Применение препарата Субетта® в терапии нарушенной толерантности к глюкозе у пациента с непереносимостью метформина (клинический случай)

Резюме

Цель работы - на клиническом примере показать возможность применения препарата Субетта® в терапии нарушенной толерантности к глюкозе.

Материал и методы. Назначение пациенту на этапе предиабета препарата Субетта®, воздействующего на инсулинорезистентность, дало значимый положительный результат: снизились масса тела и объем висцеральной жировой ткани. Это позволило улучшить чувствительность периферических тканей к инсулину и привело к улучшению показателей углеводного и липидного обмена, улучшению показателей печеночных трансаминаз, повысило уровень тестостерона в крови.

Заключение. Коррекция инсулинорезистентности - важный компонент терапии нарушений углеводного обмена уже на этапе предиабета. Для эффективного снижения инсулинорезистентности необходим комплексный подход. Препарат Субетта® в составе комбинированной, а в ряде случаев, как показано в клиническом примере, и монотерапии дает хороший положительный эффект.

Ключевые слова:инсулинорезистентность; нарушения углеводного обмена; комбинированная и монотерапия; увеличение чувствительности рецептора инсулина; Субетта®

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Косарева О.В., Долгих Ю.А., Шаронова Л.А. Применение препарата Субетта® в терапии нарушенной толерантности к глюкозе у пациента с непереносимостью метформина (клинический случай) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. C. 95-100. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-95-100

Инсулинорезистентность (ИР) - это патологическое состояние, которое характеризуется снижением чувствительности жировой, мышечной тканей и ткани печени к действию инсулина. Это происходит из-за нарушения механизмов передачи сигнала инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях. Сбой может произойти на любом этапе комплекса биохимических реакций: мутация и снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид‑3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT‑4 в мембраны клеток тканей, чувствительных к инсулину [1]. Чаще всего резистентность к инсулину наблюдается при ожирении. Причем важен не только сам факт наличия избыточной массы тела, но и тип распределения жировой ткани.

Висцеральное (или абдоминальное) ожирение метаболически более неблагоприятно по сравнению с глютеофеморальным типом и ассоциируется с низкой чувствительностью к инсулину, так как адипоциты висцеральной жировой клетчатки имеют бо́льшую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Кроме того, важная роль в развитии ИР принадлежит воспалению жировой ткани. При висцеральном ожирении происходят преимущественно гипертрофия адипоцитов, их инфильтрация и нарушение микроциркуляции. Увеличивается содержание таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, фибриноген и лейкоциты, происходит увеличение секреции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α и интерлейкина‑6. Гормоны жировой ткани (адипокины) также вносят свой вклад в снижение чувствительности к инсулину у людей с ожирением. К ним относятся лептин, резистин и адипонектин. Так, гиперлептинемия, которую выявляют при ожирении, связана с ИР [2], а резистин может быть пусковым фактором возникновения метаболических нарушений, связанных с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Адипонектин обладает противовоспалительным действием, снижает липотоксичность, регулируя обмен липидов. Однако при ожирении его содержание снижено. Гипоадипонектинемия считается независимым фактором, способствующим развитию СД2.

Резистентность к инсулину мышечной ткани связана с повышением уровня триглицеридов и нарушением метаболизма свободных жирных кислот, из-за чего в мышечных клетках происходит нарушение поступления и утилизации глюкозы. Свободные жирные кислоты служат также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым повышая их уровень в крови. Это усиливает ИР, так как триглицериды - негормональные антагонисты инсулина. Также происходит изменение функции и уменьшение количества глюкозных транспортеров GLUT‑4, которое было показано при исследовании биоптатов мышц in vitro [3]. В результате образуются и накапливаются метаболиты свободных жирных кислот: церамиды, диаглицерол или ацил-КоА, что ведет к нарушению передачи сигнала инсулина и тем самым к расстройству транспорта глюкозы [4].

ИР ткани печени связана с другими процессами, так как клетки печени не имеют инсулин-зависимого переносчика GLUT‑4 [5]. Печеночная ИР обусловлена тем, что инсулин не оказывает ингибирующего действия на глюконеогенез, следовательно, продукция глюкозы клетками печени повышается. Из-за избыточного поступления свободных жирных кислот происходит ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также активации глюконеогенеза. Эти процессы способствуют развитию ИР. В условиях снижения чувствительности к инсулину происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), нарушению их элиминации. Происходит увеличение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Повышенный уровень свободных жирных кислот в крови приводит к аккумуляции липидов в островковых клетках поджелудочной железы, липотоксическому воздействию на β-клетки и, как следствие, нарушению их функции.

Снижение чувствительности к инсулину оказывает негативное влияние на организм человека. При этом на фоне ИР повышается риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также возникают различные нарушения углеводного обмена: сначала предиабет (нарушение гликемии натощак и толерант­ности к глюкозе), а позже - СД2. Уменьшение ИР позволяет улучшить показатели углеводного обмена. Для этого используют немедикаментозные методы, направленные на снижение массы тела, - коррекцию питания и регулярную физическую нагрузку. В случае неэффективности этих мероприятий необходимо назначение медикаментозной терапии.

Наиболее часто для снижения ИР при нарушениях углеводного обмена назначают метформин. Данный препарат достаточно эффективен, безопасен и имеет низкий риск гипогликемий. Однако он имеет ряд противопоказаний, кроме того, у некоторых пациентов может быть плохая переносимость метформина. Противопоказаниями к назначению метформина будут состояния, сопровождающиеся гипоксией: почечная недостаточность, обезвоживание организма, тяжелая инфекция, острый коронарный синдром, тяжелая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм, а также применение контрастных йод-содержащих веществ для внутрисосудистого введения [6]. Среди частых побочных явлений стоит отметить нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвоту, диарею, боли в животе и отсутствие аппетита. Как правило, они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят, однако у ряда пациентов указанные побочные эффекты стойкие и приводят к отмене лекарственного препарата. Таким образом, для воздействия на ИР и коррекции показателей углеводного обмена требуется назначение других лекарственных средств, которые также были бы безопасны, имели низкий риск гипогликемий и хорошую переносимость. Таким препаратом стал Субетта®.

Это относительно новый препарат, в состав которого входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO синтазе. Данный препарат оказывает влияние на рецептор инсулина, модифицируя его, повышает чувствительность к инсулину благодаря активации инсулин-зависимого метаболизма глюкозы [7]. Также в исследовании in vitro продемонстрировано уменьшение ИР посредством стимуляции инсулин-индуцированного захвата глюкозы миоцитами человека [8]. При этом риск гипогликемии при применении препарата Субетта® низкий. Снижение ИР подтверждается более выраженным уменьшением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) у людей, получающих комбинацию препарата Субетта® и метформина, по сравнению с пациентами на монотерапии метформином [9].

Ранее проведенные исследования показали эффективность препарата Субетта® на разных этапах нарушения углеводного обмена.

Использование данного препарата у больных СД2 в составе комплексной терапии привело к достоверному уменьшению концентрации глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1с) без риска гипогликемии [10, 11]. Вместе с тем для препарата характерно положительное влияние на показатели креатинина и микроальбуминурии, по данным реальной клинической практики с участием более 2000 пациентов [12]. Положительные эффекты препарата Субетта® - снижение массы тела, индекса массы тела и отношения окружности талии к окружности бедер [13]. Низкая частота побочных явлений (2,12%, по данным исследования ВИТА) дает возможность использовать этот препарат у пациентов с непереносимостью метформина или при противопоказаниях к нему. Таким образом, препарат Субетта® можно применять пациентам с ИР и нарушениями углеводного обмена, а также использовать в качестве альтернативы метформину при невозможности его назначения.

Клинический случай

Пациент, 44 года, инженер, в начале 2022 г. обратился к эндокринологу в Клинику СамГМУ (Самара).

При первом визите предъявлял жалобы на прибавку массы тела (12 кг за 1 год). Отмечал чувство голода, особенно в вечернее время. Со слов пациента - "постоянный вечерний жор". Также его беспокоили снижение работоспособности, слабость, сонливость, преимущественно после еды.

Анамнез заболевания. Детство, подростковый период протекали без особенностей. Активно занимался спортом до 25 лет. После снижения физической активности стала увеличиваться масса тела. Изменился также характер питания. Избыточную массу тела отмечает с 30 лет (весил около 100 кг) с постепенным ежегодным нарастанием. Предпринимал попытки снижения массы тела. На фоне диеты похудел на 8-10 кг, но при переходе к привычному питанию масса тела снова нарастала. В 2020 г. в возрасте 42 лет проконсультирован эндокринологом по месту жительства. По данным амбулаторной карты, рост 190 см, масса тела 115 кг, индекс массы тела 31,8 кг/м². При обследовании: глюкоза плазмы натощак 5,8 ммоль/л, инсулин 20,8 мкМЕ/мл (норма 2,6-24,9 мкМЕ/мл). Индекс НОМА-IR 5,36 (целевой уровень <2,5). При проведении перорального глюкозотолерантного теста: глюкоза плазмы натощак 5,7 ммоль/л (норма <6,1 ммоль/л), через 2 ч - 6,8 ммоль/л (норма <7,8 ммоль/л). Липидный спектр: общий холестерин 6,2 ммоль/л (целевой уровень <4,0 ммоль/л), ЛПНП - 3,4 ммоль/л (целевой уровень <2,5 ммоль/л), ЛПВП - 1,5 ммоль/л (целевой уровень >1,1 ммоль/л), триглицериды 2,2 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л). Общий анализ крови без особенностей. Электрокардиограмма без особенностей.

Поставлен диагноз: "экзогенно-конституциональное ожирение I степени. Инсулинорезистентность. Дислипидемия".

Назначено низкокалорийное питание с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров с метаболическим кон­тролем через 3 мес. На фоне соблюдения рекомендаций пациент похудел на 8 кг, стал чувствовать себя лучше, к эндокринологу больше не обращался и не обследовался.

Семейный анамнез: у бабушки по материнской линии СД2, у деда по линии отца - рак предстательной железы, инсульт, у отца - инфаркт миокарда в 54 года.

Данные объективного осмотра: рост 190 см, масса тела 127 кг, индекс массы тела - 35,1 кг/м², обхват талии - 128 см, артериальное давление - 125/80 мм рт.ст. (со слов пациента, более 130/85 мм рт.ст. давление не повышается).

При обследовании: общий анализ крови без особенностей. Глюкоза плазмы натощак 6,1 ммоль/л (норма <6,1 ммоль/л), инсулин - 28,6 мкМЕ/мл (норма 2,6-24,9 мкМЕ/мл). Индекс НОМА-IR 7,7 (целевой уровень <2,5). При проведении перорального глюкозотолерантного теста: глюкоза плазмы натощак - 5,9 ммоль/л (норма <6,1 ммоль/л), через 2 ч - 8,2 ммоль/л (норма <7,8 ммоль/л). Уровень HbA1с 6,2%. Липидный спектр: общий холестерин 6,8 ммоль/л (целевой уровень <4,0 ммоль/л), ЛПНП 3,8 ммоль/л (целевой уровень <2,5 ммоль/л), ЛПВП 1,7 ммоль/л (целевой уровень >1,1 ммоль/л), триглицериды 3,6 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л). Аланинаминотрансфераза 38 ед/л, аспартатаминотрансфераза 33 ед/л. Креатинин 86 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 94 мл/мин/1,73м². Тестостерон 9,1 нмоль/л (нижний диагностический порог 12 нмоль/л).

Электрокардиограмма - ритм синусовый, частота сердечный сокращений - 68 в минуту, гипертрофия левого желудочка.

Ультразвуковое исследование печени - признаки жировой инфильтрации.

Учитывая данные опроса, анамнеза, осмотра, данные обследования пациента поставлен клинический диагноз: экзогенно-конституциональное ожирение II степени, прогрессирующее течение. Нарушенная толерантность к глюкозе. Неалкогольная жировая болезнь печени. Стеатогепатоз. Дислипидемия. Гипогонадизм (?).

Пациенту назначена терапия метформином в начальной дозе 500 мг с ее последующим увеличением до 1500 мг/сут. От терапии лираглутидом пациент отказался. Контрольный визит назначен через 3 мес.

Пациент пришел на консультацию через 2 нед с жалобами на вздутие живота, боли в животе, прогрессирующие поносы на фоне применения метформина в дозе 500 мг/сут в течение 10 дней. Учитывая побочные явления, пациент самостоятельно отменил препарат. Самочувствие улучшилось. От дальнейшего применения метформина категорически отказался. Терапия была изменена - назначен препарат Субетта® по 2 таблетки 2 раза в день.

Пациент пришел на контрольный визит через 3 мес.

Самочувствие хорошее, общее состояние удовлетворительное. На фоне лечения исчезло чувство голода, особенно в вечернее время. Пациент соблюдает низкокалорийную диету с исключением легкоусвояемых углеводов, ограничением жиров. Питание 3-кратное с возможным одним перекусом.

Объективно: рост 190 см, масса тела 113 кг (снизилась на 14 кг), индекс массы тела 32 кг/м², окружность талии 114 см (уменьшилась на 14 см), артериальное давление 120/80 мм рт.ст.

Результаты обследования. Общий анализ крови без особенностей. Глюкоза плазмы крови натощак 5,6 ммоль/л (норма <6,1 ммоль/л), инсулин 22,4 мкМЕ/мл (норма 2,6-24,9 мкМЕ/мл). Индекс НОМА-IR 5,5 (целевой уровень <2,5). Глюкоза плазмы крови через 2 ч на фоне углеводистого завтрака 6,8 ммоль/л. Уровень HbA1с 5,7%. Липидный спектр: общий холестерин 5,9 ммоль/л (целевой уровень <4,0 ммоль/л), ЛПНП 3,2 ммоль/л (целевой уровень <2,5 ммоль/л), ЛПВП 1,5 ммоль/л (целевой уровень >1,1 ммоль/л), триглицериды 2,4 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л). Аланинаминотрансфераза 32 ед/л, аспартатаминотрансфераза 27 ед/л. Креатинин 82 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации - 100 мл/мин/1,73м². Тестостерон 11,2 нмоль/л (нижний диагностический порог 12 нмоль/л).

Обсуждение

Ожирение и инсулинорезистентность считаются основными провоцирующими факторами развития метаболических нарушений. Увеличение индекса массы тела на 1 единицу (в среднем 2,7-3,6 кг) повышает риск развития нарушений углеводного обмена - предиабета и СД2 на 12,1%. С другой стороны, по данным исследования DPP, при снижении массы тела на 7% риск развития СД2 у пациентов с предиабетом уменьшается на 58%. Каждый год у 11% пациентов с предиабетом при отсутствии лечения развивается СД2. Инсулинорезистентность даже при отсутствии таких факторов риска, как артериальная гипертензия, СД2 или нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия, ассоциируется с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений - инфарктом миокарда, нарушением ритма и проводимости, острой сердечной недостаточности.

На фоне ожирения и инсулинорезистентности формируется жировая дистрофия печени, усиливается гиперинсулинемия, накопление свободных жирных кислот, повышается синтез ЛПНП, что оказывает прямое липотоксическое действие на гепатоциты и прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени. С другой стороны, сама печень в условиях инсулинорезистентности усиливает метаболические нарушения [14]. На фоне прогрессирующего ожирения и инсулинорезистентности у мужчин снижается выработка тестостерона, играющего важную роль в регуляции жирового и углеводного метаболизма. Установлено, что уровни тестостерона у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД2 ниже, чем у здоровых мужчин, в среднем на 2,5 нмоль/л. Распространенность гипогонадизма при нарушениях углеводного обмена выше, чем в общей популяции, а при СД2 может превышать 50% [15].

Прогрессирующее ожирение и инсулинорезистентность у представленного пациента привели к выраженным метаболическим и гормональным нарушениям. Назначение патогенетической терапии не вызывает сомнения. При нарушенной толерантности к глюкозе воздействовать на инсулинорезистентность можно препаратами метформина и Субетта®. У пациента на фоне приема метформина были отмечены выраженные побочные явления. Поэтому как препарат выбора остается Субетта® в дозе 4 таблетки в сутки.

Препарат Субетта® способен влиять на инсулинорезистентность, повышая чувствительность клеток к инсулину за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от инсулиновых рецепторов. Также Субетта® модулирует активность эндотелиальной NO синтазы, тем самым оказывая положительное влияние на эндотелий сосудов [16].

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования в параллельных группах эффективности и безопасности применения препарата Субетта® у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе по первичной конечной точке показывают, что терапевтический эффект препарата Субетта® проявляется в значимом снижении 2-часовой (постнагрузочной) гликемии, по сравнению с плацебо-терапией [на 1,99 ммоль/л (р=0,0028)] [17]. Средний уровень 2-часовой глюкозы плазмы крови у людей с исходным нарушением толерантности к глюкозе снижается до нормальных значений, что способствует профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена. Препарат Субетта® способствует снижению "предиабетического" уровня HbA1с. В результате 12-недельного лечения у 25% пациентов с предиабетом уровень HbA1с соответствует нормальным значениям (ниже 5,5%).

Заключение

Назначение патогенетической терапии пациентам с нарушениями углеводного обмена, начиная с предиабета, не вызывает сомнения. Назначение пациенту препарата Субетта® дало значимый клинический эффект: снижение массы тела и объема висцеральной жировой ткани улучшило чувствительность периферических тканей к инсулину, что привело к улучшению показателей углеводного и липидного обмена, печеночных трансаминаз, повысился уровень тестостерона.

Прогрессирующие нарушения углеводного обмена носят глобальный характер. Решение вопроса инсулинорезистентности возможно назначением комбинированной терапии, воздействующей на инсулиновый рецептор. Таким образом, препарат Субетта® в составе комбинированной, а в ряде случаев, как показано в клиническом примере, и монотерапии дает хороший положительный эффект.

Литература

1. Драпкина О.М., Шифрина Ю.О. Некоторые молекулярные аспекты инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия. 2010. Т. 16, № 5. С. 436-440.

2. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Ожирение и метаболизм. 2012. Т. 9, № 2. С. 49-52. DOI: https://doi.org/10.14341/omet2012249-52

3. Шагалова Н.Я. Инсулинорезистентность - польза или вред? // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 2. С. 89.

4. Zinker B.A., Rondinone C.M., Trevillyan J.M., Gum R.J., Ciampit J.E. PTP IB antisense oligonucleotide lowers PTPIB protein, normalizes blood glucose, and improves insulin sensitivity in diabetic mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99, N 17. P. 11 357-11 362. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.142298199

5. Samuel V.T., Petersen K.F., Shulman G.I. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism // Lancet. 2010. Vol. 375, N 9733. P. 2267-2277. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60408-4

6. URL: https://www.rlsnet.ru/drugs/metformin-1982

7. Черникова Н.А., Гиляревский С.Р., Дудинская Е.Н. Влияние инсулинорезистентности на развитие на развитие осложнений сахарного диабета 2-го типа и пути коррекции в пожилом возрасте. III Всероссийский конгресс по геронтологии и гериатрии // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 25. С. 30-36.

8. Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А. и др. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159, № 4. С. 454-456.

9. Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Нажева М.И., Демидов И.А. Эффективность терапии, основанной на применении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, у больных неалкогольной жировой болезнью печени на фоне сахарного диабета 2 типа // Фундаментальные исследования. 2015. № 1. С. 1888-1892.

10. Мкртумян А.М., Воробьев С.В., Волкова А.Р., Ворохобина Н.В. Влияние препарата Субетта на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Фарматека. 2020. Т. 27, № 12. С. 38-48.

11. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Субетта - новый активатор рецептора инсулина // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 12. С. 12-17.

12. Мкртумян А.М. Наблюдательная программа ВИТА: оценка эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии сахарного диабета 2-го типа у амбулаторных пациентов // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16, № 2. С. 12-17.

13. Рогова Н.В., Рязанова А.Ю. Коррекция метаболического профиля больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ожирением, антидиабетическим препаратом с активным компонентом на основе антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина // Лечащий врач. 2019. № 8. С. 72-78.

14. Балукова Е.В., Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы // Фарматека. 2016. № 2. С. 63-68.

15. Agarwal P.K., Singh P., Chowdhury S., Sharma S.K., Majumdar A., Shah P. et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with type-2 diabetes mellitus // Indian J. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 21. P. 64-70. DOI: https://doi.org/10.4103/2230-8210.196008

16. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9d51d4fe-bc47-4412-a58b-f08095907376&t= (дата обращения: 17.04.2020)

17. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A., Dudinskaya E., Vertkin A. et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: the results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»