Ниша ингибитора дипептидилпептидазы 4 алоглиптина в терапии сахарного диабета 2 типа
РезюмеВ статье представлен обзор основных препаратов, назначаемых пациентам с диагностированным сахарным диабетом 2-го типа (СД2), и отдельно рассмотрен ингибитор дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4) алоглиптин.
В течение многих лет было принято считать, что интенсивный гликемический контроль у пациентов с СД2 приводит к улучшению макрососудистых исходов. Однако современные данные, на основании которых были сформированы новейшие клинические рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом, обеспечили переход от чисто глюкоцентрической точки зрения к нынешнему безопасному подходу, ориентированному на сердечно-сосудистый исход и поддержание функции почек.
Ингибиторы ДПП‑4, или глиптины, относятся к классу инкретиномиметиков. Ингибирование фермента ДПП‑4 приводит к усилению активности эндогенного глюкагоноподобного пептида‑1, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, что в конечном итоге приводит к усилению секреции инсулина клетками поджелудочной железы и последующему снижению уровня глюкозы в крови, а также гликированного гемоглобина. Эти препараты широко доступны для лечения пациентов с СД2 уже более 10 лет. Гликемический контроль, обеспечиваемый ингибиторами ДПП‑4, при монотерапии приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина от 0,5 до 1,0%. В случае комбинированной терапии в сочетании с другими сахароснижающими препаратами можно достичь более значимого влияния на уровень гликированного гемоглобина.
Ключевые слова:сахарный диабет; сердечно-сосудистые исходы; сахароснижающая терапия; ингибиторы дипептидилпептидазы 4; глиптины
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Пешева Е.Д., Фадеев В.В. Ниша ингибитора дипептидилпептидазы‑4 алоглиптина в терапии сахарного диабета 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. C. 69-74. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-69-74
Долгое время внимание врачей было сосредоточено преимущественно на контроле гликемии. Основными инструментами для управления глюкозой были инсулин, препараты сульфонилмочевины и бигуаниды. Параллельно этому проводили клинические исследования, оценивающие значимость вклада интенсивного контроля уровня гликированного гемоглобина и гликемического профиля, а также влияние других факторов на снижение риска микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа (СД2). Известно, что у пациентов с диабетом более высокие риски развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми осложнениями, такими как атеросклероз, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и прогрессирование сердечной недостаточности (СН).
Эпидемиологические исследования показали, что хороший гликемический контроль у пациентов с СД2 способен снизить риск серьезных сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений [1, 2]. Однако ярким примером негативного влияния тактики ведения пациента путем назначения более выраженной сахароснижающей терапии стало исследование ACCORD, которое было досрочно прекращено вследствие резкого увеличения смертности в группе интенсивного гликемического контроля. Исследователи пришли к выводу, что интенсификация сахароснижающей схемы лечения, особенно у людей с высоким риском гипогликемии, может привести к увеличению риска макрососудистых событий. В настоящее время существуют конечные точки безопасности сердечно-сосудистых заболеваний (основные неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы, Major adverse cardiovascular events, MACE), указание на соответствие которым требуется от инструкций современных сахароснижающих препаратов, как и подтверждение безопасности их использования в рамках проведения гликемического контроля.
Учитывая постепенное ухудшение гликемического контроля с течением времени после постановки диагноза СД2, а также прогрессирующий характер его течения, необходима своевременная модификация терапии (не позднее чем через 6 мес от момента коррекции лечения) с учетом индивидуальных потребностей пациента (рис. 1). В качестве монотерапии, как правило, отдается предпочтение метформину как препарату первой линии. Для него характерны низкий риск развития гипогликемических состояний, изученная долгосрочная безопасность применения, низкая стоимость лечения. Однако в случае наличия противопоказаний или развития стойких побочных эффектов альтернативой по назначению метформина могут выступить другие препараты с низким риском гипогликемии (наиболее предпочтительные): ингибиторы ДПП‑4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ‑2), тиазолидиндионы.
Тиазолидиндионы (глитазоны) повышают чувствительность периферических тканей к инсулину, являясь агонистами PPAR-γ рецепторов, и характеризуются низким риском гипогликемии. Полученные данные о сердечно-сосудистой безопасности розиглитазона (повышенные риски инсульта, сердечной недостаточности и смерти от всех причин) привели к прекращению применения данного препарата в общей клинической практике. В настоящее время только пиоглитазон разрешен к назначению пациентам с СД2. Помимо безопасного влияния на гликемический профиль, были представлены данные, доказывающие его кардиопротективный эффект (исследования PERISCOPE, CHICAGO, IRIS и PROactive). Это может быть связано с регрессом атеросклеротического процесса, а также с положительным влиянием на компоненты метаболического синдрома: улучшение показателей липидного профиля (снижение уровня триглицеридов и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности), снижение уровня артериального давления, улучшение течения неалкогольной жировой болезни печени [3-6]. Большое внимание уделяется потенциальному риску развития или усугублению сердечной недостаточности, что наиболее вероятно связано с задержкой жидкости вследствие снижения экскреции натрия в дистальных отделах почек с последующим увеличением объема циркулирующей крови и вазодилатацией периферических артерий. Этот эффект уменьшается при снижении дозы препарата. В случае наличия у пациента одного фактора риска развития СН или более требуется назначение минимально допустимой дозы с постепенной ее титрацией при удовлетворимой переносимости.
В 1906 г. впервые стало известно о существовании инкретинов - гормонов желудочно-кишечного тракта, вырабатываемых в ответ на прием пищи и стимулирующих секрецию инсулина. В дальнейшем в рамках исследования этих молекул был открыт инкретиновый эффект - более значимая секреция инсулина в ответ на пищевую нагрузку
(у пациентов с СД2 отмечается снижение выраженности этого эффекта).
Ингибиторы ДПП‑4 относятся к классу пероральных сахароснижающих препаратов, назначаемых пациентам с СД2. Механизм действия заключается в подавлении активности фермента ДПП‑4 слизистой кишечника, вследствие чего эндогенные гормоны-инкретины [ГПП‑1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП)] не разрушаются и сохраняют активность в течение 12-24 ч (рис. 2). При этом их концентрация возрастает в несколько раз в ответ на пищевую нагрузку. В результате происходят глюкозозависимое усиление секреции инсулина клетками поджелудочной железы и снижение секреции глюкагона.
Важное значение в безопасности применения данной группы препаратов имеет глюкозозависимое действие ГПП‑1: стимуляция секреции инсулина происходит только при повышении уровня гликемии, в то время как при ее снижении до 4,5 ммоль/л выработка инсулина прекращается. Эти же эффекты проявляются в рамках секреции глюкагона: при снижении уровня гликемии секреция глюкагона стимулируется и, напротив, при гипергликемии его выработка уменьшается (рис. 3). Таким образом, препараты данной группы могут быть назначены как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (как правило, метформином), не приводя к повышению риска развития гипогликемических состояний.
С 2015 г. в Российской Федерации в клинической практике стали активно применять алоглиптин. Безопасность и эффективность алоглиптина, назначаемого как в качестве монотерапии, так и комбинированной терапии пациентам с СД2, оценивали в многочисленных клинических исследованиях [7, 8]. Помимо доказанной эффективности по отношению к снижению гликемии, было показано, что алоглиптин был эффективен спустя относительно короткий срок после назначения и сохранял эффективность на протяжении всего периода исследования. Кроме того, стойкий сахароснижающий ответ был доказан и в работе S. Del Prato (период наблюдения составил 104 нед) [9].
Особое внимание уделяется группе пациентов пожилого возраста с СД2 как пациентам с более высоким риском развития гипогликемических состояний, сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих патологий (в том числе с хронической болезнью почек). Ингибиторы ДПП‑4 с их низким риском гипогликемии и удовлетворительным профилем переносимости являются хорошим выбором для людей пожилого возраста. Так, при сравнении алоглиптина и глипизида с точки зрения улучшения гликемического контроля было достигнуто 5-кратное снижение частоты развития гипогликемии у пожилых пациентов с СД2 (5,4 против 26,0% соответственно) [10]. Также ранее на основании результатов проведенного общенационального ретроспективного исследования в Китае оценивали влияние ингибиторов ДПП‑4 на пожилых пациентов с СД2 в отношении сердечно-сосудистых исходов.
В частности, C.J. Shih и соавт. изучили данные когорты из более чем 400 000 пациентов с СД2 старше 65 лет и обнаружили, что ингибиторы ДПП‑4 были связаны со снижением главных нежелательных сердечно-сосудистых событий на 21% (включая ИМ и ишемический инсульт) с общим снижением риска смертности от всех причин на 46%. Более того, в этой же когорте не было выявлено существенных различий в частоте госпитализаций по поводу СН между группами лечения и плацебо [11]. Кроме того, низкий потенциал лекарственных взаимодействий, связанных с алоглиптином, также делает его предпочтительным выбором для использования у пожилых людей, учитывая, что полипрагмазия часто является проблемой в этой популяции пациентов.
Для оценки сердечно-сосудистой безопасности алоглиптина было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EXAMINE. В исследовании приняли участие более 5000 человек, перенесших ИМ или госпитализированных по причине нестабильной стенокардии за 15-90 дней до рандомизации. По результатам исследования было показано, что терапия, включающая алоглиптин, приводила к снижению риска наступления трех- и четырехкомпонентной конечной точки MACE, смерти от сердечно-сосудистых причин среди пациентов с нормальной функцией почек [расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин/1,73 м2]. Кроме того, алоглиптин не приводил к ухудшению исхода СН у пациентов с ранее установленным диагнозом [12]. Также был проведен анализ по сравнению монотерапии с применением метформина с комбинацией алоглиптина и метформина. Сочетание 2 препаратов показало меньший риск наступления композитной первичной конечной точки MACE [отношение рисков (ОР) 0,49, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,28-0,84, p=0,01), а также смерти от сердечно-сосудистых и от всех причин (ОР 0,49, 95% ДИ 0,28-0,84, p=0,033).
В исследовании SAVOR-TIMI‑53 саксаглиптин не влиял на риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта (композитная первичная конечная точка) у пациентов с СД2 и установленным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или множественными факторами риска сосудистых заболеваний. Однако риск госпитализации по поводу СН был значительно (p=0,007) выше в случае применения саксаглиптина по сравнению с плацебо [13]. При исследованиях CARMELINA линаглиптина и TECOS ситаглиптина не отмечено изменения риска наступления композитных первичной либо вторичной конечной точки (трех- или четырехкомпонентной) MACE либо их отдельных компонентов [14, 15].
Также в нескольких исследованиях с использованием моделей на животных получены данные о том, что применение ингибиторов ДПП‑4 было связано с уменьшением выраженности атеросклероза и воспаления [16, 17]. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании, включающем 341 пациента с СД2 без сердечно-сосудистых событий в анамнезе, проведенном в 2016 г. [18], была выявлена разница в толщине комплекса "интима-медиа" (ТКИМ). В течение 24 мес было получено замедление прогрессирования ТКИМ сонных артерий у пациентов, получающих алоглиптин, по сравнению с контрольной группой. Аналогичное снижение (в течение 24 нед) ТКИМ сонных артерий было зарегистрировано у пациентов с СД2, получавших пиоглитазон [19].
Снижение функции почек, обычно оцениваемое по расчетной СКФ, ограничивает терапевтические возможности сахароснижающих препаратов у пациентов с СД2. Стоит отметить, что снижение СКФ приводит к значимому ограничению в применении сахароснижающих препаратов: метформина вследствие риска развития лактат-ацидоза; пиоглитазона вследствие нарастания отеков, усугубления течения СН; препаратов сульфонилмочевины и инсулина вследствие повышения риска развития гипогликемии. Некоторые препараты из группы ингибиторов ДПП‑4 также требуют коррекции дозы у пациентов с хронической болезнью почек, но все их можно применять на любой ее стадии. Однако, согласно результатам метаанализа, включившего 12 клинических исследований, данный класс препаратов можно признать безопасным и эффективным методом контроля глюкозы [20].
Заключение
Разработка лекарственных препаратов на основе инкретинов помогла улучшить качество жизни у пациентов с СД2. Ингибиторы ДПП‑4 доказали свою эффективность в улучшении гликемического контроля и снижении уровня гликированного гемоглобина. Очевидными преимуществами ингибиторов ДПП‑4 являются их широкая доступность, пероральный прием препаратов, хорошая переносимость без выраженных побочных эффектов. Они просты в применении, не требуют титрования дозы и могут приниматься в любое время суток независимо от времени приема пищи. Механизм действия ингибиторов ДПП‑4, включающий глюкозозависимую стимуляцию выработки инсулина и подавления секреции глюкагона, означает, что они хорошо сочетаются с другими сахароснижающими препаратами, обеспечивая дополнительную эффективность в контроле глюкозы без дополнительного риска развития гипогликемии.
Различные клинические испытания продемонстрировали эффективность и безопасность алоглиптина (Випидия®) в качестве монотерапии и комбинированной терапии у ранее не получавших лекарственные препараты и ранее лечившихся пациентов с СД2. Кроме того, важно отметить наличие данных, свидетельствующих о наличии у алоглиптина (Випидия®) профилактического влияния на риски развития сердечно-сосудистых событий. При этом сравнение его с другими представителями рассматриваемой группы препаратов указывает на то, что данные эффекты не относятся к класс-эффекту, а характерны для алоглиптина (Випидия®). Его профиль побочных эффектов аналогичен таковому у других ингибиторов ДПП‑4, а возможность использования даже в случае снижения СКФ позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с СД2 без увеличения риска гипогликемических состояний.
Литература/References
1. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359 (15): 1577-89. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806470
2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352 (9131): 837-53.
3. Defronzo R.A., Mehta R.J., Schnure J.J. Pleiotropic effects of thiazolidinediones: implications for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Hosp Pract (1995). 2013; 41 (2): 132-47. DOI: https://doi.org/10.3810/hp.2013.04.1062
4. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., Erdmann E., et al.; PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9493): 1279-89. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67528-9
5. Sinha B., Ghosal S. Assessing the need for pioglitazone in the treatment of patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of its risks and benefits from prospective trials. Sci Rep. 2020; 10 (1): 15781. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-72967-8
6. Yaghi S., Furie K.L., Viscoli C.M., Kamel H., et al.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone prevents stroke in patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke: a planned secondary analysis of the IRIS trial (Insulin Resistance Intervention after Stroke). Circulation. 2018; 137 (5): 455-63. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030458
7. Nauck M.A., Ellis G.C., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q.; Alogliptin Study 008 Group. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract. 2009; 63 (1): 46-55. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01933.x
8. Pratley R.E., Fleck P., Wilson C. Efficacy and safety of initial combination therapy with alogliptin plus metformin versus either as monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, 6-month study. Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (7): 613-21. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12258
9. Del Prato S., Camisasca R., Wilson C., Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 2-year study. Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (12): 1239-46. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12377
10. Pratley R.E. Alogliptin: a new, highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10 (3): 503-12. DOI: https://doi.org/10.1517/14656560802694713
11. Shih C.J., Chen H.T., Kuo S.C., Ou S.M., Chen Y.T. Cardiovascular outcomes of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in elderly patients with type 2 diabetes: a nationwide study. J Am Med Dir Assoc. 2016; 17 (1): 59-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jamda.2015.10.009
12. White W.B., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. Aust J Clin Endocrinol Metab. 2014; 2 (7): 77.
13. Spinar J., Smahelová A. SAVOR-TIMI 53 - Vysledky saxagliptinu a kardiovaskularni vysledky u pacientu s diabetes mellitus 2 typu [SAVOR TIMI 53 - Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus]. Vnitr Lek. 2013; 59 (11): 1003-7. (in Czech)
14. Cornel J.H. Bakris G.L., Stevens S.R., Alvarsson M., Bax W.A., Chuang L.M., et al. Effect of sitagliptin on kidney function and respective cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: outcomes from TECOS. Diabetes Care. 2016; 39 (12): 2304-10.
15. Perkovic V., Toto R., Cooper M.E., Mann J.F.E., Rosenstock J., McGuire D.K., CARMELINA investigators. Effects of linagliptin on cardiovascular and kidney outcomes in people with normal and reduced kidney function: secondary analysis of the carmelina randomized trial. Diabetes Care. 2020; 43 (8): 1803-12.
16. Terasaki M., Nagashima M., Nohtomi K., et al. Preventive effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on atherosclerosis is mainly attributable to incretin’s actions in nondiabetic and diabetic apolipoprotein E-null mice. PLoS One. 2013; 8 (8): 1-12.
17. Zeng Y., Li C., Guan M., Zheng Z., Li J., Xu W., et al. The DPP-4 inhibitor sitagliptin attenuates the progress of atherosclerosis in apolipoprotein-E-knockout mice via AMPK- and MAPK-dependent mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13 (1): 1-10.
18. Mita T., Katakami N., Yoshii H., et al. Alogliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, prevents the progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A). Diabetes Care. 2016; 39 (1): 139-48.
19. Langenfeld M.R., Forst T., Hohberg C., et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independently of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: results from a controlled randomized study. Circulation. 2005; 111 (19): 2525-31.
20. Walker S.R., Komenda P., Khojah S., et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in chronic kidney disease: a systematic review of randomized clinical trials. Nephron. 2017; 136 (2): 85-94.