Исследование антропометрических, метаболических параметров и когнитивных функций у пациентов с ожирением на фоне снижения массы тела при проведении терапии препаратом лираглутид 3 мг

• Самойлова Юлия Геннадьевна
• Матвеева Мария Владимировна
• Олейник Оксана Алексеевна

Резюме

Ожирение считают одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения. Избыток жировой ткани, особенно висцеральной, связан со снижением когнитивных функций. В настоящее время существует возможность коррекции массы тела с помощью фармакотерапии и бариатрической хирургии в сочетании с изменением образа жизни. В качестве фармакотерапии в настоящее время для лечения ожирения в Российской Федерации зарегистрировано 4 препарата: сибутрамин, сибутрамин в сочетании с метформином, орлистат и лираглутид 3 мг. В связи с этим актуально изучение возможностей современных групп препаратов, в том числе инкретинового ряда, для коррекции избыточной массы тела, а также исследование показателей когнитивной функции на фоне снижения массы тела.

Цель - оценить влияние снижения массы тела у пациентов с ожирением при применении препарата лираглутид 3 мг на когнитивные функции.

Материал и методы. Обследованы 75 пациентов с ожирением, из них 43 женщины и 32 мужчины в возрасте 55-65 лет. Пациенты подписали информированное согласие протокола исследования, утвержденного ранее этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (заключение № 5265 от 02.05.2017). Дизайн исследования (проспективного сравнительного) включал 2 визита: 1-й - знакомство с пациентом, сбор анамнеза, общий осмотр (антропометрия с расчетом индекса массы тела, измерение окружности талии), нейропсихологическое тестирование (Монреальская шкала оценки когнитивных функций), назначение терапии лираглутидом 3 мг - 1 мл в начальной дозе 0,6 мг с последующей титрацией еженедельно до 3 мг. 2-й и 3-й визиты - через 3 и 6 мес с оценкой массы тела, индекса массы тела, забором крови для оценки биохимических параметров и проведением нейропсихологического тестирования. Из исследования выбыли 5 человек (3 женщины и 2 мужчины) в связи с нежеланием покупать лекарственный препарат (дороговизна), достижением желаемого результата и переходом на другое лекарственное средство. Нежелательных явлений не выявлено.

Результаты. В исследовании у пациентов с ожирением выявлен когнитивный дефицит - нарушения памяти и зрительно-конструктивных функций. При этом использование препарата лираглутид в максимальной дозе 3 мг уже в течение 6 мес привело к снижению массы тела. Кроме того, на фоне снижения массы тела было продемонстрировано улучшение когнитивных функций.

Заключение. Использование препарата лираглутид позволяет снизить массу тела и улучшить показатели углеводного обмена. Снижение массы тела считают важнейшим фактором улучшения когнитивных функций у пациентов с ожирением.

Ключевые слова:ожирение; лираглутид; когнитивные нарушения

Ожирение в среднем возрасте ассоциировано со снижением когнитивных функций, что подтверждено в разных эпидемиологических исследованиях - Health Aging and Body Composition Study (Health ABC study), the Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA), the Neurological Diseases in Central Spain (NEDICES), the Women’s Health Initiative (WHI) [1]. Высокий индекс массы тела (ИМТ) - модифицируемый фактор риска в случае некоторых неблагоприятных последствий для здоровья, таких как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2-го типа и деменция [2]. Жировая ткань регулирует функции гиппокампа, ответственного за когнитивные способности, посредством высвобождения адипокинов, которые могут прямо или косвенно модулировать нейронную пластичность и нейровоспаление [3]. Учитывая многофакторную этиологию когнитивных нарушений при ожирении, для оптимального профилактического эффекта могут потребоваться многокомпонентные вмешательства, направленные одновременно на несколько факторов риска и механизмов; так, исследования (FINGER, MAPT и PreDIVA) показали, что изменение образа жизни и снижение ИМТ способствуют улучшению познавательных функций у пожилых людей с повышенным риском развития деменции [4].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 относятся к классу противодиабетических препаратов, которые улучшают гликемию через несколько молекулярных путей, а также эффективно снижают массу тела, влияя на гипоталамические центры регуляции аппетита. Эффективное снижение массы тела на фоне применения препарата лираглутид 3 мг позволило зарегистрировать его для терапии ожирения. Последние данные свидетельствуют о том, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 также могут оказывать мультиорганное действие, в том числе модулируя патофизиологические пути, ассоциированные с когнитивными расстройствами [5].

В нескольких доклинических и клинических исследованиях были продемонстрированы антиапоптотические, противовоспалительные, антиоксидантные и нейропротективные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 [6-13]. Взаимосвязь ожирения с когнитивными нарушениями имеет важное значение, учитывая глобальное старение населения с когнитивными нарушениями и нейродегенеративными заболеваниями, предполагающими серьезное индивидуальное, общественное и финансовое бремя [6]. Оценка возможности улучшить когнитивные функции путем снижения массы тела имеет важнейшее значение, так как ожирение и избыточная масса тела считаются модифицируемыми факторами риска когнитивных нарушений.

Цель исследования - оценить влияние снижения массы тела на фоне применения лираглутида 3 мг на когнитивные функции у пациентов с ожирением.

Методы

Дизайн исследования

Пилотное обсервационное поперечное лонгитудинальное исследование. Включены пациенты с ожирением в возрасте от 50 до 65 лет, которые находились под наблюдением у эндокринолога амбулаторно в течение 6 мес. Всем пациентам проводили антропометрическое исследование. Кроме того, анализировали биохимические показатели, показатели гликемического профиля, а также проводили тестирование когнитивных функций. Гипотезой исследования было положительное влияние на когнитивные функции применения лираглутида и снижения массы тела. Проверку гипотезы осуществляли на основании полученных результатов и их статистического анализа.

Критерии соответствия

Критерии исключения: органическое поражение головного мозга (опухоль, инсульт); употребление препаратов и веществ, изменяющих когнитивные функции (психотропные, наркотические вещества); хронический алкоголизм; состояние после тяжелых травм и операций, тяжелых инфекционных заболеваний в последние 6 мес до включения в исследование.

Продолжительность исследования

Период включения в исследования cоставил 6 мес. Каждый пациент был осмотрен трижды. При 1-м визите в течение примерно 20 мин провели общий осмотр (оценка окружности талии), замеры роста и массы тела, забор крови на гликированный гемоглобин (HbA1c) и глюкозу, тестирование с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивной дисфункции (MoCA-теста). Также назначили терапию лираглутидом в дозе 0,6 мг с последующей титрацией до 3 мг. 2-й и 3-й визиты - через 3 и 6 мес с оценкой ИМТ, забором крови, проведением нейропсихологического тестирования и коррекцией терапии.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам был произведен забор венозной крови в количестве 5 мл для оценки показателей крови, характеризующих углеводный обмен. Также при посещении пациенты совместно с врачом заполняли опросник когнитивной дисфункции.

Основной исход исследования

Для оценки исхода исследования использовали результаты динамики массы тела, индекса массы тела, HbA1c, глюкозы, показателей когнитивных функций.

Анализ в подгруппах

Клиническая характеристика пациентов. Были обследованы 75 пациентов с ожирением, 43 женщины и 32 мужчины в возрасте 55-65 лет. Пациенты подписали информированное согласие. Из исследования выбыли 5 человек (3 женщины и 2 мужчины) в связи с нежеланием покупать лекарственный препарат (дороговизна), достижением желаемого результата и переходом на другой препарат. Нежелательных явлений выявлено не было.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам проводили оценку когнитивных функций с использованием теста MoCA, версия 7.3 Rus, который был разработан для скрининга умеренных когнитивных расстройств. Шкала определяет отклонение различных функций: внимания и памяти, исполнительных функций, концентрации, речи, зрительно-конструктивных навыков, счета, абстрактного мышления и ориентации. Время для выполнения исследования составляет примерно 10 мин. Максимально возможное количество баллов - 30. При наборе 26 баллов и менее верифицируется когнитивная дисфункция.

Этическая экспертиза

У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (№ 5265 от 02.05.2017).

Статистический анализ

Для определения размера выборки использовали формулу расчета минимального объема групп для сравнения показателя в двух независимых группах. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием прикладного программного пакета IBM SPSS Statistics 19.0.0 (Rus), разработчик IBM SPSS Inc. Проверку на нормальность распределения признака осуществляли с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения (X), ошибки среднего значения (m), а также расчет квартилей (Me, Q1-Q3) для ненормально распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности по t-критерию Стьюдента для нормально и по Z-критерию Манна-Уитни для ненормально распределенных параметров, критерию Вилкоксона для зависимых данных. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании был принят равным 0,05. Качественные данные оценивали с помощью частотного анализа. Для определения достоверности различий использовался критерий χ² Пирсона. Для оценки корреляционной зависимости показателей использовали коэффициент Спирмена.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Средний возраст пациентов составил 60 (55-63) лет, длительность заболевания - 9,5 (5-11,5) года. Из сопутствующих заболеваний у пациентов выявлены корригируемые препаратами артериальная гипертензия в 25% (n=15) и дислипидемия - в 40% случаев (n=28).

Основные результаты исследования

Антропометрические данные

При оценке антропометрических показателей на 1-м визите окружность талии составила 103,76 (101,1-106,42) см, масса тела 104,11 (98,66-109,56) кг, при расчете ИМТ в среднем у всех пациентов отмечалась II степень ожирения. На 2-м визите через 3 мес отмечается снижение окружности талии в среднем на 4,9 см, а масса тела - 98,48 (93,35-103,62) кг. На 3-м визите через 6 мес зарегистрировано уменьшение массы тела до 90,17 (85,25-95,09) кг и окружность талии - до 94,17 (91,26-97,09) см; таким образом, пациенты перешли в категорию ожирения I степени. Средний уровень гликемии натощак имел тенденцию к снижению на фоне уменьшения массы тела и окружности талии от 5,28 (4,66-5,89) до 4,18 (3,85-4,71) ммоль/л в пределах референсных значений, средний уровень HbA1c не изменялся достоверно за весь период наблюдения (табл. 1).

Параметры когнитивных функций

Проводя нейропсихологическое тестирование при первичном приеме, зарегистрировано снижение когнитивных функций у пациентов с ожирением, средний балл составил 21 (норма более 26 баллов). При этом наибольший дефицит отмечается в заданиях на память и зрительно-конструктивные навыки (табл. 2).

На повторном осмотре через 3 мес (2-й визит) выявлено улучшение в целом когнитивных функций, в особенности зрительно-конструктивных навыков (см. табл. 2).

При проведении дисперсионного анализа сравнения групп выявлена положительная динамика в выполнении заданий на зрительно-конструктивные навыки, память, внимание, речь и абстрактное мышление (см. табл. 2).

Нежелательные явления

В исследовании нежелательные явления не зарегистрированы.

Обсуждение

Основной результат исследования

Проведенное исследование показало снижение когнитивных функций у пациентов с ожирением. Лечение лираглутидом в течение 6 мес показало положительную динамику в снижении массы тела. На фоне снижения массы тела отмечалось улучшение когнитивных функций.

Обсуждение основного результата исследования

В исследовании определяли влияние снижения массы тела у пациентов, получающих лираглутид 3 мг, на динамику когнитивных нарушений. Через 6 мес терапии у пациентов со сниженными когнитивными функциями и неудовлетворительными показателями углеводного обмена зарегистрирована, помимо уменьшения окружности талии и массы тела, позитивная динамика в отношении когнитивных функций. В экспериментальных моделях ожирения и инсулинорезистентности уже после 4 нед лечения лираглутидом отмечено уменьшение проявлений ожирения, а также улучшение функций памяти и обучения [14, 15]. Представленные данные раскрывают еще один положительный эффект снижения массы тела у пациентов с ожирением. Полученные результаты свидетельствуют о важной потенциальной возможности эффективного контроля массы тела у людей с ожирением и риском развития деменции.

Ограничения исследования

Недостаточное количество пациентов, отсутствие группы плацебо, динамического наблюдения после 6 мес наблюдения.

Заключение

Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало положительную динамику в улучшении когнитивных функций у пациентов с ожирением на фоне эффективного контроля массы тела и тенденцию к снижению уровня гликемии натощак с сохранением показателей HbA1c в пределах референсного диапазона. Оценка прямого воздействия лираглутида на когнитивные функции в рамках данной работы затруднительна из-за ограничений исследования (отсутствие группы сравнения). Кроме того, известно, что ожирение и нарушение гликемического статуса часто сочетаются, а дисгликемия, в свою очередь, становится фактором риска как для когнитивных нарушений легкой и умеренной степени, так и для деменции. Полученные в этом исследовании данные открывают возможности для проведения интервенционных исследований с целью стабилизации гликемии у пациентов с ожирением и дисгликемией с помощью современных терапевтических подходов.

Литература/References

1. Balasubramanian P., Kiss T., Tarantini S., et al. Obesity-induced cognitive impairment in older adults: a microvascular perspective. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021; 320 (2): H740-61.

2. Zonneveld M.H., Noordam R., van der Grond J., et al. Interplay of circulating leptin and obesity in cognition and cerebral volumes in older adults. Peptides. 2021; 135: 170424.

3. Lee T.H., Yau S.Y. From obesity to hippocampal neurodegeneration: pathogenesis and non-pharmacological interventions. Int J Mol Sci. 2020; 22 (1): 201.

4. Kivipelto M., Mangialasche F., Ngandu T. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018; 14 (11): 653-66.

5. Yaribeygi H., Rashidy-Pour A., Atkin S.L., et al. GLP-1 mimetics and cognition. Life Sci. 2021; 264: 118645. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118645

6. Dye L., Boyle N.B., Champ C., et al., The relationship between obesity and cognitive health and decline. Proc Nutr Soc. 2017; 76 (4): 443-54.

7. Bassil F., Fernagut P.O., Bezard E., et al. Insulin, IGF-1 and GLP-1 signaling in neurodegenerative disorders: targets for disease modification? Prog Neurobiol. 2014; 118: 1-18.

8. Grieco M., Giorgi A., Gentile M.C., et al. Glucagon-like peptide-1: a focus on neurodegenerative diseases. Front Neurosci. 2019; 13: 1112.

9. Yildirim Simsir I., Soyaltin U.E., Cetinkalp S. Glucagon like peptide-1 (GLP-1) likes Alzheimer’s disease. Diabetes Metab Syndr. 2018; 12 (3): 469-75.

10. Femminella G.D., Frangou E., Love S.B., et al. Evaluating the effects of the novel GLP-1 analogue liraglutide in Alzheimer’s disease: study protocol for a randomised controlled trial (ELAD study). Trials. 2019; 20 (1): 191.

11. Mansur R.B., Lee Y., Subramaniapillai M., Brietzke E., et al. Cognitive dysfunction and metabolic comorbidities in mood disorders: a repurposing opportunity for glucagon-like peptide 1 receptor agonists? Neuropharmacology. 2018; 136 (pt B): 335-42.

12. Li P.C., Liu L.F., Jou M.J., et al. The GLP-1 receptor agonists exendin-4 and liraglutide alleviate oxidative stress and cognitive and micturition deficits induced by middle cerebral artery occlusion in diabetic mice. BMC Neurosci. 2016; 17 (1): 37.

13. Holscher C. Incretin analogues that have been developed to treat type 2 diabetes hold promise as a novel treatment strategy for Alzheimer’s disease. Recent Pat CNS Drug Discov. 2010; 5 (2): 109-17.

14. Porter D.W., Kerr B.D., Flatt P.R., et al. Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes Obes Metab. 2010; 12 (10): 891-9.

15. Carranza-Naval M.J., Del Marco A., Hierro-Bujalance C., et al. Liraglutide reduces vascular damage, neuronal loss, and cognitive impairment in a mixed murine model of Alzheimer’s disease and type 2 diabetes. Front Aging Neurosci. 2021; 13:741923.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)