовать внедрению подходящих и эффективных методов лечения в рутинную клиническую практику [1].

Постоянно возрастающее бремя СД считается важной проблемой общественного здравоохранения как на региональном, так и на мировом уровне. Европейские страны, например, добились заметного прогресса в инвестировании и реализации комплексных стратегий по профилактике и лечению СД. Основной задачей на будущее станет обеспечение контроля и оценки эффективности национальных планов по борьбе с СД путем расширения возможностей информационных систем, позволяющих адекватно оценивать результаты таких вмешательств. Для снижения бремени, связанного с ДПН и ее последствиями, необходимы адекватное рассмотрение и реализация стратегий, направленных на раннее выявление и профилактику этого осложнения в национальных планах по борьбе с СД [1].

В целом подходы к диагностике и лечению ДПН в Российской Федерации и странах Европы, Азии и США совпадают. Акцент делается на мультидисциплинарный подход и назначение комбинированной симптоматической, патогенетической и этиотропной терапии (в зависимости от коморбидности, формы и степени тяжести ДПН и преобладающей клинической картины). Наиболее эффективный метод психологической коррекции пациентов с осложнениями СД - когнитивная реконструкция, позволяющая вывести в зону осознанности дезадаптивные установки, лежащие в основе выученной беспомощности, безнадежности и "незаслуженности" при фармакорезистентных состояниях. Терапевтический нигилизм, основанный на существовании якобы "точки невозврата" в метаболизме периферического нерва при тяжелых стадиях ДПН, нигде в мире не практикуется: тяжелые стадии ДПН не могут быть причиной отказа от проведения терапии [5]! Национальные планы по борьбе с осложнениями СД следует направить на обучение врачей широкого профиля (не только неврологов и эндокринологов) ранней диагностике сенсомоторных и автономных проявлений ДПН, а также на информирование и обучение пациентов самодиагностике этих осложнений для раннего выявления бессимптомной ДПН.

Литература

1. Ziegler D., Papanas N., Schnell O., Nguyen B.D.T. et al. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy // J. Diabetes Investig. 2021. Vol. 12, N 4. P. 464-475. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.13401 PMID: 32918837.

2. Мошхоева Л.С., Баринов А.Н. Оптимизация метода диагностики кардиальной автономной невропатии при сахарном диабете 2-го типа // Медицинский совет. 2021. № 10. С. 178-183. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-10-178-183

3. Inoue K., Ritz B., Arah O.A. Causal effect of chronic pain on mortality through opioid prescriptions: Application of the front-door formula // Epidemiology. 2022. Vol. 33, N 4. P. 572-580. DOI: https://doi.org/10.1097/EDE.0000000000001490 PMID: 35384895.

4. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Sciences Policy; Committee on Pain Management and Regulatory Strategies to Address Prescription Opioid Abuse; Phillips J.K., Ford M.A., Bonnie R.J., editors. Pain Management and the opioid epidemic: Balancing societal and individual benefits and risks of prescription opioid use. Washington (DC): National Academies Press (US). 2017 Jul 13. 4, Trends in Opioid Use, Harms, and Treatment.

5. Баринов А.Н., Халимова А.А., Туруспекова С.Т. "Точка невозврата" при диабетических невропатиях: заблуждение или преступление? международный консенсус. Медицина (Алматы). 2020. № 1-2 (211-212). С. 75-84. DOI: https://doi.org/10.31082/1728-452X-2020-211-212-1-2-75-84

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»