Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. Роль кобаламина

Резюме

Сахарный диабет (СД) ассоциирован с повышенным риском развития патологических изменений сосудов головного мозга и когнитивных нарушений (КН). Генез КН у больных СД сложен, ведущая роль отводится цереброваскулярным заболеваниям. Кроме того, велико значение метаболических альтераций, которые не исчерпываются изменением концентраций глюкозы. Удержание гликемического контроля не позволяет добиться значимого положительного влияния на когнитивные функции. Дефициту витамина B12, часто выявляемому у больных СД, отводится важная роль в патогенезе КН. В обзоре представлен современный взгляд на механизмы развития нейрокогнитивной дисфункции при СД, в том числе представлены эффекты дефицита кобаламина, обсуждены пути коррекции.

Ключевые слова:сахарный диабет; когнитивные нарушения; цереброваскулярные заболевания; витамин В12; гомоцистеин

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Антонова К.В., Танашян М.М. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. Роль кобаламина // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. C. 60-69. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-60-69

К наиболее опасным последствиям сахарного диабета (СД) можно отнести его системные сосудистые осложнения, в том числе цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). Заболеваемость СД постоянно увеличивается как в абсолютных, так и в относительных значениях [1]. Традиционно рост распространенности СД связывают с изменением факторов образа жизни: с диетой, избыточной массой тела и отсутствием физической активности [2]. К ключевым моментам, приводящим к повышению уровня распространенности СД 2-го типа (СД2), также относятся увеличение продолжительности жизни и старение населения во всем мире. Ожидается, что все эти тенденции сохранятся в ближайшие годы.

Для КН наблюдаются схожие популяционные тренды. Так, согласно данным Международной федерации диабета, в 2021 г. в мире насчитывалось 537 млн больных СД, а к 2045 г. это число возрастет до 784 млн [1]. Параллельно ожидается, что число людей с деменцией увеличится с 57,4 млн во всем мире (данные 2019 г.) до 152,8 млн в 2050 г. [3, 4]. Как следствие, наблюдается повышенная ассоциация СД и КН.

В последнее время стало очевидным, что СД и когнитивная дисфункция сочетаются чаще, чем можно было бы ожидать, чему свидетельствуют убедительные эпидемиологические данные [5, 6]. Этот факт имеет важные последствия для ведения пациентов, особенно старших возрастных категорий, у которых с наибольшей частотой регистрируются нарушения когнитивных функций. Так, в России 60,5% всех пациентов с СД2 старше 65 лет [7].

Интерес к проблеме когнитивных нарушений (КН) при СД все повышается за более чем столетнюю историю исследований. Для описания легких и умеренных когнитивных расстройств, не связанных с другими причинами, был предложен отдельный термин "диабет-ассоциированное когнитивное снижение" [8]. Следует отметить связь СД с додементными КН (менее тяжелыми формами когнитивной дисфункции) [9]. Легкие КН - это доклиническая и переходная стадия между здоровым старением мозга и деменцией, которая может рассматриваться в качестве потенциальной мишени для вмешательств, направленных на замедление прогрессирования КН до тяжелых состояний. Постепенно, исподволь нарастающие КН наблюдаются во всех возрастных группах. Эти ухудшения могут начинаться на этапе предиабета [10] и развиваются в течение нескольких лет у больных СД со скоростью, которая на 50% выше, чем при нормальном когнитивном старении [11].

Развитие идей, появившихся в ходе исследований факторов риска, нейропсихологии и нейровизуализации, дает важные сведения о механизмах нарушения нейрокогнитивных функций при СД [12]. У большинства пациентов КН обусловлены сочетанием нескольких причин. Риски развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера (БА) увеличиваются на фоне СД, чему было посвящено много исследований. Систематические обзоры и метаанализы, включая более 25 оригинальных исследований с участием более 2 млн человек, показали, что относительный риск (ОР) развития БА при СД составляет 1,53 [доверительный интервал (ДИ) 1,42-1,63] [13], 1,73 (1,65-1,82) при всех типах деменции и 2,27 (1,94-2,66) при сосудистой деменции [5, 14].

Следует подчеркнуть преимущественное значение сосудистой патологии в генезе КН; отметим, что значение СД в развитии БА преувеличено. Более того, E.L. Abner и соавт. было показано, что СД увеличивает риск цереброваскулярной патологии, но не БА [14], что делает поиск механизмов таких нарушений чрезвычайно важным для изыскания возможного своевременного эффективного терапевтического вмешательства. Клинические данные подтверждаются и результатами исследований вскрытия головного мозга, проведенного за последнее десятилетие, которые показали, что основные признаки БА встречаются у субъектов с СД не чаще чем у людей без данного заболевания [15]. Поэтому главная задача состоит в том, чтобы своевременно выделить из спектра связанных с СД патологических процессов те, которые влияют на мозг и способствуют развитию КН, помимо БА. От этого зависит разработка стратегий таргетного лечения и профилактики.

Следует учитывать прогрессирующий характер снижения когнитивных функций. Так, пациенты с легкими когнитивными расстройствами подвержены высокому риску их прогрессирования, вплоть до деменции [16]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе КН при СД, многофакторны, к ним относят различные формы цереброваскулярной патологии, нарушения инсулинового сигналинга, нейровоспалительных путей. Также они влияют на коактиватор‑1α-активатор пролифератора сиртуина-пероксисомы, передачу сигналов тау-протеина, митохондриальную дисфункцию и не только [12, 17].

Нейрокогнитивная дисфункция при СД2 сопровождается нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями. Сочетание СД2 и ЦВЗ характеризуется не только расстройствами памяти и внимания, но и значительным нарушением управляющих функций мозга, а регуляторная недостаточность проявляется в первую очередь инертностью психических процессов, расстройствами эмоционально-волевой сферы. При этом плохой гликемический контроль оказывает негативное влияние на когнитивные функции [12].

Когнитивные нарушения, сахароснижающая терапия и дефицит кобаламина

В обсервационных исследованиях сообщалось о потенциальной пользе для когнитивных функций некоторых соединений, снижающих уровень глюкозы, по сравнению с другими [18], что предполагает необходимость оценки различных уровней глюкозы в крови и HbA1c для понимания влияния антигипергликемических препаратов на КН. Крупное регистрационное исследование, проведенное в группе больных с СД2 моложе 75 лет, показало, что использование метформина связано с более низким риском развития деменции в будущем, чем использование сульфонилмочевины [19]. Однако метаанализ 10 исследований с участием 229 110 человек не показал значимой связи между заболеваемостью БА и применением метформина [отношение шансов (ОШ) 1,17, 95% ДИ 0,88-1,56, р=0,291]. Анализ данных подгрупп показал, что среди азиатской популяции у больных СД риск развития БА был значительно выше при приеме метформина (ОШ 1,71, 95% ДИ 1,24-2,37, р=0,001) [20]. По результатам анализа данных биобанка Великобритании (включая данные когнитивных тестов и результаты нейровизуализации) было показано, что лечение метформином не было связано с улучшением нейрокогнитивных исходов [21]. Нужно подчеркнуть, что нет однозначного подтверждения в рандомизированных контролируемых интервенционных исследованиях положения о том, что интенсивный гликемический контроль или какой-либо конкретный сахароснижающий препарат связан с лучшим когнитивным функционированием [22].

Наличие тесной связи между СД и нейрокогнитивными нарушениями, с одной стороны, и отсутствие позитивного эффекта от удержания гликемического контроля и выбора сахароснижающей терапии на когнитивные функции, с другой, ставит вопрос о поиске дополнительных факторов, способствующих церебральному повреждению у больных СД. Так, дефицит практически любого витамина может приводить к неврологическим нарушениям, однако в практической деятельности наибольшее значение имеют нарушения обмена витаминов группы В. Эти вещества являются критически важными для энергетического обеспечения клеток нервной системы. Развитие КН ассоциировано с дефицитом витамина В12, фолиевой кислоты, а также повышением уровня гомоцистеина. Сама по себе деменция, обусловленная дефицитом витамина В12, патогномоничных клинических проявлений не имеет [23].

Основные причины возникновения дефицита витамина В12 в человеческом организме: аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка со сниженной продукцией внутреннего фактора Касла, сниженное потребление богатой этим витамином пищи (в первую очередь животного происхождения), злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, антацидов). Больные СД находятся в группе риска дефицита витамина B12. Причины последнего могут отличаться у пациентов с СД 1-го (СД1) и 2-го типа. При СД1 возникновение дефицита в основном связано с повышенным риском сопутствующих аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта [24]. У больных СД2 дефицит В12 может быть обусловлен нарушением всасывания, связанным с наличием макро- и микрососудистых изменений, диетических интервенций, воспалительных состояний, требующих антибактериальной терапии и бариатрических процедур [25]. Важную роль может играть применяемая сахароснижающая терапия.

На сегодняшний день метформин остается пероральным сахароснижающим препаратом первой линии, используемым для лечения СД2 благодаря хорошо зарекомендовавшему себя долгосрочному профилю безопасности и эффективности. Его назначают не только при наличии СД, но и больным с предиабетом, число которых достигло 541 млн человек во всем мире [1]. В России наиболее часто назначаемыми препаратом как в монотерапии СД, так и в комбинациях традиционно является метформин [7]. И дефицит витамина B12 при СД2 в основном связывают с его применением. Сообщалось, что метформин снижает уровень всасывания витамина B12 в терминальном отделе подвздошной кишки примерно у 30% пациентов [26].

Интерес к проблеме дефицита витамина В12 при применении метформина не снижается за более чем 50-летний период его изучения [27]. Эта взаимосвязь была подтверждена интервенционными и обсервационными исследованиями, а также результатами метаанализов [28, 29]. Так, согласно данным метаанализа 31 исследования, у пациентов, принимавших метформин, был выявлен значительно более высокий риск развития дефицита витамина B12 (ОР 2,09; 95% ДИ 1,49, 2,93) и значительно более низкие его концентрации в сыворотке крови, что зависело от дозировки и продолжительности лечения [30]. Другой метаанализ 29 исследований с участием 8089 пациентов показал, что лечение метформином в значительной степени связано с увеличением частоты дефицита витамина B12 [31]. Весьма убедительные доказательства были получены в ходе длительного рандомизированного клинического исследования, проведенного J. De Jager и соавт. [32]. Стало очевидным, что метформин вызывает дефицит витамина B12, ассоциированного с дозировкой и продолжительностью лечения [29]. Но хотя дефицит может быть выявлен уже через 4 мес после начала приема препарата, обычно он появляется после как минимум 4-5 лет приема [33].

Недавно проведенный систематический обзор, посвященный метформин-индуцированному дефициту витамина B12 у пациентов с СД2, включивший 19 исследований (15 обсервационных и 4 рандомизированных контролируемых) подтвердил положительную корреляцию между приемом метформина и дефицитом кобаламина, что сопровождалось повышением уровня гомоцистеина и снижением уровня фолиевой кислоты. Большинство исследований показало, что более высокие дозы метформина тесно связаны с более низкими уровнями витамина B12 [34].

Остается открытым вопрос, могут ли другие сахароснижающие препараты, которые также влияют на функцию желудочно-кишечного тракта [агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (арГПП‑1), ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4) и ингибиторы альфа-глюкозидазы], потенциально повлиять на усвоение витамина B12. Экспериментальные исследования показали, что введение конъюгата арГПП‑1 и витамина B12 улучшает контроль уровня глюкозы в крови и ограничивает побочные эффекты, связанные с применением арГПП‑1. Однако нет доказательств изменения уровня витамина В12 при использовании арГПП‑1 [35]. Нами также не найдено свидетельств влияния ингибиторов ДПП‑4 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера на уровни витамина B12.

Нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина В12

Окислительный стресс, ассоциированный с СД, играет важную роль в повреждении сосудов и вещества мозга. У пациентов с легкими КН еще до появления симптоматики отмечается усиление окислительного повреждения тканей [36], вызванного высокой продукцией активных форм кислорода (АФК) в условиях отсутствия адекватной антиоксидантной защиты. Глутатион-зависимые ферменты, такие как глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и глутатион-S-трансфераза, являются антиоксидантными ферментами, ответственными за контроль АФК [37]. Цистеин является основным участником синтеза глутатиона. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту и промежуточное звено в биохимическом превращении метионина в цистеин и, в конечном итоге, в глутатион [38]. Гомоцистеин также способен окисляться в присутствии молекулярного кислорода, способствуя образованию АФК, таких как перекись водорода, гидроксильные и тиоловые свободные радикалы [39]. Существующие данные указывают на то, что гипергомоцистеинемия усиливает оксидативный стресс, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, влияет на метилирование ДНК и, таким образом, модулирует экспрессию многочисленных патогенных и защитных генов. Более того, гомоцистеин способен напрямую связываться с белками, что может менять их функцию и влиять на внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние. Гомоцистеин, метаболит метионинового цикла, играет роль в нейротоксичности посредством активации сигнального пути, опосредованного N-метил-d-аспартатными рецепторами, индуцируя гибель клетки [40]. Суммируя, следует подчеркнуть, что гомоцистеин является важным модулятором процессов метилирования и окислительного статуса клетки, активатором сигнальных путей, индуцирующих смерть нейрона.

Нормальный метаболизм гомоцистеина зависит от адекватных уровней потребления 3 витаминов: фолиевой кислоты, витаминов B12 (кобаламина) и B6 (пиридоксальфосфата), а низкий уровень этих витаминов является ключевым фактором гипергомоцистеинемии [38]. Фолаты и витамин B12 имеют фундаментальное значение для функционирования центральной нервной системы (ЦНС) в любом возрасте, а также играют роль в профилактике аффективных расстройств и деменции, включая БА и сосудистую деменцию у пожилых людей [41]. Однако значение дефицита витамина В12 для нервной системы остается клинически недооцененным [42].

Кобаламин играет важную роль в клеточном обмене, особенно в синтезе ДНК, метилировании и митохондриальном метаболизме [43]. Витамин В12 является важным кофактором для таких ферментов, как метионин-синтаза и метилмалонил-КоА-мутаза. Метионин-синтаза локализуется в цитозоле и катализирует реметилирование гомоцистеина в метионин, тогда как метилмалонил-КоА-мутаза локализована в митохондриях, где она превращает метилмалонил-кофермент А в сукцинил-КоА. При дефиците B12 активность обоих ферментов нарушается, что приводит к накоплению гомоцистеина и метилмалоновой кислоты с повышением их концентраций в плазме [44]. При этом хотя оба метаболита используются в качестве маркеров дефицита B12, метилмалоновая кислота считается более специфичной и чувствительной, чем гомоцистеин [45].

Дефицит кобаламина представляет собой медленно прогрессирующий стадийный процесс. На ранних этапах содержание витамина В12 в плазме и клетках истощается, что приводит к снижению концентрации голотранскобаламина в сыворотке крови, но уровни гомоцистеина и метилмалоновой кислоты все еще могут находиться в пределах нормальных значений. Если отрицательный баланс продолжается, уровни этих метаболитов начинают расти, а их повышенные концентрации могут быть измерены в сыворотке. Таким образом, гомоцистеин и метилмалоновая кислота считаются биохимическими индикаторами клеточного (метаболического) дефицита витамина B12.

Гипергомоцистеинемии, развившейся вследствие дефицита витамина B12, отводится важная роль в патогенезе КН [46]. Более того, этот дефицит связан с повышенным уровнем смертности [44] и увеличением частоты таких возраст-ассоциированных заболеваний, как нейродегенеративные, метаболический синдром, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и остеопороз [47,48]. Гомоцистеин плазмы является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта. СД2 сопровождается развитием и ускоренным прогрессированием атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий, что способствует развитию острого нарушения мозгового кровообращения [49].

Метаанализ, проведенный Homocysteine Studies Collaboration, выявил более тесную связь между уровнем гомоцистеина в плазме и цереброваскулярными заболеваниями. Этот метаанализ включал 5073 случая ССЗ и 1113 случаев инсульта. После поправки на известные сердечно-сосудистые факторы риска было продемонстрировано, что снижение концентрации гомоцистеина в плазме крови на 25% связано с уменьшением риска развития ССЗ на 11% (ОШ 0,89; 95% ДИ: 0,83-0,96) и инсульта на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ: 0,69-0,95) [50]. Кроме того, исследования показали связь между дефицитом кобаламина и развитием вегетативной дисфункции сердца у пациентов с СД2 [33].

Давно известно, что при дефиците кобаламина поражение периферических нервов, спинного и головного мозга такие неврологические проявления, как снижение сенсорных, двигательных и когнитивных показателей, а также деменция преобладают и часто протекают без явных гематологических осложнений [51-54]. При отсутствии макроцитоза причина развития когнитивных расстройств может быть неверно истолкована.

При дефиците кобаламина поражаются и аксоны, и миелиновая оболочка нервов, отмечается демиелинизация центральных и периферических нейронов [55], которая обычно рассматривается как один из механизмов реализации эффектов дефицита B12. Недостаточный уровень витамина B12 может привести к снижению доступности метильных групп, что приводит к нарушению образования миелина, фосфолипидов клеточных мембран и различных нейротрансмиттеров [56].

Большой интерес представляют результаты метаанализа 791 случая дефицита витамина В12, выявившего связь между недостатком кобаламина и структурными и функциональными изменениями в различных областях головного мозга. Эти нарушения наблюдались в разных возрастных группах. Результаты данного анализа также подчеркивают связь между изменениями в тканях мозга и снижением когнитивных функций у пациентов с дефицитом витамина В12. Было подтверждено, что дефицит витамина В12 ассоциирован с увеличением скорости атрофии головного мозга, увеличением гиперинтенсивности белого вещества, что с течением времени приводило к развитию КН [56].

Дефицит витамина B12 связан с глобальным снижением когнитивных функций с избирательным нарушением речи, ориентации и умственной деятельности. Преимущественная атрофия в лобных областях является основным признаком, выявляемым при нейровизуализации [57]. Для деменции, обусловленной дефицитом витамина В12, характерно быстрое прогрессирование КН с депрессией и преходящими эпизодами возбуждения и спутанности сознания [23].

Таким образом, в настоящее время выделяют следующие нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина В12 [58]:

· Гипометилирование.

· Нарушение синтеза миелина.

· Дегенерация аксонов.

· Накопление метилмалоновой кислоты.

· Изменение продукции моноаминов.

· Нарушение выработки холина (предшественника ацетилхолина) из глицина.

· Сосудистые нарушения вследствие повышенного содержания гомоцистеина.

Более того, как было показано в нескольких исследованиях, уровни витамина B12 могут ассоциироваться не только с неврологическими или когнитивными симптомами, но и со скелетно-мышечными расстройствами и саркопенией, тесно связанными со старческой астенией [59].

Нужно помнить, что у больных СД2, ассоциированного с приемом метформина, дефицит витамина В12 может ухудшать когнитивные функции. У участников исследования, посвященного проблеме КН у больных СД, результаты оценки нейрокогнитивных функций были хуже, чем у участников без диабета [скорректированное отношение шансов 1,51 (95% ДИ 1,03-2,21)]; в группе участников с СД ухудшение когнитивных функций было связано с использованием метформина [ОШ 2,23 (1,05-4,75)] [60]. Изменения, ассоциированные с длительным приемом метформина, представлены на рисунке.

Лабораторный скрининг уровня витамина B12 (в том числе метилмалоновая кислота с гомоцистеином или без него) больным СД2, получающим метформин, рекомендуется проводить не реже 1 раза в год [61]. Повышение содержания метилмалоновой кислоты более четко указывает на дефицит витамина В12, тогда как повышение уровня гомоцистеина может отражать дефицит как кобаламина, так и фолиевой кислоты.

Точные пороговые значения для выявления клинического и субклинического дефицита витамина В12 остаются дискуссионными. Распространенность дефицита витамина B12 составляет 2,9; 10,6 или 25,7% при использовании пороговых значений кобаламина <148, <200 и <256 пмоль/л соответственно [62].

Исследователи призывают повышать уровень осведомленности клиницистов, чтобы точно диагностировать и лечить дефицит витамина B12 на ранних стадиях с целью предотвращения повреждения нервной системы и необратимого структурного повреждения головного мозга [42].

Терапия пациентов с дефицитом витамина В12

Интересны результаты перекрестного многоцентрового исследования пациентов с легкими КН и дефицитом витамина В12. Все пациенты, у которых был обнаружен дефицит витамина B12, получали заместительную терапию. Исходно и через 3 мес оценивали симптоматику и результаты тестирования (краткая шкала оценки психического статуса MMSE). Всего в исследование были включены 202 пациента. Из них 171 (84%) пациент сообщил о заметном улучшении симптоматики после заместительной терапии витамином B12, в то время как показатели MMSE улучшились у 158 (78%) пациентов. Из оставшихся 44 пациентов, не сообщивших об улучшении симптомов, показатели MMSE улучшились у 26. У 18 пациентов не было выявлено улучшений по шкале MMSE. Таким образом, лишь 18 из 202 больных не продемонстрировали клинического улучшения на фоне 3-месячной терапии. Полученные результаты подтверждают не только важность витамина B12 для КН, но и эффективность заместительной терапии в отношении улучшения когнитивных функций [63]. Результаты исследования подчеркивают необходимость уделения повышенного внимания больным с минимальными симптоматическими проявлениями и важность проведения своевременного клинического вмешательства до развития стойких органических изменений.

Полученные данные подтверждают, что терапия витаминами В6, В12, фолиевой кислотой может быть вариантом снижения уровня гомоцистеина у людей с легкими когнитивными расстройствами и повышенным уровнем гомоцистеина в плазме [39]. Кроме того, есть данные о том, что применение фолиевой кислоты и витамина В12 оказывает положительный терапевтический эффект при БА [64].

Традиционно при терапии дефицита витамина В12 рассматривается парентеральное введение препарата. Однако пероральный прием является не только не менее эффективным, но и наиболее удобным для пациентов. Показательны результаты рандомизированного мультицентрового исследования лечения 283 пациентов с дефицитом витамина B12. Одна группа внутримышечно получала 1 мг витамина В12 через день в течение 1-2 нед, 1 мг/нед в течение 3-8 нед и 1 мг/мес в течение 9-52 нед. Другая группа получала 1 мг/сут в течение 1-8 нед и 1 мг/нед в течение 9-52 нед. На 8-й неделе у ≥90% пациентов в каждой группе были достигнуты нормальные значения уровня B12; разница между пероральной и внутримышечной группами составила -0,7% (133 из 135 против 129 из 130; 95% ДИ: от -3,2 до 1,8; p> 0,999). На 52-й неделе доля пациентов с нормальным уровнем B12 составила 73,6% в группе перорального приема и 80,4% в группе внутримышечного введения; при этом 83,4% опрошенных пациентов предпочли пероральный прием [65].

Не менее интересны в аспекте обсуждаемой проблемы результаты 90-дневного проспективного рандомизированного открытого исследования парентерального и перорального вариантов лечения больных мегалобластной анемией на фоне дефицита кобаламина. Помимо улучшения гематологических показателей и уровня витамина В12, у пациентов с неврологической симптоматикой (периферическая невропатия, нарушение когнитивных функций) было отмечено улучшение неврологического статуса (78% в группе перорального приема и 75% в группе внутримышечного введения) [66].

По мнению европейских исследователей, в дополнение к любой терапии, направленной на строгий гликемический контроль, витамин В12 является, вероятно, наиболее часто используемой добавкой [67]. Очевидно, не во всех странах эта проблема освещена в достаточной мере.

Результаты современного систематического обзора подтверждают эффективность применения витамина B12 в ходе лечения метформином СД2 для предотвращения или лечения дефицита витамина и невропатии. Необходимо продолжить проведение клинических исследований и обсуждение вопроса внесения изменений в имеющиеся рекомендации [68].

В настоящее время рекомендации подчеркивают необходимость периодически определять маркеры дефицита витамина В12, который следует восполнить путем его перорального назначения витамина в дозировке 1000 мкг в день. Продолжительность приема зависит от причины возникновения дефицита и может быть пожизненным (например, при пернициозной анемии или после бариатрической хирургии) [61]. Вопрос периодичности контроля остается нерешенным.

Возможности терапии дефицита кобаламина представляют большой интерес в диабетологии не только с целью коррекции неврологических и гематологических нарушений. Результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования терапии препаратами фолиевой кислоты и витамина B12 у пациентов с СД2 показали, что добавление его к сахароснижающей терапии улучшает гликемический контроль и снижает инсулинорезистентность [69].

Таким образом, сахарный диабет ассоциирован с нарушениями как со стороны периферической, так и центральной нервной системы. Эти изменения могут быть обусловлены как нарушением углеводного обмена (и другими метаболическими аномалиями, присущими СД), так и дефицитом кобаламина (в том числе на фоне наиболее часто назначаемого больным СД2 метформина). Влияние метформина на снижение уровня витамина В12 является дозозависимым и увеличивается с длительностью терапии. Дефицит кобаламина в ЦНС запускает целый ряд функциональных и структурных изменений, проявляющихся повышением риска сосудистых событий, в том числе инсульта, и КН сложного генеза. Некоторые симптомы дефицита витамина В12 носят неспецифический характер и могут быть необратимыми. Терапия дефицита витамина В12 может назначаться с сопоставимой эффективностью парентерального и перорального пути введения. При своевременном назначении кобаламина перорально (в дозировке 1 мг/сут) может осуществляться успешная поддерживающая терапия симптомов, связанных с дефицитом витамина B12, и достигнута ремиссия.

Литература

1. IDF Diabetes Atlas 2021. 10th ed. URL: www.diabetesatlas.org

2. Wen X., Zhang B., Wu B. et al. Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions // Signal Transduct. Target. Ther. 2022. Vol. 7, N 1. P. 298. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x

3. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Public Health. 2022. Vol. 7, N 2. P. e105-e125. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00249-8

4. Bai W., Chen P., Cai H. et al. Worldwide prevalence of mild cognitive impairment among community dwellers aged 50 years and older: a meta-analysis and systematic review of epidemiology studies // Age Ageing. 2022. Vol. 51, N 8. Article ID afac173. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afac173

5. Gudala K., Bansal D., Schifano F., Bhansali A. Diabetes mellitus and risk of dementia: a meta-analysis of prospective observational studies // J. Diabetes Investig. 2013. Vol. 4. P. 640-650. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12087

6. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5. P. 64-74. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(05)70284-2

7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 3. С. 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759

8. Mijnhout G.S., Scheltens P., Diamant M. et al. Diabetic encephalopathy: a concept in need of a definition // Diabetologia. 2006. Vol. 49, N 6. P. 1447-1448. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-006-0221-8

9. Koekkoek P.S., Kappelle L.J., van den Berg E. et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care // Lancet Neurol. 2015. Vol. 14, N 3. P. 329-340. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70249-2

10. Biessels G.J., Strachan M.W., Visseren F.L. et al. Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: towards targeted interventions // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 246-255. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70088-3

11. Biessels G.J., Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 10. P. 591-604. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0048-7

12. Танашян М.М., Суркова Е.В., Антонова К.В. и др. Сахарный диабет 2-го типа и когнитивные функции у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 10. С. 1179-1185. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.10.201108

13. Zhang J., Chen C., Hua S., Liao H. et al. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer’s disease // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 124. P. 41-47. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.10.024

14. Abner E.L., Nelson P.T., Kryscio R.J. et al. Diabetes is associated with cerebrovascular but not Alzheimer’s disease neuropathology // Alzheimers Dement. 2016. Vol. 12, N 8. P. 882-889. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.12.006

15. Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wilson R.S. et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons // Neurology. 2006. Vol. 67, N 11. P. 1960-1965. DOI: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000247053.45483.4e PMID: 17159101.

16. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2018. Vol. 90. P. 126-135.

17. Zilliox L.A., Chadrasekaran K., Kwan J.Y. et al. Diabetes and cognitive impairment // Curr. Diabetes Rep. 2016. Vol. 16, N 9. P. 87. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-016-0775-x

18. Cukierman-Yaffe T., Gerstein H.C. et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19, N 7. P. 582-590. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30173-3

19. Orkaby A.R., Cho K., Cormack J. et al. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged ≥65 years with diabetes // Neurology. 2017. Vol. 89, N 18. P. 1877-1885. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004586

20. Luo A., Ning P., Lu H. et al. Association between metformin and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of clinical observational studies // J. Alzheimers Dis. 2022. Vol. 88, N 4. P. 1311-1323. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-220180 PMID: 35786654.

21. Antal B., McMahon L.P., Sultan S.F. et al. Type 2 diabetes mellitus accelerates brain aging and cognitive decline: complementary findings from UK Biobank and meta-analyses // Elife. 2022. Vol. 11. Article ID e73138. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.73138

22. Areosa Sastre A., Vernooij R.W., González-Colaço Harmand M. et al. Effect of the treatment of type 2 diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 6, N 6. CD 003804. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD 003804.pub2

23. Камчатнов П.Р., Дамулин И.В. Когнитивные нарушения при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии // Клиницист. 2015. Т. 9, № 1. С. 18-23. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2015-1-18-23

24. Hagopian W., Lee H.S., Liu E. et al.; TEDDY Study Group. Cooccurrence of type 1 diabetes and celiac disease autoimmunity // Pediatrics. 2017. Vol. 140, N 5. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2017-1305

25. Mrozikiewicz-Rakowska B., Chylinska A., Sienko D. Vitamin B12 in diabetes - a new treatment paradigm? // Clin. Diabetol. 2020. Vol. 9, N 6. P. 489-496. DOI: https://doi.org/10.5603/DK.2020.0060

26. Alharbi T.J., Tourkmani A.M., Abdelhay O. et al. The association of metformin use with vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in Saudi individuals with type 2 diabetes mellitus // PLoS One. 2018. Vol. 13. Article ID e0204420.

27. Tomkin G.H., Hadden D.R., Weaver J.A., Montgomery D.A. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy // Br. Med. J. 1971. Vol. 2. P. 685-687.

28. Ahmed M.A. Metformin and vitamin B12 deficiency: where do we stand? // J. Pharm. Pharm. Sci. 2016. Vol. 19. P. 382-398.

29. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 1754-1761.

30. Yang W., Cai X., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis // J. Diabetes. 2019. Vol. 11, N 9. P. 729-743. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12900

31. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review // Intern. Emerg. Med. 2015. Vol. 10, N 1. P. 93-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s11739-014-1157-5

32. De Jager J., Kooy A., Lehert P. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial // BMJ. 2010. Vol. 340. P. c2181.

33. Hansen C.S., Jensen J.S., Ridderstrale M. et al. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31. P. 202-208.

34. Khattab R., Albannawi M., Alhajjmohammed D. et al. Metformin-induced vitamin B12 deficiency among type 2 diabetes mellitus’ patients: a systematic review // Curr. Diabetes Rev. 2022. Apr 18. DOI: https://doi.org/10.2174/1573399818666220418080959

35. Mietlicki-Baase E.G., Liberini C.G., Workinger J.L. et al. A vitamin B12 conjugate of exendin-4 improves glucose tolerance without associated nausea or hypophagia in rodents // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 5. P. 1223-1234. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13222

36. Praticò D., Clark C.M., Liun F. et al. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2002. Vol. 59. P. 972-976.

37. Krinsky N.I. Mechanism of action of biological antioxidants // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. Vol. 200. P. 248-254.

38. Miller J.W. Homocysteine // Encyclopedia of Human Nutrition. 3rd ed. / ed. B. Caballero. Waltham, MA : Academic Press, 2013. P. 424-430.

39. Olaso-Gonzalez G., Inzitari M., Bellelli G. et al. Impact of supplementation with vitamins B 6 , B12 , and/or folic acid on the reduction of homocysteine levels in patients with mild cognitive impairment: a systematic review // IUBMB Life. 2022. Vol. 74, N 1. P. 74-84. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.2507

40. Poddar R., Chen A., Winter L., Rajagopal S., Paul S. Role of AMPA receptors in homocysteine-NMDA receptor-induced crosstalk between ERK and p38 MAPK // J. Neurochem. 2017. Vol. 142, N 4. P. 560-573. DOI: https://doi.org/10.1111/jnc.14078

41. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, N 11. P. 949-960. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(06)70598-1

42. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with vitamin B12-underestimated neurological significance // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 12. P. 5031-5045. DOI: https://doi.org/10.3390/nu5125031 PMID: 24352086; PMCID: PMC 3875920.

43. Green R., Allen L.H., Bjorke-Monsen A.-L. et al. Vitamin B12 deficiency // Nat. Rev. Dis. Primers. 2017. Vol. 3, N 1. P. 1-20.

44. Herrmann W., Herrmann M. The controversial role of HCY and vitamin B deficiency in cardiovascular diseases // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 7. Article ID 1412. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14071412

45. Hannibal L., Lysne V., Bjorke-Monsen A.L. et al. Biomarkers and algorithms for the diagnosis of vitamin B12 deficiency // Front. Mol. Biosci. 2016. Vol. 3. Article ID 27. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2016.00027

46. Gillette-Guyonnet S., Secher M., Vellas B. Nutrition and neurodegeneration: epidemiological evidence and challenges for future research // Br.J. Clin. Pharmacol. 2013. Vol. 75. P. 738-755.

47. Hughes C., Ward M., Hoey L., McNulty H. Vitamin B12 and ageing: Current issues and interaction with folate // Ann. Clin. Biochem. 2013. Vol. 50, pt 4. P. 315-329. DOI: https://doi.org/10.1177/000456321247327 9

48. Sreckovic B., Sreckovic V.D., Soldatovic I. et al. Homocysteine is a marker for metabolic syndrome and atherosclerosis // Diabetes Metab. Syndr. 2017. Vol. 11, N 3. P. 179-182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2016.08.026

49. Танашян М.М., Антонова К.В., Лагода О.В., Шабалина А.А. Решенные и нерешенные вопросы цереброваскулярной патологии при сахарном диабете // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021. Т. 15, № 3. 5-14. DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2021.3.1

50. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2015-2022. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.288.16.2015

51. Lindenbaum J., Healton E.B., Savage D.G. et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 318, N 26. P. 1720-1728. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198806303182604

52. Greenberg D.A., Aminoff M.J., Simon R.P. Clinical Neurology. 5th ed. New York : McGraw-Hill Professional, 2012.

53. Khalaf K.M., Khudhair M.S., Ashor A.W. Vitamin B12 status and peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Pak. Med. Assoc. 2019. Vol. 69. P. S 40-S 44.

54. Alvarez M., Rincon O. et al. Vitamin B12 deficiency and diabetic neuropathy in patients taking metformin: a cross-sectional study // Endocr. Connect. 2019. Vol. 8. P. 1324-1329.

55. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 2. P. 149-160. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1113996

56. Alghamdi A. Structural and functional brain changes associated with vitamin B12 deficiency using magnetic resonance imaging: a systematic review and meta-analysis // Curr. Med. Imaging. 2022. May 16. DOI: https://doi.org/10.2174/1573405618666220516113758

57. Hsu Y.H., Huang C.F., Lo C.P. et al. Vitamin B12 deficiency: Characterization of psychometrics and MRI morphometrics // Nutr. Neurosci. 2016. Vol. 19, N 2. P. 47-54. DOI: https://doi.org/10.1179/1476830515Y.0000000045

58. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Шульпекова Ю.О., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12 // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 4. C. 122-129. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.04.000116

59. Pyrgioti E.E., Karakousis N.D. B12 levels and frailty syndrome // J. Frailty Sarcopenia Falls. 2022. Vol. 7, N 1. P. 32-37. DOI: https://doi.org/10.22540/JFSF-07-032

60. Moore E.M., Mander A.G., Ames D. et al. AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 10. P. 2981-2987. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-0229

61. Pop-Busui R., Ang L., Boulton A.J.M. et al. Diagnosis and treatment of painful diabetic peripheral neuropathy // ADA Clin. Compend. 2022. Vol. 2022. P. 1-32. DOI: https://doi.org/10.2337/db2022-01

62. Bailey R.L., Carmel R., Green R. et al. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12 // Am.J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94, N 2. P. 552-561. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.111.015222

63. Jatoi S., Hafeez A., Riaz S.U. et al. Low vitamin B12 levels: an underestimated cause of minimal cognitive impairment and dementia // Cureus. 2020. Vol. 12, N 2. Article ID e6976. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.6976

64. Chen H., Liu S., Ge B. et al. Effects of folic acid and vitamin B12 supplementation on cognitive impairment and inflammation in patients with Alzheimer’s disease: a randomized, single-blinded, placebo-controlled trial // J. Prev. Alzheimers Dis. 2021. Vol. 8, N 3. P. 249-256. DOI: https://doi.org/10.14283/jpad.2021.22

65. Sanz-Cuesta T., Escortell-Mayor E., Cura-Gonzalez I. et al. OB12 Group. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12) // BMJ Open. 2020. Vol. 10, N 8. Article ID e033687. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-033687

66. Bolaman Z., Kadikoylu G., Yukselen V. et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study // Clin. Ther. 2003. Vol. 25, N 12. P. 3124-3134. DOI: https://doi.org/10.1016/s0149-2918(03)90096-8

67. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E. et al. Vitamin B12 supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 2. Article ID 395.

68. Pratama S., Lauren B.C., Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review // Diabetes Metab. Syndr. 2022. Vol. 16, N 10. Article ID 102634.

69. Satapathy S., Bandyopadhyay D., Patro B.K. et al. Folic acid and vitamin B12 supplementation in subjects with type 2 diabetes mellitus: a multi-arm randomized controlled clinical trial // Complement. Ther. Med. 2020. Vol. 53. Article ID 102526.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»