Управление ожирением: медикаментозный подход

Резюме

Как правило, набор массы тела влечет за собор ряд негативных последствий, в том числе значимо повышает риск развития сахарного диабета. В статье освещены имеющиеся данные об эффектах медикаментозной терапии с помощью препарата группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов - сибутрамина, а также его эффекты при назначении фиксированной комбинации с метформином пациентам с ожирением.

Ключевые слова:ожирение; сахарный диабет; медикаментозная терапия; сибутрамин

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Вовк П.С. Управление ожирением: медикаментозный подход // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. C. 89-94. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-89-94

Избыточная масса тела и ожирение - глобальная проблема современного общества, которая переросла в настоящую неинфекционную эпидемию XXI в. По последним данным, странами - лидерами по количеству взрослого населения с избыточной массой тела являются:

· США (более 50%);

· Великобритания (51%);

· Израиль и Германия (по 50%).

По данным Всемирной организации здравоохранения, на 2016 г. более 1,5 млрд людей страдали от избыточной массы тела и около 500 млн - от ожирения. Примерно 23% населения России имеют установленный диагноз "ожирение". Стоит отметить, что данная проблема весьма распространена и у представителей младшей возрастной группы [1-3].

Ожирение - независимый предиктор развития сахарного диабета 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний, со временем оно приводит к снижению качества жизни, ранней потере трудоспособности, повышает риск прежде­временной смерти [4]. Кроме того, набор массы тела влияет на развитие заболеваний опорно-двигательного аппарата, онкологических процессов, дыхательной недостаточности и обструктивного апноэ во сне, а также формирование неблагоприятных факторов воздействия на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин. Ряд исследований доказывает негативное влияние ожирения на течение дерматологической патологии (псориаз, подошвенный гиперкератоз, атопический дерматит и др.) [2, 5].

Глобальными и очевидными причинами, ведущими к развитию ожирения, являются нерациональное питание с преобладанием в рационе быстроусвояемых углеводов и малоподвижный образ жизни. К сожалению, коррекция вышеупомянутых факторов зачастую не приводит к достижению стойких результатов в снижении массы тела. В связи с этим борьба с данным недугом требует комплексного подхода, в том числе медикаментозного.

Вне зависимости от причин, формирующих субстрат для развития ожирения, выделяют 2 его фенотипа: метаболически здоровое и нездоровое ожирение. Понятие "метаболически здоровое ожирение" подразумевает развитие у пациента ожирения [индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2] на фоне отсутствия проявления критериев метаболического синдрома, таких как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, артериальная гипертензия. Несмотря на отсутствие кардиометаболических рисков, у данной группы пациентов принято считать рассматриваемое патологическое состояние переходящим и даже потенциально опасным. Пациенты с метаболически здоровым ожирением подвержены впоследствии более высокому риску развития сердечно-сосудистых событий. Существуют данные, подтверждающие возможность перехода нездорового ожирения в здоровое путем трансформации клеток жировой ткани. Также стоит отметить высокий кардиометаболический риск у пациентов с висцеральным типом ожирения, в патофизиологической основе которого лежат инсулинорезистентность и хроническое медленно прогрессирующее воспаление [2, 6-9]. Таким образом, ожирение, независимо от его фенотипа, необходимо расценивать как самостоятельное хроническое заболевание, ассоциированное с метаболическим нездоровьем. Понятие "метаболическое здоровье" можно определить как такое состояние метаболических процессов в организме, которое обеспечивает человеку минимизацию рисков развития метаболического синдрома, множественной соматической патологии, а также физическое, умственное и социальное благополучие. Своевременная фармакотерапия ожирения может стать основой профилактики возникновения осложнений и развития ассоциированных с ожирением заболеваний и состояний и способствовать восстановлению и сохранению метаболического здоровья [10, 11].

На сегодняшний день в Российской Федерации существует ряд медикаментозных средств, разрешенных для консервативной терапии пациентов с ожирением. К ним относятся орлистат, лираглутид, сибутрамин и фиксированная комбинация сибутрамина с метформином. Орлистат относится к ингибиторам желудочно-кишечных липаз, обеспечивая уменьшение массы тела путем снижения уровня всасывания пищевых жиров примерно на 30%. По данным ряда исследований, достигается примерно 10% снижения массы тела при приеме данного препарата в течение 1 года [12, 13]. Кроме того, благоприятный эффект отмечается со стороны углеводного обмена у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, что снижает риск развития СД2 на 37% [14]. Однако с учетом возникающих нежелательных явлений в виде маслянистого разжиженного стула, учащенного неконтролируемого акта дефекации, вздутия на фоне приема продуктов, богатых жирами, данная группа пациентов характеризуется весьма низкой приверженностью лечению.

Лираглутид является представителем группы агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП‑1). Он почти на 100% гомологичен по строению с человеческим эндогенным ГПП‑1, вырабатываемым в тонком кишечнике в ответ на прием пищи. К основным эффектам, оказываемым рассматриваемой группой препаратов, относят стимуляцию выработки инсулина и подавление секреции глюкагона поджелудочной железой, а также замедление опорожнения желудка и всасывания нутриентов, что обеспечивает более длительное чувство насыщения, тем самым сокращая количество потребляемой пищи. Помимо снижения массы тела, лираглутид оказывает положительный кардиометаболический эффект, снижая риск сердечно-сосудистых событий и смерти. Стоит отметить, что, несмотря на продемонстрированный профиль безопасности препарата, приверженность лечению у данной категории пациентов также снижена по ряду таких факторов, как высокая стоимость препарата, дискомфорт и страх использования инъекционных препаратов, а также нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запор, боли в животе) [14]. Кроме того, применение препарата противопоказано у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в том числе семейном. Панкреатит и желчнокаменная болезнь также могут стать ограничением при приеме препарата.

Сибутрамин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Препарат оказывает влияние на обе стороны энергетического обмена, усиливая чувство насыщения и увеличивая расход энергии при усилении термогенеза (см. рисунок).

Сибутрамин рекомендован пациентам, страдающим ожирением (с ИМТ ≥30 кг/м2), или с избыточной массой тела (ИМТ ≥27 кг/м2) при наличии коморбидной патологии, а именно сахарного диабета, дислипидемии и др. [4]. На сегодняшний день в России сибутрамин зарегистрирован в составе фиксированных комбинаций сибутрамина с микрокристаллической целлюлозой (Редуксин) и сибутармина с метформином (Редуксин Форте).

Ожирение часто сопровождается расстройством пищевого поведения (РПП). Выделяют 3 основных типа нарушений пищевого поведения: экстернальный, ограничительный, эмоциогенный.

Экстернальный тип характеризуется повышенной чувствительностью к внешним стимулам потребления пищи. Такие пациенты более чувствительны к запаху и виду еды, а не к таким внутренним факторам, как истинное чувство голода, ощущение наполненности желудка, уровень глюкозы и свободных жирных кислот в крови.

Второй тип - ограничительный. Для него характерны стратегия игнорирования чувства голода, соблюдение строгих диет, впоследствии приводящих к срыву, эмоциональной нестабильности и перееданию.

Эмоциогенное расстройство пищевого поведения свойственно для людей со склонностью к тревожности, депрессии, с низкой стрессоустойчивостью. Данная группа пациентов отвечает на стресс и чувство эмоционального дискомфорта избыточным потреблением пищи.

Зачастую встречаются смешанные типы РПП с преобладанием одного из них. По данным исследования М.Г. Чухровой, в котором приняли участие женщины с избыточной массой тела, было установлено, что нарушение пищевого поведения выявлено у всех, при этом эмоциогенное пищевое поведение было преобладающим в 35,6% случаев [13]. Кроме того, в условиях пребывания женщины в состоянии длительного стресса возможен переход из экстернального в эмоциогенный тип РПП.

Несмотря на то что большинство исследований и данных метаанализов доказывают отсутствие связи дефицита серотонина с развитием депрессии и уровнем распространенности РПП у пациентов с ожирением [16], в выборе препаратов для его лечения стоит отдавать преимущество воздействующим на центральные механизмы регуляции [10, 15, 17, 18]. В исследовании Г.А. Матвеева и соавт. приняли участие 36 человек с ожирением, критерием включения в исследование также было отсутствие значимой сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета. Пациенты получали сибутрамин в качестве монотерапии ожирения в дозировке 10 мг в течение 6 мес. Результаты исследования продемонстрировали наличие РПП у всей группы испытуемых. У большинства пациентов был выявлен смешанный тип РПП. При этом доминирующим типом расстройства пищевого поведения стал эмоциогенный - 72,2%. Ограничительный и экстернальный типы составили 16,7 и 11,1% соответственно. Положительные эффекты в отношении показателей массы тела, ИМТ, окружности талии, обхвата бедер, показателей липидного спектра были отмечены во всех группах РПП, однако статистически значимые изменения были установлены у группы с эмоциогенным типом РПП. Также у данной группы больных отмечался положительный эффект в отношении субклинических состояний в виде уменьшения чувства тревожности на 31,3% и депрессии на 28,6%, что может быть обусловлено позитивным влиянием снижения массы тела на их психоэмоциональное состояние. Стоит отметить, что у группы больных с экстернальным и ограничительным типами РПП прием сибутрамина не оказал выраженного положительного либо отрицательного влияния на эмоциональное состояние [19].

Помимо положительной динамики, регистрируемой на фоне приеме Редуксина, в виде снижения общей массы тела и улучшения параметрических критериев ожирения, отмечается его положительное влияние на липидный спектр. По имеющимся данным, длительная терапия сибутрамином способствует дополнительному снижению уровней атерогенной фракции липидов, свободных жирных кислот (маркер липотоксичности), значимому снижению уровня лептина и повышению уровня адипонектина в сыворотке крови. Нормализация показателей липидного спектра может достигаться у 80% пациентов, длительно получающих данную терапию, снижая потенциальные риски сердечно-сосудистых событий и атеросклероза [10, 11, 20].

Длительное время по ряду данных сибутрамин подвергался критике и обвинениям как препарат, на фоне приема которого возникали нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы [21]. Первым достоверным проспективным исследованием в отношении сердечно-сосудистых событий было исследование SCOUT. В ходе его проведения оценено влияние приема сибутрамина на показатели 10 744 пациентов из 300 медицинских центров 17 стран мира. Критериями включения в исследование были возраст старше 55 лет, наличие избыточной массы тела и ожирения с соответствующими параметрическими значениями, а также наличие сопутствующей патологии - СД2, установленных ранее сердечно-сосудистых заболеваний или предрасположенности к ним. Средняя продолжительность применения препарата составила 3,4 года. По результатам исследования было выявлено, что длительное применение сибутрамина у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями повышает риск развития несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта на 16%. При этом даже длительное применение препарата не показало увеличения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Что касается риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у исходно здоровых со стороны сердечно-сосудистой системы пациентов, получающих сибутрамин, результаты показали, что польза для них значительно превышает риски [22].

Результаты когортного британского исследования, в котором была проведена оценка сердечно-сосудистых исходов при назначении сибутрамина в рутинной клинической практике, продемонстрировали, что показатели смертности от любой причины не были ассоциированы с назначением сибутрамина. Более высокая частота инфарктов миокарда, инсультов на фоне приема сибутрамина (ОР 1,69; 95% доверительный интервал 1,12-2,56) отмечалась лишь среди больных, исходно имевших сердечно-сосудистые заболевания, что еще раз подчеркивает значимость назначения препарата с учетом инструкции. При отсутствии исходной сердечно-сосудистой патологии риск осложнений на фоне приема сибутрамина был сопоставим с риском на фоне применения других препаратов для лечения ожирения. Авторы пришли к выводу, что сибутрамин мог бы и дальше применяться в клинической практике как вполне надежный препарат для лечения ожирения у больных без сердечно-сосудистой патологии [23].

В российских исследованиях последних лет было продемонстрировано, что терапия препаратами Редуксин и Редуксин Форте оказывает благоприятное влияние на кардиометаболический профиль пациентов с ожирением. Так, в исследовании Г.А. Матвеева и соавт. по сравнению эффектов лираглутида и сибутрамина (Редуксина) было продемонстрировано снижение уровня маркеров воспаления, атерогенеза и оксидативного стресса, уровня лептина, при этом терапия Редуксином обеспечила более выраженную положительную динамику липидных нарушений и адипонектина, что может способствовать снижению риска кардио-метаболических осложнений у пациентов с ожирением [20]. В исследовании по оценке эффективности и безопасности применения сибутраминсодержащих препаратов результаты анализа липидного профиля у пациентов, получавших терапию препаратом Редуксин Форте продемонстрировали более выраженное снижение атерогенных фракций липидов крови (холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности) и повышение липопротеинов высокой плотности, что также может свидетельствовать о дополнительном протективном эффекте лечения препаратом сибутрамина в комбинации с метформином [24].

Инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, СД2 являются неразрывными спутниками ожирения. Подобное сочетание приводит к необходимости интенсификации терапии и воздействия непосредственно на патофизиологические механизмы, способствующие развитию СД. Для пациентов с ожирением и различными нарушениями углеводного обмена была разработана фиксированная комбинация сибутрамина с единственным представителем группы бигуанидов - метформином. Метформин действует непосредственно на основные механизмы развития СД, снижая инсулинорезистентность путем подавления глюконеогенеза в печени и абсорбцию глюкозы в кишечнике. Фиксированная комбинация сибутрамина с метформином (препарат Редуксин Форте) в сравнении с моно­терапией сибутрамином проявила значимые преимущества со стороны оцениваемых метаболических показателей. Данная комбинация позволяет добиться лучшего метаболического контроля, что способствует предотвращению развития СД2 и его осложнений. Так, по результатам исследования Т.Ю. Демидовой и соавт. было доказано более выраженное снижение массы тела в динамике при применении комбинированной схемы лечения. При этом значительная часть пациентов перешла из одной категории ожирения в другую (оценку проводили исходя из значения ИМТ), а к концу исследования абсолютное большинство испытуемых перешло в категорию "избыточной массы тела" [24]. При применении фиксированной комбинации сибутрамина с метформином в более долгосрочный период (24 нед) были продемонстрированы статистически значимые улучшения со стороны углеводного обмена. Снижение глюкозы крови натощак и в постпрандиальный период отмечалось у 12,9%, гликированный гемоглобин был снижен на 7,5%, что подтверждает преимущество назначения комбинированной схемы лицам с нарушениями углеводного обмена [11]. Помимо факторов метаболического здоровья, у пациентов оценивали их психоэмоциональное состояние при помощи опросника качества жизни SF‑36. Результаты показали, что пациенты получавшие сибутрамин + метформин, отмечали более выраженное улучшение психоэмоционального состояния и физического здоровья. Порядка 80% пациентов отмечали нормализацию рациона питания, снижение суточного калоража, потребности в перекусах и поздних приемах пищи [24], что способствует не только снижению, но и удержанию массы тела в долго­срочном периоде.

Заключение

Современная терапия ожирения требует комплексного подхода, в том числе медикаментозного. Несомненно, сибутрамин является одним из ведущих средств, оказывающих значимый положительный эффект в борьбе с ожирением. Фиксированная комбинация сибутрамина с метформином позволяет эффективно снижать массу тела, способствует улучшению показателей как липидного, так и углеводного обмена, помогает нормализовать пищевые привычки, что в целом способствует восстановлению и сохранению метаболического здоровья у пациентов с ожирением. Стоит отметить тот факт, что возможность использования фиксированной комбинации имеет значимое преимущество перед монотерапией, обеспечивая более высокую приверженность терапии.

Литература

1. World Health Organization. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/

2. Аметов А.С. и др. Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию: учебное пособие. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. Т. 1. 384 с. : ил.

3. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Болотова Н.В., Богова Е.А. и др. Клинические рекомендации "Ожирение у детей" // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, № 5. С. 67-83. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12802

4. Тишковский С.В., Никонова Л.В., Дорошкевич И.П. Современные подходы к лечению ожирения // Журнал ГрГМУ. 2015. № 2. C. 134-139. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-podhody-k-lecheniyu-ozhireniya (дата обращения: 02.12.2022).

5. Таганов А.В., Тихомиров Т.А., Рождественская О.А., Заславский Д.В. и др. Ожирение и его роль в патогенезе заболеваний кожи // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 4. C. 52-61. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-52-61

6. Мишарова А.П., Аметов А.С. Роль пластичности жировой ткани в управлении ожирением и сахарным диабетом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 64-70. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-64-70

7. Bray G.A., Heisel W.E., Afshin A et al. The Science of Obesity Management: An Endocrine Society Scientific Statement // Endocr. Rev. 2018. Vol. 39, N 2. P. 79-132.

8. Zembic A., Eckel N., Stefan N., Baudry J., Schulze M.B. An empirically derived definition of metabolically healthy obesity based on risk of cardiovascular and total mortality // JAMA Netw Open. 2021;4(5):e218505. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.8505

9. Романцова Т.И., Островская Е.В. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость // Альманах клинической медицины. 2015. Спецвып. 1. C. 75-86.

10. Пьяных О.П., Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С. Преимущества долгосрочного управления метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением и ранними нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 40-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-40-48

11. Аметов А.С., Пьяных О.П., Невольникова А.О. Современные возможности управления метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 17-26. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-1-17-26

12. Sjöström L., Rissanen A., Andersen T. et al.; European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients // Lancet. 1998. Vol. 352, N 9123. P. 167-172. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(97)11509-4

13. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N. et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 1. P. 155-161. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.27.1.155

14. Анциферов М.Б., Маркова Т.Н. Современные возможности медикаментозного лечения ожирения // Доктор.Ру. 2021. Т. 20, № 2. С. 45-50. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2021-20-2-45

15. Чухрова М.Г. Нарушения пищевого поведения и психологические расстройства у женщин при избыточной массе тела // Психосоматическая медицина: Материалы 1-го Международного конгресса. Санкт-Петербург : Медлай-Медиа, 2006. 244 с.

16. Moncrieff J., Cooper R.E., Stockmann T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence // Mol. Psychiatry. 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

17. Леонова Е.Н. Социально-психологические типы пищевого поведения // Вестник Удмуртского университета. Серия "Философия. Психология. Педагогика". 2017. Т. 27, № 2. C. 174-181.

18. Салмина-Хвостова О.И. Расстройства пищевого поведения при ожирении: эпидемиологический, клинико- динамический, превентивный, реабилитационный аспекты: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Томск, 2008. 42 с.

19. Матвеев Г.А., Бабенко А.Ю. Эффективность применения сибутрамина при различных типах нарушений пищевого поведения у пациентов с ожирением // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 10. С. 140-147. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-140-147

20. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю. и др. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 2. C. 218-228. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12498

21. Галиева М.О., Ершова Е.В., Комшилова К.А. Сибутрамин: мифы и реальность // Ожирение и метаболизм. 2014. Т. 11, № 4. С. 12-17. DOI: https://doi.org/10.14341/omet2014412-17

22. Porter J.A., Raebel M.A., Conner D.A. et al. The Long-term Outcomes of Sibutramine Effectiveness on weight (LOSE Weight) study: evaluating the role of drug therapy within a weight management program in a group-model health maintenance organization // Am. J. Manag. Care. 2004. Vol. 10, N 6. P. 369-376.

23. Hayes J.F., Bhaskaran K., Batterham R., Smeeth L., Douglas I. The effect of sibutramine prescribing in routine clinical practice on cardiovascular outcomes: a cohort study in the United Kingdom // Int. J. Obes. (Lond). 2015. Vol. 39, N 9. P. 1359-1364. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2015.86

24. Демидова Т.Ю., Измайлова М.Я., Ушакова С.Е., Заславская К.Я. и др. Оценка эффективности снижения веса и безопасности применения сибутраминсодержащих лекарственных препаратов у пациентов с алиментарным ожирением // Фармация и фармакология. 2022. Т. 10, № 3. С. 289-304. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-3-289-304

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»